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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 31/13 k 12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 k k k k 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación: Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Administración nasal y ocular de cetamina para el tratamiento del dolor y para la desintoxicación. kprioridad: US k Titular/es: Stuart L. Weg 498 Island Way Franklin Lakes, NJ 07417, US k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Weg, Stuart L. k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Dávila Baz, Angel ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 ES T3 2 DESCRIPCION Administración nasal y ocular de cetamina para el tratamiento del dolor y para la desintoxicación. Campo de la invención La presente invención se refiere al tratamiento del dolor crónico sin requerir la administración de narcóticos. La invención también se refiere al auto - tratamiento del dolor basado en pacientes externos. La invención también pude usarse para ayudar a la desintoxicación y el tratamiento de enfermedades adictivas, particularmente el hábito de fumar. Antecedentes de la invención La cetamina ((2 - (2 - clorofenil) (metilamino) - ciclohexanona) es un anestésico general usado por anestesistas, veterinarios e investigadores. Se ha presentado la administración nasal de cetamina, en un caso con midazolam, para alcanzar la sedación para un procedimiento oftálmico, y antes de la cirugía optativa en niños sanos (Louon y otros, 1993, Br. J. Ophthalmmol, 77: 29 - : Weksler y otros, 1993, Can. J. Anaesthesia : ). Habitualmente, la cetamina se administra intramuscularmente (i.m.) o intravenosamente (i.v.) para la inducción de la anestesia. También se sabe que la cetamina tiene propiedades analgésicas (Domino y otros, 196. Clin. Pharmacol. Ther. 6:279): la analgesia puede alcanzarse con dosis subanestésicas de cetamina (Bovill. 1971, Br. J. Anaesth. 43:496; Sadove y otros, 1971, Anesth. Analg. 0: 42-47). El fármaco se administra mediante diversas rutas, incluyendo i.v., i.m., caudal, intratecal y subcutánea (s.c.). La administración subcutánea de cetamina se ha usado para tratar el dolor después de la cirugía y asociado con el cáncer terminal (véase, por ejemplo, Oshima y otros, 1990, Can. J. Anaesth. 37:38-286). Se presentó que el hidrocloruro de cetamina administrado a través de una cánula subcutánea trataba satisfactoriamente el dolor de miembros fantasmas (Stannard y Porter, 1993, Pain 4:227-2). El tratamiento del dolor, y particularmente el dolor crónico, es complejo y frecuentemente insatisfactorio. La primera línea de tratamiento implica habitualmente la administración de agonistas µ - opioides, por ejemplo, narcóticos tales como la morfina (véase, por ejemplo, Anderson y Brill, 1992, Semin. Anesth. 11: ). Sin embargo, frecuentemente se desarrolla una tolerancia rápida y una resistencia notable a los narcóticos, haciendo así a estos agentes ineficaces (véase, por ejemplo, Abram, 1993, Reg. Anesth. 18 (SUPPL):6-413). Se ha presentado que los antagonistas de receptores de N - metil - D - aspartato (NMDA) no competitivos, incluyendo la cetamina, interfieren con el desarrollo de la tolerancia a los efectos analgésicos de la morfina, posiblemente a través del bloqueo del receptor de NMDA en vez de a partir de efectos secundarios del antagonista, ya que no se encontró que los antagonistas invirtieran la tolerancia (Trujillo y Akil, 1994, Brain Res. 633: ). A menudo, el tratamiento del dolor implica la administración de una plétora de fármacos, ta les como narcóticos, agentes agonistas - antagonistas, butorfanoles, benzodiazepinas, estimuladores de GABA, barbituratos, fármacos similares a los barbituratos, oralmente, por ejemplo en una formulación de píldora o líquido, o mediante inyección i.v. o i.m. Los agonistas y antagonistas opioides pueden combinarse. Así, una combinación de fármacos puede tener efectos compensadores. Más problemática es la posibilidad de efectos secundarios adversos, particularmente el malestar gástrico que acompaña a la administración oral, o el miedo que puedan inspirar las inyecciones. Frecuentemente, un paciente que sufre dolor crónico requerirá una medicación para controlar problemas de estómago y otros problemas gástricos como resultado de la administración oral de fármacos. Las alternativas a la auto - administración oral para la mayoría de las medicaciones analgésicas y sedantes para el tratamiento del dolor crónico además de la administración perioral no son comunes, pueden ser problemáticas (por ejemplo, la administración i.v. o s.c. requiere el uso de una cánula o aguja) y generalmente requieren entrenamiento médico. La Patente de EE.UU. N describe la administración de fármacos analgésicos o sedantes en una matriz de caramelo, de modo que el fármaco entra en la corriente sanguínea a través de las membranas mucosas orales. Sin embargo, este método tiene la desventaja de que un paciente sedado puede dormirse con el caramelo todavía en su boca, lo que puede dar como resultado asfixia. Por otra parte, debido a que la dosis total de fármaco en el caramelo puede superar la dosis deseada, la administración del caramelo debe ser supervisada médicamente. Finalmente, el caramelo es simplemente inadecuado para el uso diario ya que chupar una piruleta es una práctica impropia para un empleado o persona de negocios Ȧdemás, cuando la administración estábajoel control del paciente que sufre dolor, es decir está basada en pacientes externos, existe el potencial de sobredosis o abuso, particularmente con respecto a los narcóticos. Otro área de grave preocupación para la medicina es la desintoxicación y la retirada de la dependencia de sustancias adictivas, incluyendo narcóticos, cocaína, alcohol y tabaco (tanto la nicotina como el propio hábito de fumar). En particular, la medicina no proporciona un alivio satisfactorioparalaretiradadelhábito de fumar odelaadición a la nicotina. Aunque la percepción general sostiene que la adición al tabaco es la menos profunda de estas adiciones, desde una perspectiva de salud pública, puede ser la más importante. Por otra parte, los apoyos actuales para el tratamiento del hábito de fumar olaadicción a la nicotina, tales como el parche transdérmico de nicotina o el chicle de nicotina, tratan la adicción con una sustancia adictiva suministrada por el uso del tabaco. Tal tratamiento refuerza el propio comportamiento que ha de eliminarse. No está actualmente disponible un sustituto adecuado capaz de reforzar la ausencia de ingestión de tabaco. Así, hay una necesidad en la técnica para el

