Centro Andaluz de Documentación e Información de Medicamentos (CADIME) Informes de Evaluación de Medicamentos. Roflumilast INFORME (6)

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1 Roflumilast

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3 Centro Andaluz de Documentación e Información de Medicamentos (CADIME) Informes de Evaluación de Medicamentos Roflumilast INFORME (6) 2012

4 [Escribir el título del documento] [Año] ROFLUMILAST (DCI) NO SUPONE UN AVANCE TERAPÉUTICO FECHA DE EVALUACIÓN Mayo, 2012 NUEVO PRINCIPIO ACTIVO MARCA/S REGISTRADA/S (LABORATORIOS) Daxas (Nycomed GmbH); Libertek (Nycomed GmbH) PRESENTACIÓN/ ES Comprimidos recubiertos con 500 mcg. FECHA AUTORIZACIÓN (PROCEDIMIENTO) Julio, 2010 (centralizado) FECHA COMERCIALIZACIÓN Febrero, 2011 CONDICIONES DE DISPENSACIÓN Con receta médica GRUPO TERAPÉUTICO R03DX07: Otros para enfermedad obstructiva pulmonar, uso sistémico RESUMEN - Roflumilast es un inhibidor de la fosfodiesterasa-4 (PDE4), principal enzima metabolizante del AMPc y, por tanto, un agente antiinflamatorio no esteroideo que se administra por vía oral; autorizado para el tratamiento de mantenimiento de la EPOC grave (volumen expiratorio forzado post-broncodilatador inferior al 50% del normal, FEV1<50%), asociada a bronquitis crónica en pacientes adultos con un historial de exacerbaciones frecuentes, como terapia adicional a un tratamiento broncodilatador. - Roflumilast no se ha evaluado frente comparadores activos. Los dos ensayos clínicos pivotales se han realizado frente a placebo, son de corta duración y presentan algunas deficiencias metodológicas. Como variables principales de eficacia midieron los cambios de FEV1 y la tasa de exacerbaciones por paciente y año. -En el análisis conjunto de resultados roflumilast ha mostrado una diferencia en el FEV1, frente a placebo, de 48 ml (IC95% 35-62) y una reducción absoluta de la tasa de exacerbaciones, moderadas y graves, de 0,23; estadísticamente significativa sólo en uno de los estudios. Ambos resultados están por debajo de los considerados clínicamente relevantes, y son menores a los observados con otros principios activos. - Se dispone de datos de seguridad extremadamente preocupantes como pérdida de peso, que se asocia con un peor pronóstico de la EPOC; así como efectos psiquiátricos graves incluidos algunos intentos y casos de suicidio. No se dispone de información para tratamientos de más de un año. - La Agencia Europea del Medicamentos ha establecido un Plan de riesgos para vigilar su utilización sólo en indicaciones autorizadas y la aparición de riesgos importantes identificados o potenciales. - Su modesta eficacia junto a su perfil de efectos adversos nos sugieren que roflumilast no supone un avance en la terapéutica de enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave asociada a bronquitis crónica y a exacerbaciones frecuentes.

