OBESID I AD y RIÑ I ON C u C a u nd n o d o los o há h bi b tos o no n s o da d ña ñ n n H Gu G i u llermo m o Martí t n

Transcripción

1 OBESIDAD y RIÑON Cuando los hábitos nos dañan H. Guillermo Martín

2 Temario Historia Relación Obesidad-Enfermedad Renal Crónica Glomerulopatía de la obesidad - Características - Patogenia Laboratorio Tratamiento Consideraciones

3 HISTORIA A fines del siglo 19 y en las primeras décadas del siglo 20 se logra apreciar el efecto nocivo del exceso de peso corporal y se relaciona a la obesidad con complicaciones de salud que incrementan la morbilidad y mortalidad del ser humano. The two greatest men in England, aguafuerte coloreado de Charles Williams (1806), En 1974, Weisinger y col. describe por primera vez la glomerulopatía relacionada a obesidad y asociada a proteinuria, en cuatro pacientes con obesidad mórbida (IMC > 50 Kg/m 2 ) no diabéticos y solo dos hipertensos. En 2002, Hall y col. con datos obtenidos del estudio NHANES (National Health and Nutrition Examination Surveys) describe un incremento de la incidencia de insuficiencia renal terminal, coincidente con el incremento de la obesidad. En 2004, Chen y col. demuestra una asociación del Síndrome Metabólico (en fase prediabetes) y el riesgo de desarrollar Enfermedad Renal Crónica (ECR)

4 OMS (Organización Mundial de la Salud) La obesidad y el sobrepeso se definen como una acumulación anormal o excesiva de grasa que puede ser perjudicial para la salud World Health Organization Expert Committee on Physical Status; 1995 En la actualidad más de millones de personas en el mundo poseen sobrepeso o son obesos. Se estima para el año 2015 (OMS) - Sobrepeso (IMC 25) millones de adultos - Obesidad (IMC 30) 700 millones En USA Estudio NHANES-II > 1/2 sobrepeso casi 1/3 obesos Jama 2002;288: En Europa Entre % Hombres obesos % Mujeres obesas Nephrol Dial Trasplant 2008;23: En Argentina Al año % sobrepeso (adultos de 35 a 64 años) 14.8% obesos Rev.Argent.Salud Pública 2010: 1(5); 6-12 Entre al 26.0% niños obesos Boletin Minist de Salud de la Nación (2007)

5 OMS (Organización Mundial de la Salud) La obesidad representa el problema de salud con la mayor incidencia en todo el mundo. La obesidad es ahora reconocida como la epidemia del tercer milenio Clasificación de obesidad (OMS) Clasificación IMC (Kg/m 2 ) Riesgo de Salud Peso Ideal Sobrepeso Obesidad Obesidad severa Obesidad mórbida < 25 > 25 hasta 30 > > > 40 Mínimo Bajo Moderado Alto Muy Alto Extremadamente Alto

6 Obesidad y Enfermedad Figura: Grupo de co-morbilidades asociadas con y agravada por la obesidad. HTA SM ECV: Enfermedad Cardiovascular SM: Síndrome Metabólico ECV Obesidad DM DM: Diabetes Mellitus ERC: Enfermedad Renal Crónica HTA: Hipertensión Arterial ERC La obesidad asociada a HTA-SM SM-ECV y DM multiplica el riesgo de desarrollo de ERC La coexistencia de obesidad y ERC en alguna de las otras enfermedades incrementa el riesgo de morbilidad y mortalidad Nefrologia 2011; 31 (4):

7 Obesidad como factor de riesgo Estudios epidemiológicos han demostrado la existencia de una fuerte asociación entre la Obesidad y la ERC y la IRCT. OBESIDAD (Factor de riesgo de enfermedad) DBT-2 HTA GRO > 70 % de casos ERC IRCT El incremento de pacientes con ERC en las dos ultimas décadas, es atribuible al incremento de individuos obesos en el mismo período. Ann Intern Med 2006; 144: 21-28

8 Obesidad como factor de riesgo Obesidad Síndrome Metabólico ERC Obesidad abdominal Insulino-resistencia Hipertensión Hipertrigliceridemia Reducido HDL-colesterol Glucemia alterada en ayunas El daño renal en el individuo obeso puede iniciarse o aparecer en ausencia o previo al desarrollo de DBT-2

9 Incidencia de la glomerulopatía de la obesidad Estados Unidos % % Kidney Int 2001; 59: China % al 1.0 % Am J Kidney Dis 2008; 52: Riesgo relativo de ERC en obesos comparado con sujetos delgados: Riesgo Relativo para ERC (Escala logarítmica) < >40 IMC (Kg/m 2 ) Ann Int Med 2006; 144: 21-28