3 3 ES T3 4 tratamiento del dolor usando fármacos no opioides Ḣay una necesidad adicional en la técnica de un método rápido para reducir o eliminar el dolor irruptivo que es refractario a regímenes de tratamiento estándar. Hay una necesidad adicional en la técnica de evitar la administración oral y mediante inyección de la medicación para el dolor. Hay una necesidad en la técnica de un método rápido, cómodo y socialmente aceptable para la auto - administración por el paciente de una medicación para tratar o controlar el dolor. Hay una necesidad adicional más en la técnica de evitar la sobredosis y el abuso de la medicación auto - administrada. También existe una necesidad crítica en la técnica de un agente que pueda ayudar en la desintoxicaciónylaretiradadelaadición a sustancias, particularmente el hábito de fumar. Estas y otras necesidades de la técnica han sido consideras por la presente invención, que se basa en el descubrimiento del inventor de que la cetamina, sorprendentemente, puede administrarse nasalmente para aliviar el dolor seguramente y eficazmente, junto con o independientementedeotrosregímenes para el tratamiento del dolor. La cita o identificación de cualquier referencia en esta memoria descriptiva no debe considerarse como una admisión de que tal referencia está disponible como técnica anterior a la presente invención. Sumario de la invención La presente invención se dirige en general a un método para tratar el dolor en un sujeto, que comprende administrar a través de una ruta nasal u ocular una dosis de cetamina eficaz para aliviar el dolor a un sujeto que sufre dolor. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona la administración pulmonar de cetamina mediante inhalación. La administración nasal de una dosis analgésica de cetamina permite ventajosamente la auto - administración del fármaco por el paciente, lo que proporciona un tratamiento del dolor basado en pacientes externos. Por otra parte, la administración de cetamina en pulverizadores e inhaladores nasales generalmente es socialmente aceptable. De acuerdo con la presente invención, se proporciona el uso de cetamina para la administración nasal para tratar el dolor en un sujeto, en donde la dosis de cetamina es de 0,01 a 1 mg/kg de peso corporal. La administración ocular de cetamina es altamente ventajosa, por ejemplo durante la cirugía oftálmica. En ese momento el paciente está completamente cubierto, con la excepción de los ojos, haciendo difícil el acceso a las venas o la mucosa nasal. Por otra parte, si el paciente está anestesiado, la administración nasal de un fármaco no es aconsejable. Debido a que la administración de cetamina en esta modalidad es a través de los ojos,eloftalmólogo que realiza la cirugía puede administrar la anestesia, obviando la necesidad de personal médico adicional, y reduciendo así directamente el coste del cuidado médico para tales procedimientos. De acuerdo con esto, debe en tenderse adicionalmente que cuando el estado de un paciente impide la administración nasal de cetamina, puede sustituirse por la administración ocular usando, por ejemplo, gotas de cetamina. De acuerdo con la presente invención se proporciona el uso de cetamina para la fabricación de un medicamento para la administración ocular para tratar el dolor en un sujeto, en donde la dosis de cetamina es de 0,01 a 1 mg/kg de peso corporal. La terapia del dolor basada en pacientes externos reduce ventajosamente la demanda de servicios hospitalarios, da como resultado una disminución sustancial en el coste del tratamiento y proporciona al paciente un ambiente de vida y trabajo más normal, lo que puede afectar positivamente al resultado del tratamiento. Otra ventaja de la invención es que evita y reduce la necesidad de administrar agentes narcóticos para el tratamiento del dolor crónico. Aunque son analgésicos eficaces, los narcóticos pueden perder eficacia debido a tolerancia o resistencia. Los narcóticos también son altamente adictivos. La presente invención puede usarse en un método para ayudar a la desintoxicación y el tratamiento de la adicción a sustancias en un sujeto, que comprende administrar a través de una ruta nasal una dosis de cetamina eficaz para ayudar a la desintoxicación y tratar la adicción. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona la administración pulmonar de cetamina mediante inhalación. Además del tratamiento del dolor, se ha encontrado que la administración nasal de una dosis analgésica de cetamina proporciona ventajosamente un refuerzo poderoso para no caer en el comportamiento adictivo, por ejemplo, el hábito de fumar o la toma de drogas. La invención permite la auto - administración del fármaco por el paciente, lo que facilita la desintoxicación y el tratamiento de la adicción basados en pacientes externos. Por otra parte, como se señaló anteriormente, la administración de cetamina en pulverizadores e inhaladores nasales generalmente es socialmente aceptable. En una modalidad preferida, la invención puede usarse para proporcionar un método y un dispositivo para tratar la adición al tabaco, es decir, el hábito de fumar. Una ventaja adicional de la invención es que evita la administración en un caramelo, que requiere la supervisión médica y es socialmente cuestionable, si no totalmente inaceptable. También evita la administración de la sustancia adictiva, particularmente nicotina, para el tratamiento de la adición. Una ventaja adicional más de la invención es que la cetamina es un fármaco económico y fácilmente disponible, con efectos secundarios adversos pequeños. Así, la invención contempla ahorros adicionales al sobrecargado sistema sanitario. La administración nasal de cetamina es rápida, permitiendo la acción rápida del fármaco, y es fácilmente efectuada por un paciente no entrenado médicamente. En un aspecto preferido, la dosis de cetamina es de aproximadamente 0,0 a aproximadamente 3