5 CALIFICACIONES 2

6 Indicaciones Roflumilast (RO) se ha autorizado para el tratamiento de mantenimiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave (volumen expiratorio forzado post-broncodilatador FEV1<50%) asociada a bronquitis crónica, en pacientes adultos con un historial de exacerbaciones frecuentes, como terapia adicional a un tratamiento broncodilatador (1,2). Posología / Administración La dosis recomendada de RO es de 500 mcg (un comprimido), una vez al día. El comprimido debe tomarse acompañado de agua y siempre a la misma hora, con o sin alimentos (1). Mecanismo de acción RO es un agente antiinflamatorio no esteroideo que actúa por inhibición de la fosfodiesterasa-4 (PDE4), enzima responsable del metabolismo del adenosín monofosfato cíclico (AMPc), provocando un aumento de los niveles intracelulares de AMPc en células estructurales e inflamatorias, lo que produce una reducción de la inflamación (1-3). Farmacocinética La biodisponibilidad absoluta es del 80%, alcanzándose la concentración plasmática máxima una hora después de su administración en ayunas. Se metaboliza ampliamente a través del citocromo P450. Uno de sus metabolitos, el N-óxido RO, se considera el principal responsable de la actividad del fármaco. Su concentración plasmática máxima se alcanza aproximadamente después de ocho horas (en un rango de 4 a 13 horas). La unión a proteínas plasmáticas es del 99% para RO y del 97% N- óxido RO. Se alcanzan concentraciones plasmáticas constantes a los 4 días para RO, y a los 6 días para N-óxido RO. La eliminación se produce en un 20% por las heces y en un 70% por la orina como metabolitos inactivos. Las semividas de eliminación de RO y de su metabolito activo son aproximadamente de 17 y 30 horas, respectivamente (1). Alternativas terapéuticas El objetivo del tratamiento de la EPOC es la reducción de los síntomas y/o las complicaciones. Debe instaurarse de forma progresiva, adecuándose a la gravedad de la obstrucción y de los síntomas, y a la respuesta de cada paciente. Los broncodilatadores inhalados (agonistas beta-2 adrenérgicos de acción larga y anticolinérgicos de acción larga) son la base del tratamiento sintomático en pacientes con EPOC y síntomas permanentes (4). En pacientes con EPOC grave (FEV1<50% del teórico) y que presentan más de 2 agudizaciones anuales, se recomiendan las asociaciones de agonistas beta-2 adrenérgicos y anticolinérgicos inhalados. Cuando la doble terapia inhalada es insuficiente para controlar los síntomas nocturnos o la disnea de pequeños esfuerzos, se recomienda asociar además corticoides inhalados. No obstante, se recomienda revisar la técnica inhalatoria y la adecuación del sistema de inhalación antes de pasar al siguiente escalón terapéutico. La teofilina presenta menor efecto broncodilatador y más efectos adversos que los fármacos inhalados, por ello 3

7 sólo se recomienda en caso de eficacia insuficiente con la triple terapia inhalada o en aquellos pacientes que no toleran la vía inhalatoria (4-6). Eficacia No se han realizado ensayos frente a comparadores activos. RO se ha evaluado frente a placebo en 9 ensayos clínicos que incluyeron pacientes con EPOC (3), de los cuales sólo en dos de ellos la población se ajusta a la indicación autorizada; éstos se consideraron como ensayos pivotales, y otros 4 ensayos sirven para apoyar la evaluación (2). Los dos ensayos pivotales se publicaron conjuntamente realizándose un análisis global de los resultados, su duración fue de un año, e incluyeron pacientes con EPOC grave (FEV1<50% del teórico), tos crónica y al menos una exacerbación moderada o grave en el último año. No se permitió el uso concomitante de anticolinérgicos de acción larga, ni de corticoides inhalados como tratamiento de mantenimiento. Las variables principales de eficacia fueron los cambios en el FEV1 pre-broncodilatador con respecto al comienzo del tratamiento, y la tasa de exacerbaciones por paciente y año. Se definieron como exacerbaciones moderadas aquellas que requirieron un tratamiento con corticoides oral o intravenoso, y graves, las que requirieron hospitalización o causaron la muerte (7). En cuanto al FEV1 pre-broncodilatador se observó una diferencia frente placebo de 48 ml (IC95% 35-62) p< en el análisis global de los resultados de los estudios pivotales, y de 39 ml p<0.001 y 58 ml p<0.001 en el análisis de los resultados de cada estudio por separado (2,7). Si embargo estas diferencias fueron menores que las consideradas clínicamente relevantes (8) y que las observadas con otros principios activos como tiotropio y salmeterol (2). En cuanto a la tasa de exacerbaciones, en el análisis global de resultados se observó una reducción significativa sólo en las exacerbaciones moderadas o graves, siendo la tasa por paciente y año en el grupo RO de 1,14, frente a 1,37 en el grupo placebo, con una reducción absoluta del riesgo de 0,23 (7); no obstante, el tamaño del efecto es menor al considerado como clínicamente relevante, y al realizar el análisis por protocolo, los resultados no son coherentes y la disminución deja de ser estadísticamente significativa (2). En una evaluación exploratoria realizada por la FDA se observa que la reducción en la tasa de exacerbaciones en los pacientes tratados con RO se produce en las semanas 4 a la 28, se atenúa entre las semanas 28 y 36 (8 meses) y desaparece a partir de la semana 36 (8). De los cuatro estudios de apoyo, dos de ellos tuvieron una duración de 1 año e incluyeron pacientes, los otros dos duraron seis meses e incluyeron pacientes. Todos ellos incluyeron pacientes sin historial de exacerbaciones crónicas, ni bronquitis crónica; en dos de ellos no se permitió el uso de agonistas beta-2 adrenérgicos de acción larga ni de teofilina (9), y en los otros dos no se permitió el uso de corticoides inhalados, permitiéndose sólo el uso de salmeterol y tiotropio (10). En estos ensayos no hubo diferencias significativas en la tasa de exacerbaciones con respecto al placebo (2). 4