10 Obesity-related Glomerulopathy (ORG) Glomerulopatía Relacionada a Obesidad (GRO)

11 Características Hemodinámicas Aumento del Flujo Plasmático Efectivo Hiperfiltración Características Histológicas GRO Glomerulomegalia Esclerosis segmental Expansión de la cápsula de Bowman Engrosamiento de la membrana basal glomerular Expansión de la matriz mesangial Borrado de pie de Podocitos Características Clínicas Glomeruloesclerosis Focal y Segmentaria secundaria (GEFS-RO) Proteinuria (Variable No nefrótica)

12 Características GEFS-RO GEFS-Primaria Glomerulomegalia Lesión esclerosis segmental Esclerosis Glomerular global Ateroesclerosis GEFS-RO GEFS-Primaria 100 % 10 % 12 % 32 % 25 % 18 % Proteinuria Albúmina sérica Edema Leve a moderada Normal Poco frecuente Rango nefrótico Hipoalbuminemia Frecuente Kidney Int 2001; 59: Estadios tempranos: En la obesidad, la enfermedad renal, en su estadios tempranos se desarrolla en paralelo con lesiones ateroescleróticas de grandes vasos. Ter Arkk 2011; 83 (6): 47-53

13 Efectos de la Obesidad sobre el Riñón ESTRUCTURALES Incremento del tamaño y peso renal Expansión de la Capsula de Bowman Proliferación celular en el glomérulo Engrosamiento de la membrana basal glomerular y tubular Expansión de la matriz mesangial Borrado de las estructuras de los Pie de Podocito Incremento en la expresión de TGF-β1 HEMODINÁMICOS Aumento del Flujo Plasmático Efectivo Hiperfiltración Glomerular Albuminuria PATOLÓGICOS Glomerulomegalia Glomeruloesclerosis Focal y Segmentaria (secundaria) ENFERMEDAD RENAL Agrava o desmejora la Enfermedad Renal de base Incrementa los niveles proteinuria Acelera la progresión directa a la IRCT ENFER. RENAL TERMINAL Incrementa la incidencia y prevalencia de la IRCT Desventaja de sobrevida en Hemodiálisis Pérdida del injerto en el Trasplante Renal Nefrologia 2011; 31(4): Am J Physio Renal Pysiol. 2008; 294: F685-F696 J Am Soc Nephrol 2001; 12:

14 Hallazgos Estructurales Imagen de glomérulo normal (Izquierda) y de glomérulo en GRO (Derecha) Obsérvese expansión del espacio de Bowman. (PAS, 3200) Imagen de bajo aumento de GRO que muestra glomeruloesclerosis focal y segmetia y glomerulomegalia. (PAS, 3100). Visión de microscopio electrónico de un glomérulo en ORGb que muestra borramiento mínimo de pie de podocito, a pesar de la proteinuria en rango nefrótico (PAS 32500) Glomérulo hipertrofiado con dos lesiones aisladas de sclerosis segmentaria una en la regiónperihiliar y uno en el penacho periférico, con hialinosis y Adherencia de la cápsula de Bowman (PAS, 3250). Nephrol Dial Transplant 2009; 24: Nefrologia 2009; 29(3): J Am Soc Nephrol 2001; 12:

15 Hallazgos Hemodinámicos Cambios cardiovasculares, neurohormonales y renales causados por dietas altas en grasas en modelos experimentales de obesidad. Modelo ASR APR Reabsorción tubular de Na Balance de Na PS FC GC IFG Conejos obesos Perros obesos Humanos obesos ASR: Actividad Simpática Renal APR: Actividad Plasmática de Renina PS: Presión Sanguínea FC: Frecuencia Cardiaca GC: Gasto Cardiaco IFG: Índice de Filtrado Glomerular Ann Saudi Med 2006:26 (4);

16 Patogénesis de la GEFS-RO Mecanismos Hemodinámicos Hiperfiltración Hipertensión Inflamatorios y Lipotoxicidad PATOGENIA Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona Citoquinas Pro-Inflamación y Estrés Oxidativo Hiperinsulinismo / Insulino Resistencia Agentes Fetuina-A PAI-1 (Inhibidor-1 del activador de plasminógeno) Adipoquinas Ácidos Grasos Libres Leptina Adiponectina