4 ES T3 6 0,7 mg/kg de peso corporal. En otra modalidad, la dosis total de cetamina por administración nasal varía de aproximadamente 1 a aproximadamente mg. En un aspecto específico de la invención, la dosis de cetamina es eficaz para aliviar el dolor irruptivo en un paciente que sufre un estado de dolor crónico. En otro aspecto específico de la invención, la dosis de cetamina es eficaz para aliviar el dolor irruptivo asociado con el parto, particularmente el parto de transición. En otra modalidad, que se ha probado clínicamente con gran éxito, la administración nasal de cetamina es eficaz para tratar la jaqueca migrañosa. En un aspecto particular, la administración nasal de cetamina puede ser una terapia complementaria en un régimen de tratamiento del dolor que incluye la administración de uno o más narcóticos, analgésicos y sedantes, por ejemplo según se describe anteriormente. La presente invención contempla además administrar una dosis de una benzodiazepina eficaz para inhibir la disforia que puede estar asociada con la administración de altas dosis de cetamina. En un aspecto preferido, la benzodiazepina se administra nasalmente con la cetamina. Debe apuntarse que una ventaja adicional de la presente invención es que evita dosificar a un paciente con cantidades disfóricas o alucinógenas de cetamina proporcionando una dosis analgésica medida, que está muy por debajo del nivel asociado con la disforia o la alucinación. En una modalidad adicional más, la presente invención contempla administrar una dosis de un analgésico narcótico eficaz para aliviar el dolor con la cetamina; preferiblemente el analgésico narcótico se administra a través de la ruta mucosa con la cetamina. De acuerdo con esto, la invención proporciona un dispositivo para la auto - administración de cetamina por el paciente. En su aspecto más amplio, el dispositivo de la invención comprende un inhalador nasal que contiene una formulación en aerosol de cetamina y un dispersante farmacéuticamente aceptable, en donde el dispositivo está medido para dispersar una cantidad de la formulación en aerosol que contiene una dosis de cetamina que es de 0,01 a 1 mg/kg de peso corporal. El dispersante puede ser un tensioactivo, tal como, pero no limitado a, ésteres de ácido graso de polioxietileno, alcoholes de ácido graso de polioxietileno y ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán. En una modalidad específica, que puede usarse particularmente para el tratamiento de la adicción, el dispositivo proporciona una dosis medida de cetamina e incluye un mecanismo limitador de la dosis que limita el número de dosis, y preferiblemente incluye un tiempo de cierre antes de que pueda administrarse otra dosis. En una modalidad específica, la formulación en aerosol es una formulación en aerosol de polvo seco en la que la cetamina está presentecomo un polvo finamente dividido. La formulación de polvo seco puede comprender además un agente de carga, tal como, pero no limitado a, lactosa, sorbitol, sacarosa y manitol. En otra modalidad específica, la formulación en aerosol es una formulación en aerosol líquida que comprende además un diluyente farmacéuticamente aceptable, tal como, pero no limitado a, agua estéril, solución salina, solución salina tamponada y solución de dextrosa. En modalidades adicionales, la formulación en aerosol comprende además una benzodiazepina en una concentración tal que la cantidad medida de la formulación en aerosol dispersada por el dispositivo contiene una dosis de la benzodiazepina eficaz para inhibir la disforia, o un narcótico en una concentración tal que la cantidad medida de la formulación en aerosol dispersada por el dispositivo contiene una dosis del narcótico eficaz para aliviar el dolor. La presente invención contempla además incluir tanto una benzodiazepina como un narcótico en la formulación en aerosol. Así, un objetivo de la invención es proporcionar la auto - administración de un fármaco no narcótico seguro para el tratamiento del dolor de pacientes externos. Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar un método para la administración nasal de un fármaco en una cantidad controlada para el tratamiento del dolor. Un objetivo adicional más de la invención es proporcionar un dispositivo que pueda usarse fuera de un hospital o centro médico por personal no médicoparalaauto-administración nasal de cetamina. Estos y otros objetivos de la presente invención se harán más fácilmente evidentes mediante referencia a la siguiente descripción detallada. Descripción detallada de la invención Un aspecto de la invención proporciona la administración nasal de cetamina para el tratamiento del dolor. En un aspecto más preferido, la invención proporciona un método y un dispositivo para la auto - administración de cetamina por el paciente para el tratamiento del dolor. La invención puede aliviar el dolor procedente de muchas causas, incluyendo, pero no limitadas a, choque; amputación de miembros; lesión por quemaduras químicas o térmicas graves; tirones, desgarros de ligamentos, fracturas, heridas y otras lesiones tisulares; cirugía, procedimientos y enfermedades dentales; parto y alumbramiento; migraña; durante una terapia física; dolor postoperatorio; envenenamiento por radiación; cáncer, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA); fibrosis epidural (o peridural); cirugía de espalda fallida y laminectomía fallida; ciática; crisis dolorosa por células calciformes; artritis; una enfermedad autoinmune; dolor de vejiga intratable; y similares. La administración mucosa de cetamina también es susceptible al uso en casas para el cuidado de pacientes terminales, particularmente casas para el cuidado de pacientes terminales que se especializan en el cuidado de pacientes con cáncer ysida. En una modalidad, la administración nasal de cetamina puede mitigar o aliviar episodios de dolor irruptivo agudo que pueden presentarse en un estado de dolor crónico. En una modalidad 4

5 7 ES T3 8 adicional, la administración nasal de cetamina puede usarse como una terapia adyuvante para un régimen de tratamiento convencional para un estado de dolor crónico para aliviar un dolor irruptivo. En una modalidad específica, posteriormente, la administración nasal de cetamina es eficaz para aliviar el dolor de vejiga intratable. Una ventaja particular de la presente invención para reducir el dolor de parto y alumbramiento es que no se sabe que la cetamina en bajas dosis tenga efectos significativos sobre el feto. En una modalidad relacionada, la administración nasal puede usarse como un adyuvante o directamente para tratar un ataque de asma agudo. Puesto que estados de dolor no relacionados pueden inducir asma, la presente invención proporciona ventajosamente el alivio del dolor, bloqueando así la causa del ataque. Por otra parte, la cetamina (en contraste con las medicaciones narcóticas para el dolor) es un broncodilatador. En otra modalidad relacionada más, la administración nasal de cetamina puede usarse en el tratamiento de náuseas agudas. La cetamina nasal es particularmente atractiva para este estado, ya que las náuseas impiden el uso de medicaciones orales. En particular, la cetamina nasal puede aliviar el dolor que puede estar provocando las náuseas, y puede aliviar el dolor abdominal que acompaña frecuentemente a las náuseas intensas. En una modalidad relacionada adicional más, la administración nasal de cetamina puede usarse para tratar la agitación aguda, por ejemplo agitación exhibida por un individuo intoxicado con alcohol o drogas, o por una persona bajo arresto por la policía. De forma similar, la cetamina nasal puede ser útil en el