Cáncer de mama: Nueva pauta 3D: Navelbine oral. Dra E. González Flores HMQ Virgen de las Nieves. Granada

Transcripción

1 Cáncer de mama: Nueva pauta 3D: Navelbine oral Dra E. González Flores HMQ Virgen de las Nieves. Granada

2 Tratamiento del CMM OBJETIVOS PROPORCIONAR CALIDAD DE VIDA PREVENCIÓN Y PALIACIÓN DE SÍNTOMAS PROLONGAR LA SUPERVIVENCIA

3 Relación entre la duración del tratamiento y la SLP Estudio HR + 95% CI Peso (%) HR 95% CI Coates to 0.71 Harris to 2.15 Muss to 0.43 Ejlertsen to 0.83 Gregory to 0.92 Falkson to 0.68 Bastit to 0.84 Nooij to 0.90 Gennari to 1.43 Majordomo to 1.05 Alba to 0.76 Overall to Más largo mejor Más corto mejor Test de heterogeneidad, p=0.01 Test de efecto del tratamiento, p<0,001 Gennari A et al. J Clin Oncol 2011;29:

4 CASO CLÍNICO

5 . Antecedentes patológicos: 70 años. HTA e Hipercolesterolemia en tto médico Osteopenia en tto con Calcio + vit D. Abril de 2008: Tumor de mama derecha 4 cm. Adenopatía axilar fija de 2 cm y en cadena mamaria interna Mamografía: Imagen nodular en UCS mama derecha de 45 mm. RNM mamaria: Masa en UCS 45 mm, mazacote adenopático homolateral 35 mm, adenopatías mamaria interna ipsilaterales 10 mm : ct2n3m0. Extudio de extensión NEGATIVO - CARCINOMA DUCTAL INFILTRANTE, GH II sin invasión vascular ni necrosis. - RE : Porcentaje de núcleos RE % - RP : Porcentaje de núcleos RP ++ 10% - c-erbb-2: (+1) NEGATIVO - Ki 67 10% BAG

6 TRATAMIENTO Quimioterapia neoadyuvante: Doxorrubicina ( 60mg/m2)+ Ciclofosfamida 600 (mg/m2) x 4 ciclos Paclitaxel 80mg/m2 x 12 ciclos. Respuesta parcial clínica Radioterapia adyuvante sobre lecho de mastectomía y áreas ganglionares axilar y supraclavicular + mamaria interna ( Dic08- Enero 09) Letrozol adyuvante( inicia en diciembre de 2008) Mastectomía radical modificada : CDI GII, 15 mm, margen negativo, con signos de regresión tumoral en 20% RE +++90%, PR++ 10%, Her-2 negativo, Ki 67 10%, Ganglios 4/23

7 ENFERMEDAD METASTÁSICA Mayo 2012: Dolor en columna dorsal + pelvis, resistente a AINEs GGO: múltiples M1 óseas A.GRAL: CEA: 9 CA 15.3: 95 TAC corporal: no otras localizaciones metastásicas BAG ósea: CDI grado 2, RE 90% RP 12% HER2 negativo, Ki 67 12% DET MOLECULAR: PI3K WT PTEN 0 RT paliativa columna dorsal

8 PREGUNTA 1 Cuál seria la opción mas adecuada para el manejo y el tratamiento inicial en esta paciente? 1. Re-TTO CON TAXANOS? 2. NUEVA LINEA TTO HORMONAL MONOTERAPIA 3. COMBINACIÓN DE HORMONOTERAPIA E INHIBIDORES DE M-TOR 4. QUIMIOTERAPIA ORAL?

9 PREGUNTA 1 Cuál seria la opción mas adecuada para el manejo y el tratamiento inicial en esta paciente? 1. Re-TTO CON TAXANOS? 2. NUEVA LINEA TTO HORMONAL MONOTERAPIA 3. COMBINACIÓN DE HORMONOTERAPIA E INHIBIDORES DE M-TOR 4. QUIMIOTERAPIA ORAL?

10 TRATAMIENTO Y EVOLUCIÓN JUNIO 2012: FULVESTRÁNT HD + Ácido zoledrónico EVOLUCIÓN a los 4 meses: A.GRAL: CEA 8 CA GANMAGRAFÍA ÓSEA: EE ósea. MAYO 2013( ILP: 11 meses) Paciente 75 años, ECOG 1, astenia y anorexia grado 2 APARICIÓN DE LESIONES CUTÁNEAS EN ZONA ESTERNAL

11 TC Tx-ABD: Lesión focal única en hígado de 20 mm. A.GRAL: AST 20 ALT 30 FALC 150 GGT 40 CEA 15 CA

12 PREGUNTA 2 Qué tratamiento ofreceríamos ahora a la paciente? 1. Re-TTO CON TAXANOS? 2. NUEVA LINEA TTO HORMONAL MONOTERAPIA 3. COMBINACIÓN DE HORMONOTERAPIA E INHIBIDORES DE M-TOR 4. QUIMIOTERAPIA ORAL?