8 Seguridad En los ensayos clínicos la incidencia de efectos adversos fue mayor con RO 500 mcg que con placebo (16% frente a 5%), al igual que el número de abandonos debidos a los efectos adversos. La mayoría fueron leves/moderados, se produjeron durante las primeras semanas de tratamiento y se resolvieron durante el tratamiento continuado (1,2). Las reacciones adversas más frecuentes ( 1%/<10%) fueron: diarrea (5,9%), pérdida de peso (3,4%), náusea (2,9%), dolor abdominal (1,9%), cefalea (1,7%), pérdida de apetito e insomnio (A). Con menor frecuencia ( 0,1%/<1%) se observaron: hipersensibilidad, ansiedad, temblor, vértigo, mareos, palpitaciones, gastritis, vómitos, reflujo gastroesofágico, dispepsia, sarpullido, debilidad y espasmos musculares, mialgia, dolor de espalda, malestar, astenia, fatiga. Como reacciones adversas raras ( 0,01%/<0,1%) se comunicaron: ginecomastia, depresión, nerviosismo, disgeusia, infecciones del tracto respiratorio (excluyendo neumonía), hematoquezia, estreñimiento, urticaria, aumento de los niveles sanguíneos de enzimas hepáticas gammaglutamil transpeptidasa (GGT) y aspartato aminotransferasa (AST), y de la creatin cinasa (CPK) (1,2). En los ensayos clínicos fase III se ha observado una mayor incidencia de alteraciones psiquiátricas como insomnio, ansiedad y depresión, en el grupo tratado con RO 500 mcg que la observada en el grupo placebo, incluyendo 5 casos de intento de suicidio (3 consumados), por lo que el suicidio se ha considerado como un riesgo potencial y no se recomienda este tratamiento en pacientes con antecedentes de depresión asociados con ideas o comportamiento suicidas (2). En los estudios de un año de duración, en el grupo de tratamiento se observó pérdida de peso más frecuentemente que con placebo (OR = 4,62, IC95% 3,38-6,31) (3). Este efecto adverso debe monitorizarse al ser especialmente preocupante dado que la pérdida de peso se asocia con un peor pronóstico de la EPOC (4). No hay datos de seguridad para tratamientos con RO 500 mcg de más de un año (2). La Agencia Europea del Medicamento ha establecido un Plan de Gestión de Riesgos que incluye la vigilancia de (2): - La utilización de RO sólo en indicaciones autorizadas. No debe utilizarse en el tratamiento del asma, ni en EPOC no grave con FEV1>50% del normal, no asociada a bronquitis crónica y sin exacerbaciones frecuentes, ni en pacientes con déficit de alfa 1 antitripsina. Se tratará de evitar el uso en estas poblaciones. - Riesgos importantes identificados: pérdida de peso, alteraciones psiquiátricas (insomnio, depresión, nerviosismo, ansiedad). - Riesgos importantes potenciales: tumores malignos, infecciones, vasculitis mesentérica/colitis isquémica, seguridad cardiaca, suicidios, diarrea grave, ginecomastia, intolerancia permanente en poblaciones con alta exposición al fármaco. 5