tratamiento de un choque resultante de lesiones graves. Así, incluso si un paciente no siente dolor debido al choque grave, el dolor extremo asociado con una lesión grave contribuye al choque. Un aspecto adicional de la invención proporciona la administración ocular de cetamina para mantener la anestesia y la analgesia durante la cirugía ocular, o en un paciente en el que la administración nasal de cetamina está contraindicada, tal como alguien que sufre síndrome de fatiga respiratoria del adulto, o lesión grave en la mucosa nasal, por ejemplo por quemaduras térmicas o químicas. Así, la administración ocular de cetamina, en dosificaciones indicadas aquí, puede reemplazar a la administración nasal en sujetos en los que no es posible la administración nasal de cetamina. En un aspecto adicional más, la invención puede usarse para proporcionar la administración nasal (o, si está indicado, ocular) de cetamina para facilitar la desintoxicación y ayudar al tratamiento de la adición a sustancias. En un aspecto más preferido, la invención proporciona un método y un dispositivo para la auto - administración de cetamina por un paciente para el tratamiento del dolor. La administración nasal de cetamina es un adyuvante potente y eficaz para el abandono del hábito de fumar. Un número de individuos, algunos de los cuales eran fuertemente adictos al hábito de fumar, ha podido romper la adición a través de la administración nasal de cetamina en vez de fumar un cigarrillo cuando surge el impulso de fumar. La presente invención se basa en el descubrimiento sorprendente e inesperado de que la administración nasal de cetamina puede aliviar síntomas de dolor crónico. Así, en un Ejemplo específico, posteriormente, un paciente que sufría dolor de vejiga intratable, y que tomaba una variedad de narcóticos, analgésicos y sedantes en un intento insatisfactorio de controlar el dolor, era capaz de alcanzar un tratamiento del dolor más satisfactorio mediante la administración nasal de mg de cetamina, correspondientes a aproximadamente 0,2-0,6 mg/kg de peso corporal. (En el Ejemplo específico, posteriormente, una dosificación de mg corresponde a 0,27-0,3 mg/kg de peso corporal). La dosificación era eficaz durante aproximadamente 1 minutos a aproximadamente 1 hora para aliviar el dolor. El paciente podía reducir la cantidad de una medicación oral para el dolor, que le había provocado malestar gástrico. La administración nasal de cetamina es un refuerzo potente para evitar sustancias adictivas, tales como tabaco para fumar, narcóticos y otros. En particular, la administración nasal de cetamina ha permitido a fumadores fuertemente adictos evitar los cigarrillos inmediatamente. Aunque sin pretender limitarse por una teoría particular del mecanismo por el cual la cetamina ayuda en el tratamiento de la adición a sustancias, se cree que las propiedades anestésicas compensan los efectos eufóricos de las sustancias adictivas. Por ejemplo, durante el acto de fumar, se secretan endorfinas en respuesta a que el monóxido de carbono (CO) induce hipoxia, y estas endorfinas proporcionan un refuerzo potente para el comportamiento del hábito de fumar. Las endorfinas son péptidos opioides que se unen a los mismos receptores que los opioides. Según se apunta anteriormente, la cetamina es capaz de aliviar un dolor intratable que normalmente es tratado con opioides. Así, la observación de que la administración de cetamina es altamente eficaz para tratar la adición al hábito de fumar es consecuente con la capacidad de la cetamina para complementar o sobrepasar a los opioides en el tratamiento del dolor. Se ha encontrado además que docenas de pacientes que sufren dolor intratable, jaqueca migrañosa, síndromedefatigacrónico u otras dolencias asociadas con dolor se han beneficiado de los métodos y dispositivos de la invención. Por otra parte, aquéllos de los pacientes que fuman han encontrado que la cetamina nasal inhibe fuertemente el impulso de fumar. De acuerdo con esto, la presente invención se dirige a métodos para aliviar el dolor crónico basados en pacientes externos mediante la administración nasal de cetamina, y a dispositivos utilizables por personal no médicoparalaauto-administración nasal de cetamina. La cetamina se preparará preferiblemente en una formulación o una composición farmacéutica apropiada para la administración nasal. Formulaciones adecuadas se analizan con detalle, posteriormente. En una modalidad adicional, la ce-

6 9 ES T3 tamina puede formularse con un mejorador de la penetración mucosa para facilitar el suministro del fármaco. La formulación también puede prepararse con ph optimizado para la solubilidad, la estabilidad del fármaco, la absorción a través de la mucosa nasal y otras consideraciones. La invención proporciona la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de cetamina, es decir, una dosis eficaz para aliviar el dolor. La dosis real variará dependiendo del peso corporal del paciente, la gravedad del dolor o la adición a sustancias, la ruta de administración, la naturaleza de las medicaciones administradas simultáneamente, el númerodedosisquehade administrarse al día y otros factores generalmente considerados por el médico de experiencia normal en la administración de fármacos. En una modalidad específica, la cantidad de cetamina administrada a un paciente que sufre dolor crónico es de aproximadamente % a aproximadamente % de la cantidad usada para inducir la anestesia. En otra modalidad específica, la dosis de cetamina es de aproximadamente 0,01 mg por kg de peso corporal (0,01 mg/kg) a aproximadamente 1 mg/kg; preferiblemente de aproximadamente 0,0 mg/kg a aproximadamente 0,7 mg/kg. En otra modalidad más, la dosis varía de aproximadamente 1 mg a aproximadamente mg. Preferiblemente, la dosis eficaz se evalúa bajo la supervisión de un médico o un cuidador médico, de modo que la dosis óptima para la aplicación particular se determina exactamente. Así, la presente invención proporciona una dosis adecuada a cada paciente individual. Una vez que se establece el intervalo de dosificación, una ventaja adicional de la invención es que el paciente puede administrar la cetamina sobre una base de dosis con relación a efecto, según necesite. Así, la frecuencia de administración está bajo el control del paciente. Sin embargo, la dosis relativamente baja con cada administración reducirá las posibilidades de abuso. Otra ventaja particular más de la presente invención es que la administración nasal de cetamina es no invasiva y proporciona la introducción en la corriente sanguínea casi tan rápidamente como la administración i.v. y mucho más rápidamente que la administración perioral. De forma más importante, un paciente puede controlar la