17 A- Mecanismo Hemodinámico OBESIDAD Estimula SNS renal y SRAA. Proliferación celular glomerular Expresión de citoquinas proescleróticas (TGF-β 1) Leptina AGL Insulino/Resist Estimulación SNS Síntesis SRAA en Adiposito Compresión del parenquima renal Disminuido flujo tubular Desajuste Relación nº nefronas/tamaño corporal Inducida por niveles elevados de Fetuina-A y niveles bajos de Adiponectina HT SRAA Reabsorción de Na Constricción AE Dilatación de AA Compresión del ileo o parenquima renal por tejido adiposo viceral. HIPERFILTRACIÓN Glomerulomegalia Modelo de disminuida masa renal o riñón remanente Proteinuria GLOMERULOESCLEROSIS Am J Physio Renal Pysiol. 2008; 294: F685-F696 Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2: Figura: Consecuencias Hemodinámicas de la obesidad que conducen a Hiperfiltración, Hipertensión y glomeruloesclerosis. AGL: Ácidos Grasos Libres, SNS: Sist. Nervioso Simpático, HTN: Hipertensión, AA: Arteriola Aferente, AE: Arteriola Eferente.

18 B- Mecanismo Inflamatorio y Lipotoxicidad Lipotoxicidad Las células grasas no sólo proporcionan un depósito de energía, sino que poseen funciones endocrinas con múltiples consecuencias perjudiciales para la salud. La grasa visceral provee también un bajo estado inflamatorio crónico dada por la infiltración de macrófagos, los cuales constituyen una fuente importante de mediadores pro-inflamatorias. Tejido Adiposo Cambios Producción Incremento nº de adipositos Incremento tamaño del adiposito Infiltración de macrófagos Mayor recambio, diferenciación y apoptosis Adiponectina Leptina Adipsina Visfatina Prot. del SRAA Acción Renal 1- Injuria podocitaria directa 2- Toxicidad de célula glomerular por sobre expresión de SREBP-1 y 2 3- Incremento de Fibrinonectina y Laminina 4- Disfunción endotelial vascular

19 2- Inflamación y Lipotoxicidad IL-6 TNF-α PAI-1 MCP-1 SRAA Adiponectina Insulino-Resistencia Hormona anti-inflamatoria / Antiaterogénica / Insulina-sensibilizante. Aumenta captación de glucosa en músculo e hígado. PPARs SREBPs Fetuina-A Bajos niveles se asocian con: Insulino-resistencia y DBT-2 Enf. Cardiaca y Renal Altos niveles se asocian con: Reducido riesgo CV y ER Paradigma en ERC. Sus niveles se correlacionan negativamente con la masa grasa. Colesterol y TG Intracelular TGF-β 1 PAI-1 TNF-α IL-6 ROS - Disfunción endotelial FFA Intracelular Ceramida DAG Acil-CoA Hiperglucemia Riñón: - Inc. depósito de colágeno. - Borrado de estructura de podocitos. - Incremento de TGF-β 1 - Matriz mesangial - Injuria cel. mesangial - Ateroesclerosis - Injuria en Podosito - Apoptosis de célula renal Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2: GLOMERULOESCLEROSIS FIBROSIS TUBULOINTERSTICIAL Figura: Posibles mecanismos de la disfunción renal en relación con citoquinas inflamatorias y lipotoxicidad de la obesidad. MCP-1: proteína-1 estimuladora de colonias de macrófagos, PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno-1; RAS, renina-angiotensina-aldosterona, PPAR: peroxisoma proliferadora de receptor activado; SREBP: proteína ligadora de elemento regulador de esteroles, TG: triglicéridos, FFA: ácidos grasos libres; ROS: especies reactivas de oxígeno; DAG: diacilglicerol.

20 Laboratorio Sedimento Urinario Daño estructural y funcional del riñón Microalbuminuria (MAO) Proteinuria Índice de Filtración Glomerular

21 MAO Incremento de MAO Hombre Mujer Niños de 10 a 15 años Porcentaje de MAO (%) IMC <25 IMC IMC >30 IMC >30 Figura: Porcentaje de hombres, mujeres y niños con MAO conforme al IMC International Journal of Obesity 2002; 26 (4) S21 S24. Revista de Endocrinología y Nutrición 2008; 16(4): Los cambios histológicos preceden a la MAO y esta precede a la caída del FG por varios años.

22 Proteinuria Niveles de proteinuria variables Pacientes con GRO 1/2 proteinuria < 1gr/día 1/3 proteinuria < 400mg/día Am J Kidney Dis 2008; 52: Pacientes con obesidad mórbida y función renal conservada pos cirugía bariática. 4 % macroalbuminuria 41 % microalbuminuria 96 % tira reactiva negativa para proteinuria Curr Cpin Nephrol Hypertens 2010; 19 (3): Reducción moderada del peso (4,1%) redujo la proteinuria en un 30%.