9 Precauciones No está indicado como medicamento de rescate para el alivio de los broncoespasmos agudos. No debe utilizarse en pacientes con enfermedades inmunológicas graves (ej: infección por VIH, esclerosis múltiple, lupus eritematoso, leucoencefalopatía multifocal progresiva), enfermedades infecciosas agudas y graves, pacientes oncológicos (excepto los pacientes con carcinoma de células basales), o pacientes tratados con medicamentos inmunosupresores (ej: metotrexato, azatioprina, infliximab, etanercept, o corticoides orales tomados durante un tiempo prolongado, excepto los corticosteroides sistémicos de acción corta). La experiencia en pacientes con infecciones latentes como tuberculosis, infección viral por herpes y herpes zoster es limitada (1). No se ha estudiado su uso en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grados 3 y 4 según la clasificación de New York Heart Association (NYHA) y, por lo tanto, no se recomienda el tratamiento en este tipo de pacientes. No se recomienda el tratamiento concomitante con la teofilina. No utilizar en pacientes con un historial de depresión asociado a ideación o comportamiento suicida. En ensayos clínicos se han observado un incremento en el riesgo de sufrir trastornos psiquiátricos tales como insomnio, ansiedad, nerviosismo y depresión y, en casos raros, ideación y comportamiento suicida, incluyendo suicidio llevado a término. Se deben evaluar cuidadosamente los beneficios y riesgos cuando los pacientes informan sobre alguno de estos síntomas psiquiátricos existentes o previos al tratamiento o en el caso de tratamientos concomitantes con otros medicamentos con posibilidades de causar alteraciones psiquiátricas esperadas. Se debe instruir a los pacientes a notificar a sus prescriptores sobre cualquier cambio en el comportamiento o humor y sobre cualquier ideación o comportamiento suicida (1). Aunque las reacciones adversas como diarrea, náusea, dolor abdominal y dolor de cabeza se producen principalmente durante las primeras semanas de tratamiento, en la mayoría de los casos se resuelven al continuar con el mismo pero en caso de observarse una intolerancia persistente se deberá volver a evaluar el tratamiento. Esto puede ocurrir en poblaciones especiales que pueden tener una mayor exposición como mujeres de raza negra no fumadoras o en pacientes con tratamiento concomitantes con el inhibidor de CYP1A2, fluvoxamina e inhibidores duales de la CYP3A4/CYP1A2 enoxacina y cimetidina (1). Se debe informar a los pacientes sobre los riesgos, y las precauciones para un uso seguro de RO, facilitándoles una tarjeta con información sobre la necesidad de comunicar al médico la medicación concomitante, además de los antecedentes, o síntomas de insomnio, ansiedad, depresión, ideaciones suicidas, o infecciones graves, antecedentes de cáncer o esclerosis múltiple. En esta tarjeta el paciente debe apuntar el peso periódicamente, y en caso de una pérdida de peso clínicamente relevante debe interrumpirse el tratamiento (1,11). 6

10 Contraindicaciones/Uso en situaciones especiales Está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, y en pacientes con hipersensibilidad a RO o alguno de sus excipientes (lactosa, almidón de maiz, povidona) (1). Debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad reproductiva por lo que se recomienda no utilizarlo durante el embarazo y lactancia (1). Interacciones RO se metaboliza mediante las isoenzimas CYP3A4 y CYP1A2, habiéndose observado que su uso concomitante con inhibidores de la CYP3A4 como eritromicina y ketoconazol, se traduce en un aumento del 9% en la actividad inhibidora total de PDE4, al disminuir el metabolismo de RO y N-óxido RO. Los estudios con un inhibidor de CYP1A2 (fluvoxamina) e inhibidores duales de la CYP3A4/CYP1A2 (enoxacina y cimetidina) han mostrado un aumento de la actividad inhibidora total de la PDE4 en un 59%, 25% y 47%, respectivamente; por lo tanto la administración concomitante de RO con estos fármacos puede llevar a un incremento de la exposición y a una intolerancia persistente. En este caso se deberá volver a evaluar la pertinencia del tratamiento. Por el contrario, el uso de potentes inductores del citocromo P450 como: fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, y rifampicina puede reducir la eficacia terapéutica de RO (1). Se ha observado interacción con anticonceptivos orales -gestodeno y etinilestradiolproduciéndose un incremento en la actividad inhibidora total de la PDE4 de un 17%. También se ha observado interacción con teofilina, produciendo un aumento del 8% de la actividad inhibidora de la PDE4 (1). Coste tratamiento/día comparativo Principio Activo Coste diario en euros Roflumilast 1,93 Fluticasona inhalada 1,21 Budesonida inhalada 0,61 Teofilina 0,16 Fuente: Subdirección de Prestaciones. Servicio Andaluz de Salud. Análisis comparativo Fármaco/s de referencia: Teofilina y glucocorticoides inhalados, si bien no se han realizado comparaciones directas frente a ellos. 1. Eficacia: Inferior. En los ensayos clínicos se ha observado un aumento clínicamente no significativo del FEV1, y una disminución de la tasa de exacerbaciones de relevancia clínica dudosa y posiblemente limitada a los primeros 8 meses de tratamiento. 7