administración de la medicación para el dolor, debido a que la administración nasal proporciona el control preciso sobre la dosificación y el efecto del fármaco usado para compensar cambios en los niveles de actividad y dolor a lo largo del día. La administración nasal de cetamina proporciona óptimamente una administración de dosis con relación a efecto del fármaco. Así, de acuerdo con la invención,elpaciente puede administrar de forma segura una cantidad de fármaco eficaz para aliviar el dolor controlando la cantidad y la frecuencia de administración de una formulación de acuerdo con la invención. El control seguro regulado por el paciente de la medicación para el dolor es una ventaja importante debido a que el dolor es una condición subjetiva tal. La ventaja es doble aquí, ya que el paciente puede aliviar eficazmente el dolor y el poder de aliviar el dolor tendrá beneficios psicológicos significativos Una actitud psicológica positiva puede mejorar significativamente el transcurso y el resultado de un régimen de tratamiento, así como hacer todo el procedimiento más soportable para el paciente. De forma similar, la cetamina, que no es adictiva por sí misma, es un refuerzo poderoso para evitar sustancias adictivas. Para evitar el abuso por la personalidad adictiva, la cetamina para la administración para ayudar a la desintoxicación o el tratamiento de la adición a sustancias puede proporcionarse en un dispositivo de dosis medidas que contiene un mecanismo limitador de la dosis. El mecanismo limitador de la dosis puede proporcionar un número limitado de dosificaciones de cetamina, con un tiempo de cierre entre dosis para evitar la administración demasiado frecuente. Diversos términos se usan a lo largo de la memoria descriptiva, que se definen aquí: El término mucoso se refiere a un tejido que comprende membranas mucosas, tales como la mucosa nasal y la mucosa pulmonar. El término administración nasal en todas sus formas gramaticales se refiere a la administración de un fármaco a través de la membrana de la mucosa nasal a la corriente sanguínea para el suministro sistémico del fármaco. Las ventajas de la administración nasal para el suministro de fármacos son que no requiere inyección usando una jeringa y una aguja, evita la necrosis que puede acompañar a la administración i.m. de fármacos, evita la necesidad de chupar constantemente una piruleta, y la administración transmucosa de un fármaco es altamente susceptible a la auto - administración. La presente invención contempla además la administración pulmonar a través de un inhalador en un aspecto particular. El término mejorador de la penetración mucosa se refiere a un reaccionante que incrementa la velocidad o facilidad de penetración transmucosa de cetamina, tal como, pero no limitado a, una sal biliar, un ácido graso, un tensioactivo o un alcohol. En modalidades específicas, el mejorador de la penetración puede ser colato sódico, dodecilsulfato sódico, desoxicolato sódico, taurodesoxicolato, glicocolato sódico, dimetilsulfóxido o etanol. Mejoradores de la penetración adecuados también incluyen ácido glicirretínico (Patente de EE.UU. N de Kowarski) y polisorbato 80, el último preferiblemente en combinación conuntensioactivonoiónico tal como nonoxinol - 9, lauret - 9, poloxámero - 124, octoxinol - 9 o lauramida - DEA (Patente Europea EP B1 de Stoltz). Una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco es una cantidad eficaz para demostrar una actividad deseada del fármaco. De acuerdo con la presente invención, una cantidad terapéuticamente eficaz de cetamina es una cantidad eficaz para aliviar, es decir, reducir notablemente, el dolor en un paciente. Una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad eficaz para facilitar la desintoxicación de un sujeto de una sustancia adictiva. Una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad eficaz para ayudar en el tratamiento de una adición a sustancias, es decir, una cantidad eficaz como un re- 6

7 11 ES T3 12 fuerzo para evitar la sustancia adictiva o el comportamiento adictivo. El término adición a sustancias se refiere a una adición o hábito asociado con una sustancia adictiva particular. El término sustancia adictiva se refiere a un fármaco o agente capaz de formar una adicción, incluyendo, pero no limitado a, narcóticos, depresores, anfetaminas, analgésicos opioides, cocaína, marihuana, tabaco (tanto el acto de fumar, por la disforia hipóxica que provoca, como el contenido de nicotina del mismo) y alcohol. Un sujeto en el que la administración nasal u ocular de cetamina es un régimen terapéutico eficaz para el tratamiento del dolor, el mantenimiento de la analgesia o la anestesia durante la cirugía ocular u otra, o para el tratamiento de la adición a sustancias es preferiblemente un ser humano, pero también puede ser cualquier animal. Así, como puede apreciarse fácilmente por alguien de experiencia normal en la técnica, los métodos y dispositivos de la presente invención son particularmente adecuados para la administración de cetamina a cualquier animal, particularmente un mamífero, e incluyendo, pero no limitados a, animales domésticos, tales como sujetos felinos o caninos, animales de granja, tales como, pero no limitados a, sujetos bovinos, equinos, caprinos, ovinos y porcinos, animales salvajes (ya sea en libertad o en un jardín zoológico), animales de investigación, tales como ratones, ratas, conejos, cabras, ovejas, cerdos, perros, gatos, etc., es decir, para uso médico veterinario. La invención se describirá ahoraconmayor detalle, con referencia a la administración nasal y pulmonar de cetamina y fármacos o agentes terapéuticamente activos adicionales con los que puede administrarse la cetamina. La presente invención contempla formulaciones que comprenden cetamina para usar en una amplia variedad de dispositivos que están diseñados para el suministro de composiciones farmacéuticas y formulaciones terapéuticas al tracto respiratorio, preferiblemente las fosas nasales. La ruta preferida de administración de la presente invención es en un pulverizador de aerosol para inhalación nasal. La cetamina, preferiblemente combinada con un agente de dispersión, o dispersante, puede administrarse en una formulación en aerosol como un polvo seco o en una solución o suspensiónconundiluyente. Según se usa aquí, el término aerosol se refiere a una suspensión en aire. En particular, aerosol se refiere a la particulización o atomización de una formulación de la invención y su suspensión en el aire. De acuerdo con la presente invención, una formulaciónen aerosol es una formulación que comprende cetamina para inhalación nasal o administración pulmonar. Según se usa aquí, el término inhalador se refiere tanto a