23 Índice de Filtración Glomerular Suero Edad / género / etnia y obesidad afectan la relación entre la creatinina sérica, masa muscular/peso corporal y FGR. El paciente obeso puede presentar niveles séricos de Cr medidos menores a los reales por efecto de la retención de líquido. ( Efecto variable entre obesos ) El paciente obeso muestra un incremento, no proporcional, en la masa muscular respecto al incremento de la superficie corporal total. El uso de ecuaciones usando creatinina y corregidas por superficie corporal, son cuestionados en la población obesa. Las ecuaciones no fueron creadas en grupos de pacientes obesos. La corrección del FGR por 1.73 m 2 de la sup. corporal conduce a una infravaloración sistémica del FGR comparado al FGR absoluto en los pacientes obesos.

24 Trabajo científico Indexación de la tasa de filtración glomerular por superficie corporal en pacientes obesos es engañosa: concepto y ejemplo Indexing glomerular filtration rate for body surface area in obese patients is misleading: concept and example Pierre Delanaye, Re gis P. Radermecker, Marcelle Rorive, Gise`le Depas and Jean Marie Krzesinski Nephrol Dial Transplant 2005; 20: Método isotópico 51 Cr-EDTA Du Bois and Du Bois IMC= x peso x altura Livingston and Lee IMC= x peso Diferencia entre la IFG absoluta (ml/min) y la IFG corregida (ml/min/1.73m 2 ) Nº Media de IFG absoluta Media de IFG Corregida ( Du Bois) Diferencia entre IFGc Du Bois y FGRa Media de IFG Corregida (Livingston) Diferencia entre IFGc (Livingston) y IFGa IMC 18 a IMC > IMC > IMC expresada en Kg/m 2

25 No hay consenso sobre el método apropiado para estimar FGR en la obesidad. - Se obtienen mejores resultados con las fórmulas MDRD-IDMS y CKD-EPI - La fórmula de Cockroft-Gault es significativamente afectada por la obesidad A pesar de la generalización de las estimaciones de la función renal mediante fórmulas, hay una serie de contextos clínicos en los que sigue siendo necesario medir directamente el FG. Indicaciones para medir con exactitud el filtrado glomerular - Alteraciones importantes de la masa muscular (amputaciones, pérdida de masa muscular, enfermedades musculares, paraplejia, cuadriplejia) - Desviaciones extremas del índice de masa corporal - Evaluación de potenciales donantes de riñón - Individuos que siguen dietas vegetarianas estrictas - Monitorización de toxicidad de determinados tratamientos farmacológicos de eliminación renal - Etnias en las que no se haya estudiado la validez de las ecuaciones Orina Nefrologia 2010; 30 (2): La obesidad esta asociada con cambios fisiopatológicos que pueden afectar la excreción de drogas. Para el diagnóstico de ERC es imprescindible medir la microalbuminuria (MAO) en forma paralela, como marcador de riesgo vascular y progresión de la propia enfermedad renal.

26 Tratamiento 1. DIETA HIPOCALÓRICA ACTIVIDAD FÍSICA 2. IECA / ARA 3. CIRUGIA BARIATICA - Reducción moderada del peso (4,1%) redujo la proteinuria en un 30%. - Seguimiento a corto plazo ( 12 meses ) - Nefroprotectores de elección en estados de hiperfiltración y proteinuria. - Administrado en paralelo a otras técnicas de reducción de peso. - Aplicable a pacientes que no responden a otras terapias. - Buenos resultados en reducción de la proteinuria. Corrección de proteinuria de 2.9 ± 1.7 a 0.4 ± 0.6 gr/día - Complicaciones propias de cirugías mayores. - Diferentes tipos de técnicas. 4. HIPOLIPEMIANTES - Falta de evidencia de efecto nefroprotector. - Tratado en el contexto de su asociación a complicaciones cardiovasculares.

27 Consideraciones útiles La Obesidad es un factor de riesgo independiente de enfermedad renal. La obesidad presenta lesiones renales glomerulares con entidad propia que se conocen como glomerupatía de la obesidad La lesión renal se produce en presencia de obesidad abdominal e insulino resistencia (Síndrome Metabólico) antes de instalada la DBT o HTA. La obesidad agrava el desarrollo, la evolución y las terapias sustitutivas (Diálisis Peritoneal, Hemodiálisis y Transplante renal) de la ERC Debemos evaluar la mejor opción disponible para estimar el Filtrado Glomerular. Realizar una MAO o una relación albúmina/creatinina en muestra aislada de orina, cuando nos solicitan una creatinina sérica para estimar la función renal. Considerar siempre el efecto saludable que posee la pérdida de peso sobre la proteinuria y la progresión natural de la ERC. Recordar: Obesidad = Incidencia de GRO

28 La evolución por venir Gracias