11 2. Seguridad: Inferior. No hay datos para tratamientos de más de un año, por lo que se desconoce su seguridad a largo plazo. En los ensayos se han producido alertas de seguridad extremadamente preocupantes, especialmente alteraciones psiquiátricas, incluyendo casos de suicidio, y la pérdida de peso. 3. Pauta: Diferente. No hay evidencias de que una sola toma al día frente a dos de teofilina, y la vía de administración distinta a la inhalatoria, suponga una mejor adherencia al tratamiento o de que aporte alguna ventaja. 4. Coste: Superior. Lugar en terapéutica RO es un inhibidor de la PDE4 con más de 15 años de investigación, autorizado por la FDA y la EMA en una indicación muy restringida: pacientes adultos con EPOC grave asociada a bronquitis crónica y exacerbaciones frecuentes, como terapia adicional al tratamiento broncodilatador. No se ha comparado frente a fármacos recomendados como primera elección el tratamiento de la EPOC (agonistas beta-2 adrenérgicos de acción larga y anticolinérgicos de acción larga), ni frente a los tratamientos de segunda línea (teofilina). Solo se ha comparado frente a placebo, en ensayos con importantes deficiencias metodológicas, donde la población de estudio no siempre coincide con la población para la que se autoriza la indicación y tampoco se permitió a los pacientes utilizar el tratamiento habitual para la EPOC. En todos los casos, los cambios en el FEV1 no se consideran clínicamente significativos, y los datos de reducción de la tasa de exacerbaciones no son consistentes más allá de los 8 meses. Algunos datos de seguridad disponibles son extremadamente preocupantes como es el aumento de la tasa de suicidios o la pérdida de peso. Además no se dispone de datos de seguridad de tratamientos de más de un año. Existe un plan de riesgos de la Agencia Europea del Medicamento para que el RO se utilice exclusivamente en la indicación autorizada, así como para el seguimiento de los riesgos identificados y potenciales. A la vista de lo anteriormente expuesto, la comercialización de RO no supone un avance en la terapéutica de EPOC grave asociada a bronquitis crónica y exacerbaciones frecuentes, en pacientes en los que la triple terapia inhalada resulte insuficiente. 8

12 BIBLIOGRAFÍA 1- Ficha técnica de Daxas. Nycomed GMBH [Internet] julio [consultado 09 de abril de 2012]. Disponible en: 2- Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP). Informe Público Europeo de Evaluación (EPAR). Daxas. DCI: roflumilast. EMA/464905/2010 [Internet] April [consultado 09 de abril de 2012]. [ Disponible en: _Public_assessment_report/human/001179/WC pdf 3- Chong J et al. Phosphodiesterase 4 inhibitors for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 5. Art. No.: CD DOI: / CD pub3. 4- Grupo de trabajo de la guía de práctica clínica sobre Atención Integral al paciente con enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC). Desde la Atención Primaria a la Especializada. Sociedad Española de Medicina de Familia (SEMFYC) y Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR); NHS. Chronic obstructive pulmonary disease. Management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care (partial update NICE clinical guideline 12). [Internet] 2010 June [consultado 09 de abril de 2012]; NICE clinical guideline 101. Disponible en: 6- León Jiménez A et al. Proceso Asistencial Integrado. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 2ª ed. Sevilla: Junta de Andalucía. Consejería de Salud, Caverley PM et al. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials. Lancet 2009; 374(9747): Pulmonary-allergy drugs advisory committee meeting. NDA : Daxas (roflumilast 500 mcg tablets) FDA documents. [Internet] April [consultado 09 de abril de 2012]. Disponible en: s/pulmonary-allergydrugsadvisorycommittee/ucm pdf 9- Caverley PM et al. Effect of 1-year treatment with roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176(2): Fabbri LM et al. Roflumilast in moderate-to-sever chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators: two randomised clinical trials. Lancet 2009; 374 (9691): Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP). Informe Público Europeo de Evaluación (EPAR). (anexo IV). Daxas conditions or restrictions with regard to the safe and effective use of the medicinal product to be implemented by the member states. [Internet]. [consultado el ]. Disponible en: _Conditions_imposed_on_member_states_for_safe_and_effective_use/human/ /WC pdf 9

13 Nota. Este informe ha sido realizado de acuerdo con el Procedimiento Normalizado de Trabajo de los Comités de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Andalucía, Aragón, Cataluña, Navarra y País Vasco; y revisado por el Grupo Multidisciplinar de Expertos en Uso Racional de Medicamentos del Servicio Andaluz de Salud. La evaluación de novedades terapéuticas en el momento de su comercialización se apoya en información cuya validez puede verse limitada con el paso del tiempo, por lo que debe ser empleada con precaución. Queda totalmente prohibido el uso de este documento con fines promocionales. 10