dispositivos para administración nasal como pulmonar de un fármaco, por ejemplo, en solución, polvo y similares. Por ejemplo, el término inhalador está destinado a abarcar un inhalador accionado por propelente, tal como el que se usa para administrar antihistamina para ataques agudos de asma, y botellas pulverizadoras de plástico, tales como las que se usan para administrar descongestivos. Según se usa aquí, el término dispersante se refiere a un agente que ayuda a la aerosolización delacetaminaolaabsorción de la cetamina en el tejido mucoso, o ambos. En un aspecto específico, el dispersante puede ser un mejorador de la penetración mucosa. Preferiblemente, el dispersante es farmacéuticamente aceptable. Según se usa aquí, el término farmacéuticamente aceptable significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o un gobierno estatal o listado en la Farmacopea de EE.UU. u otra farmacopea reconocida generalmente para usar en animales, y más particularmente en seres humanos. Agentes dispersantes adecuados son bien conocidos en la técnica, e incluyen, pero no se limitan a, tensioactivos y similares. Por ejemplo, pueden usarse tensioactivos que se usan generalmente en la técnica para reducir la agregación de cetamina inducida por tensioactivos provocada por la atomización de la solución que forma el aerosol líquido. Ejemplos no limitativos de tales tensioactivos son tensioactivos tales como ésteres y alcoholes de ácidos grasos de polioxietileno y ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán. Las cantidades de tensioactivos usadas variarán, estando generalmente dentro del intervalo de 0,001 y 4 % en peso de la formulación. Tensioactivos adecuados son bien conocidos en la técnica, y pueden seleccionarse sobre la base de las propiedades deseadas, dependiendo de la formulación específica, la concentración de cetamina, el diluyente (en una formulación líquida) o la forma del polvo (en una formulación en polvo), etc. Las formulaciones líquidas en aerosol contienen cetamina y un agente de dispersión en un diluyente fisiológicamente aceptable. Las formulaciones en aerosol de polvo seco de la presente invención consisten en una forma sólida finamente dividida de cetamina y un agente de dispersión. Con la formulación en aerosol líquida o en polvo seco, la formulación debe aerosolizarse. Esto es, debe romperse en partículas líquidas o sólidas para asegurar que la dosis aerosolizada realmente alcanza la membrana mucosa de las fosas nasales o el pulmón. El término partícula de aerosol se usa aquí para describir la partícula líquida o sólida adecuada para la administración nasal o pulmonar, es decir, que alcanzarálasmembra- nas mucosas. Son importantes otras consideraciones, tales como la construcción del dispositivo de suministro, componentes adicionales en la formulación y características de las partículas. Estos aspectos de la administración nasal o pulmonar de un fármaco son bien conocidos en la técnica, y la manipulación de las formulaciones, los medios de aerosolización y la construcción de un dispositivo de suministro requieren como mucho una experimentación habitual por alguien de experiencia normal en la técnica. En una modalidad particular, el diámetro dinámico medio másico será de micrómetros o menos para asegurar que las partículas de fármaco alcancen los alvéolos pulmonares (Wearley, L.L., 1991, 1991, Crit. Rev. in Ther. Drug Carrier Systems 8:333). Con respecto a la construcción del dispositivo de suministro, puede usarse en la práctica 7

8 13 ES T3 14 de la invención cualquier forma de aerosolización conocida en la técnica, incluyendo, pero no limitada a, botellas pulverizadoras, nebulización, atomización o aerosolización con bomba de una formulación líquida, y aerosolización de una formulación de polvo seco. Según se apunta anteriormente, en un aspecto preferido de la invención,eldispositivoparalaaerosolización es un inhalador de dosis medidas. Un inhalador de dosis medidas proporciona una dosificación específica cuando se administra, en vez de una dosis variable dependiendo de la administración. Tal inhalador de dosis medidas puede usarse con una formulación en aerosol líquida o de polvo seco. Los inhaladores de dosis medidas son bien conocidos en la técnica. En un aspecto preferido, particularmente para el tratamiento de la adición a sustancias, el inhalador medido contiene un mecanismo de cierre para limitar la frecuencia de administración de dosis de cetamina. Tal dispositivo está previsto como un interruptor electrónico externamente programable o variable para diferentes graduaciones, o un sistema hidráulico o de presión que requiere algún tiempo para recargarse. Para la administración nasal, un dispositivo útil es una botella dura pequeña a la que se une un pulverizador de dosis medidas. En una modalidad, la dosis medida se suministra introduciendo la solución de cetamina en una cámara de volumen definido, cámara que tiene una abertura dimensionada para aerosolizar la formulación en aerosol formando una pulverización cuando se comprime un líquido en la cámara. La cámara se comprime para administrar la cetamina. En una modalidad específica, la cámara es una serie de pistones. Tales dispositivos están disponibles comercialmente. Alternativamente, es una botella comprimible de plástico con una abertura u orificio dimensionado para aerosolizar una formulación en aerosol formando una pulverización cuando se comprime. El orificio se encuentra habitualmente en la parte superior de la botella, y la parte superior tiene generalmente sección decreciente para adaptarse parcialmente a las fosas nasales para la administración eficaz de la formulación en aerosol. Preferiblemente, el inhalador nasal proporcionará una cantidad medida de la formulación en aerosol, para la administración de una dosis medida del fármaco. A menudo, la aerosolización de una formulación líquida o de polvo seco para inhalación en el pulmón requerirá un propelente. El propelente puede ser cualquier propelente generalmente usado en la técnica. Ejemplos no limitativos específicos de tales propelentes útiles son un clorofluorocarbono, un hidrofluorocarbono, un hidroclorofluorocarbono o un hidrocarburo, incluyendo trifluorometano, diclorodifluorometano, diclorotetrafluoroetanol y 1,1,1,2 - tetrafluoroetano, o combinaciones de los mismos. Sistemas de suministro de aerosoles, tales como el inhalador de dosis medidas presurizado y el inhalador de polvo seco, se describen en Newman, S.P., Aerosols and the Lung, Clarke, S.W. y Davia, D. editores, pp y pueden usarse en relación con la presente invención. En una modalidad adicional, que se analiza con detalle posteriormente, una formulación en aerosol de la presente invención puede incluir otros ingredientes terapéuticamente o farmacológicamente activos además de la cetamina, tales como, pero no limitados a, una benzodiazepina o un analgésico narcótico. En general, según se describe con detalle posteriormente, se introduce cetamina en el sujeto en forma de aerosol en una cantidad entre aproximadamente 0,01 mg por kg de peso corporal del mamífero hasta aproximadamente 1 mg por kg de peso corporal de dicho mamífero. En una modalidad específica, la dosificación se administra según sea necesario. Alguien de experiencia normal en la técnica puede determinar fácilmente un volumen o peso de aerosol correspondiente a esta dosificación basándose en la concentración de cetamina en una formulación de aerosol de la invención. Formulaciones líquidas en aerosol La presente invención proporciona formulaciones en aerosol y formas de dosificación para usar en el tratamiento de sujetos que sufren dolor. En general, tales formas de dosificación contienen cetamina en un diluyente farmacéuticamente aceptable. Diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, agua estéril, solución salina, solución salina tamponada, solución de dextrosa y similares. En una modalidad específica, un diluyente que puede usarse en la presente invención o la formulación farmacéutica de la presente invención es solución salina tamponada con fosfato, o una solución salina tamponada generalmente entre el intervalo de ph 7,0-8,0, o agua. La formulación líquida en aerosol de la presente invención puede incluir, como ingredientes opcionales, portadores, diluyentes, agentes solubilizantes o emulsionantes, tensioactivos y excipientes farmacéuticamente aceptables. La formulación puede incluir un portador. El portador es una macromolécula que es soluble en el sistema circulatorio y que es fisiológicamente aceptable, donde fisiológicamente aceptable significa que los expertos en la técnica aceptarían la inyección de dicho portador en un paciente como parte de un régimen terapéutico. El portador es preferiblemente relativamente estable en el sistema circulatorio con una semivida plasmática aceptable para la depuración. Tales macromoléculas incluyen, pero no se limitan a, lecitina de soja, ácido oleico y trioleato de sorbitán, prefiriéndose el trioleato de sorbitán. Las formulaciones de la presente modalidad también pueden incluir otros agentes útiles para el mantenimiento del ph, la estabilización de soluciones o para la regulación de la presión osmótica. Ejemplos de los agentes incluyen, pero no se limitan a, sales, tales como cloruro sódico o cloruro potásico, y carbohidratos, tales como glucosa, galactosa o manosa, y similares. La presente invención contempla además formulaciones líquidas en aerosol que comprenden cetamina y otro fármaco terapéuticamente eficaz, tal como benzodiazepina o un analgésico narcótico. 8

9 1 ES T3 16 Formulaciones de polvo seco en aerosol También se contempla que la presente formulación en aerosol pueda prepararse como una formulación de polvo seco que comprende una forma de polvo finamente dividida de cetamina y un dispersante. En otra modalidad, la formulación de polvo seco puede comprender un polvo seco finamente dividido que contiene cetamina, un agente dispersante y también un agente de carga. Agentes de carga útiles junto con la presente formulación incluyen agentes tales como lactosa, sorbitol, sacarosa o manitol, en cantidades que facilitan la dispersión del polvo desde el dispositivo. La presente invención contempla además formulaciones de polvo seco que comprenden cetamina y otro fármaco terapéuticamente eficaz, tal como una benzodiazepina o un analgésico narcótico. Fármacos o agentes terapéuticamente activos adicionales Según se apunta anteriormente, la invención contempla la administración nasal coordinada de cetamina con una cantidad terapéuticamente eficazdeotrofármaco, en particular una benzodiazepina o un analgésico narcótico. La coadministración de cetamina con una benzodiazepina está indicada para contrarrestar los efectos disfóricos o alucinógenos potenciales de la administración de altas dosis de cetamina. Así, una cantidad terapéuticamente eficaz de una benzodiazepina es una cantidad eficaz para inhibir la disforia. En una modalidad adicional, puede administrarse una cantidad de una benzodiazepina también eficaz para sedar al paciente. Los suaves efectos adversos de la cetamina, por ejemplo, disforia y/o alucinaciones, a veces llamados sueños de cetamina pueden producirse durante la administración de una dosis de más de 0 mg de cetamina, y habitualmente requieren dosis mayores de 0 mg de cetamina. Una ventaja de la presente invención es que el suministro nasal de cetamina permite el control de la dosis hasta un nivel eficaz para la analgesia, pero por debajo del nivel que da como resultado disforia. Sin embargo, es posible que un individuo pueda sufrir sobredosis, particularmente en respuesta a un episodio agudo de dolor. Así, la coadministración de una benzodiazepina puede estar indicada en ciertas circunstancias. Benzodiazepinas que pueden administrarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, flurazepam (Dalmane ), diazepam (Valium ) y, preferiblemente, Versed. En un aspecto preferido, la formulación transmucosa de la presente invención comprende cetamina y una benzodiazepina, cada una presente en una cantidad terapéuticamente eficaz. En una modalidad preferida, una cantidad terapéuticamente eficaz de un analgésico narcótico usado para el tratamiento del dolor crónico se administra junto con cetamina. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco narcótico es una cantidad eficaz para aliviar el dolor. Tales narcóticos incluyen, pero no se limitan a, fentanilo, meperidina (Demoral ), morfina y sus análogos y derivados narcóticos tales como hidromorfina (Dilaudid ), y similares. En un aspecto preferido, la formulación transmucosa de la invención comprende cetamina y un narcótico, cada uno presente en una cantidad terapéuticamente eficaz. La invención puede entenderse mejor haciendo referencia al siguiente ejemplo, que se proporciona meramente a modo de ejemplificación y no está destinado a limitar la invención. Marca Comercial Registrada Ejemplo Una paciente, edad años, que pesaba aproximadamente kg, presentaba dolor de vejiga intratable (ceptitis intersticial) que se había diagnosticado 4 - meses antes. El tratamiento del dolor en esta paciente consistía en 0 mg de Demoral cada 3 horas; 2-4 mg de Dilaudid cada 4 horas; mg de Dalmane al día; parches Duralgesic (parches transdérmicos de fentanilo); lavados de vejiga con Pyridium (HCl de fenaropiridina), que es un analgésico de tracto urinario; y supositorios de belladona y opiáceos. Además de la medicación contra el dolor, la paciente tomaba Zanax y Tagamet para aliviar las molestias gástricas y Compazine (un antiemético) para contrarrestar las náuseas. Las molestias gástricas y las náuseas en esta paciente eran resultado de la medicación contra el dolor. A pesar de las dosificaciones y la gama de medicaciones contra el dolor usadas por esta paciente, no se alcanzaba un tratamiento del dolor satisfactorio. Se realizó un bloqueo de nervio pre - sacro, o ilio - hipogástrico, de diagnóstico sobre esta paciente para aliviar el dolor. Desgraciadamente, el efecto del bloqueo era temporal y el bloqueo estaba asociado con una debilidad motriz significativa. Después de suprimir el bloqueo, la paciente indicaba que era incapaz de funcionar, ya que la mayoría de las actividades triviales eran agotadoras. Se administró un goteo de cetamina ( mg/ cc) i.v. durante una hora, para una dosis total de mg de cetamina. Esto daba como resultado la reducción del nivel de dolor en un factor de 2(desdeelN hasta aproximadamente el N - 12) según era evaluado subjetivamente por la paciente. Aproximadamente una hora después de que la infusión de cetamina se interrumpiera, la paciente informaba de que el nivel de dolor se había incrementado hasta aproximadamente el N 1, y posteriormente rápidamente hasta su nivel previo. La paciente continuó tomando las otras medicaciones contra el dolor sin efecto. Cuatro días después de la estimulación i.v. con cetamina, se preparó una botella de ml que contenía 0 mg/ml de solución de cetamina. Una pulverización simple de la botella suministraba aproximadamente 1/6 ml de solución, es decir, 16 mg de cetamina. La paciente fue instruida para auto - administrar 1-2 pulverizaciones de la botella para el dolor irruptivo. La botella de pulverización nasal se preparó paraproporcionar medicación contra el dolor sostenible basada en pacientes externos. La paciente ha demostrado un tratamiento del dolor notable con la administración nasal de cetamina. La cetamina nasal ha sido particularmente eficaz para el control del dolor irruptivo. La pa- 9

10 17 ES T3 18 ciente ha disminuido la cantidad de las otras medicaciones contra el dolor. Hasta la fecha, docenas de pacientes, incluyendo sujetos que sufren dolor intratable, jaquecas migrañosas intensas, síndrome de fatiga crónica y otras afecciones dolorosas, han empleado satisfactoriamente la administración nasal de cetamina para tratar estos problemas. Por otra parte, los pacientes que comenzaron el tratamiento como fumadores, y que deseaban dejar de fumar, han encontrado que la cetamina nasal suprime fuertemente el impulso de fumar. En total, los pacientes han tomado más de dosis de cetamina nasal sin ningún problema significativo. La presente invención no ha de limitarse en el alcance por las modalidades específicas descritas aquí. En efecto, diversas modificaciones de la invención además de las descritas aquí seharán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción precedente y las figuras adjuntas. Tales modificaciones pretenden estar dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Se citan aquí diversas publicaciones, cuyas descripciones se incorporan mediante referencia en su totalidad

11 19 ES T3 REIVINDICACIONES 1. Uso de cetamina para la fabricación de un medicamento para la administración nasal para tratar el dolor en un sujeto, en el que la dosis de cetaminaesde0,01a1mg/kgdepesocorporal. 2. Uso de cetamina para la fabricación de un medicamento para la administración ocular para tratar el dolor en un sujeto, en el que la dosis de cetaminaesde0,01a1mg/kgdepesocorporal. 3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó2,enelqueladosisdecetaminaesde%a % de la cantidad usada para inducir anestesia. 4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que la dosis de cetamina es de aproximadamente 0,0 a aproximadamente 0,7 mg/kg de peso corporal.. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el dolor es dolor irruptivo. 6. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el dolor es dolor asociado con el parto y el nacimiento. 7. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el dolor es dolor crónico. 8. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el uso es para mantener anestesia y analgesia en un sujeto que se somete a cirugía. 9. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 3, en el que el medicamento comprende además una benzodiazepina eficaz para inhibir la disforia.. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el medicamento comprende además un analgésico narcótico eficaz para aliviar el dolor. 11. Un dispositivo para la auto - administración de cetamina por el paciente, que comprende un inhalador nasal que contiene una formulación en aerosol de cetamina y un dispersante farmacéuticamente aceptable, en el que el dispositivo está medido para dispersar una cantidad de la formulación en aerosol que contiene una dosis de cetamina que es de 0,01 a 1 mg/kg de peso corporal. 12. El dispositivo de acuerdo con la reivindi cación 11, en el que la dosis de cetamina es de % a % de la cantidad usada para inducir la anestesia. 13. El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la dosis de cetamina es de aproximadamente 0,0 a aproximadamente 0,7 mg/kg de peso corporal. 14. El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el dispersante es un tensioactivo. 1. El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la formulación en aerosol es una formulación en aerosol de polvo seco en la que la cetamina está presente como un polvo finamente dividido, y que comprende además un agente de carga. 16. El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el agente de carga se selecciona del grupo que consiste en lactosa, sorbitol, sacarosa y manitol. 17. El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la formulación en aerosol es una formulación en aerosol líquida que comprende además un diluyente farmacéuticamente aceptable. 18. El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el diluyente se selecciona del grupo que consiste en agua estéril, solución salina, solución salina tamponada y solución de dextrosa. 19. El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la formulación en aerosol comprende además un fármaco seleccionado del grupo que consiste en una benzodiazepina en una concentración tal que la cantidad medida de la formulación en aerosol dispersada por el dispositivo contiene una dosis de la benzodiazepina eficaz para inhibir la disforia; y un narcótico en una concentración tal que la cantidad medida de la formulación en aerosol dispersada por el dispositivo contiene una dosis del narcótico eficaz para aliviar el dolor. 0 6 NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluída en la mencionada reserva. 11