13 PREGUNTA 2 Qué tratamiento ofreceríamos ahora a la paciente? 1. Re-TTO CON TAXANOS? 2. NUEVA LINEA TTO HORMONAL MONOTERAPIA 3. COMBINACIÓN DE HORMONOTERAPIA E INHIBIDORES DE M-TOR 4. QUIMIOTERAPIA ORAL

14 TRATAMIENTO Paciente con ECOG 1, 75 años, astenia y anorexia grado 2 Dolor a nivel óseo. NAVELBINE oral pauta METRONÓMICA 70 mg/m² fraccionados en D1, D3, D5 x3 semanas cada 28 días

15 RESPUESTA tras 4 meses de tratamiento Mejoría clínica. CEA 6 CA RP hepática RESPUESTA CUTÁNEA

16 TOLERANCIA Y EVOLUCIÓN TOLERANCIA Toxicidad hematológica Trombopenia grado 1 en 3 ciclos Neutropenia grado 1 en 2 ciclos Toxicidad no hematológica Nauseas grado 1 Diarrea grado 1 Retrasos: No Reducción de dosis: No EVOLUCIÓN Número de ciclos recibidos: 8 Fecha de progresión: enero 2014 ILP: 8 meses

17 EEFICACIA SEGURIDAD

18 Second Line Endocrine Therapy Phase III Results Postmenopausal Patients Progressing on tamoxifen, letrozole or anastrozole Control FV HD EXE+ RAD FV HD+ PALBO FV LD EXE FV HD HR PFS 0,80 0,43 0,42 P 0,006 P<00001 P<00001 Med PFS 6,5 7,8 9,2 LET, letrozole; EXE, exemestane; FVLD, fulvestrant 250 mg; FVHD, fulvestrant 500 mg; RAD, everolimus; PALBO, palbociclib; MEG AC, megestrol acetate Dombernowsky et al. J Clin Oncol. 1998;16: Kaufmann et al. J Clin Oncol Apr;18(7): Chia et al. J Clin Oncol. 2008;26: Di Leo A et al. J Clin Oncol 2010; 28: Yardley D et al. Adv Ther. 2013; 30(10): Train of Trainers organized by AstraZeneca

19 PFS: 3,6m ORR: 12% OS: 13,2m (p=0,041) Gemcitabina Antimetabolito PFS: 3,5m ORR: 20% OS: 7-12m

20 VRL oral metronómica en CMM Monoterapia 20

21 Evaluación de VRL metronómica en monoterapia en primera línea de pacientes mayores N= 34 pacientes ancianos Edad: mediana: 75 años [70-84] Tratamientos previos: QT neo/adyuvante HT RT Dosis: 70 mg/m 2 semanal Fraccionado en: Días 1, 3 y 5 3 sem. + 1 sem. descanso (ciclos 4 sem.) Duración: máximo 12 ciclos SLP = 7,7 meses (95% CI: ) Medida de respuesta Nº de pacientes (%) Respuesta completa 2 (6) Respuesta parcial 11 (32) Respuesta global 13 (38) Sin cambios 11 (32) Control de la enfermedad 23 (68) Progresión de la enfermedad Estudio F II en 1ª línea de tratamiento en 34 pacientes. Objetivo pirmario: Tasa de RG. Addeo R, Sgambato A, Cennamo G et al. Clin Breast Cancer 2010;10: (29) Total 34 (100) 21

22 Tolerabilidad de VRL oral metronómica como QT en 1ª línea Por paciente(n=34) (%) Por ciclo(n=186) (%) Eventos adversos Grados 1 2 Grado 3 Grado 4 Global Grados 1 2 Grado 3 Grado 4 Global Hematológicos Neutropenia 16 (47) 3 (9) 0 19 (57) 27 (15) 8 (4) 0 35 (19) Anemia 7 (29) 3 (9) 0 9 (26) 22 (12) 7 (4) 0 60 (16) Trombocitopenia 4 (12) 1 (3) 0 5 (15) 16 (9) 3 (2) 0 19 (10) Neutropenia febril 1 (3) 0 1 (3) 7 (4) 2 (1) 0 9 (5) No hematológicos Infección febril 7 (21) 2 (6) 0 9 (26) 7 (4) 6 (3) 0 13 (7) Diarrea 6 (18) 1 (3) 0 7 (21) 7 (4) 1 (5) 0 8 (4) Náuseas 14 (41) 1 (3) 0 15 (44) 24 (13) 5 (3) 0 29 (16) Vómitos 6 (17) 1 (3) 0 7 (21) 15 (8) 3 (2) 0 18 (10) Estomatitis 4 (12) 1 (3) 0 5 (15) 9 (5) (5) Fatiga 4 (12) (12) 7 (4) (4) Estreñimiento 4 (12) (12) 7 (4) (4) Neuromotor/sensorial 2 (6) (6) 3 (2) (2) Alopecia 27 (79) (79) ND 0 0 ND Estudio F II study en 1ª línea de tratamiento en 34 pacientes. Objetivo pirmario: Tasa de RG. Addeo R, Sgambato A, Cennamo G et al. Clin Breast Cancer 2010;10:

23 TOXICIDAD

24 Diferentes dianas de la QT metronomica o Maduración de las células dendríticas o Deplección de los linfocitos T reguladores André et al, Nat Rev Clin Oncol. 2014; 11 (7):

25 Protocolo metronómico Diseño del estudio Pacientes (N) RG (%) Beneficio clínico(%) Mediana TTP (m) Experiencia con regímenes de tratamiento metronómico Mediana SG (m) mctx Observacional mctx + mmtx Fase II mctx + mmtx Retrospectivo mctx Retrospectivo mctx + mmtx mctx + mmtx versus mctx + mmtx-thalidomide Fase III mctx + mmtx-dalteparin-prednisone Fase I/II mctx + mmtx-cxb Fase II mctx + mmtx-trastuzumab Fase II mctx-epi-5fu-vcr-prednisone Retrospectivo mctx-pegylated Doxorubicin Fase II mctx + CAP Fase II mctx + CAP Fase II * Not reached mcap Fase II m5fu-eniluracil Fase II mcap-mtxt-cxb Fase II mvrl Fase II 34 elderly m5fu-megestrol acetate Fase II mctx-letrozole versus Letrozole Fase II R mcap-mctx-bev Fase II mcap-mctx-bev-erlotinib Fase II mcap-mmtx-bev Fase II * 14 mvrl-be Fase II *

26 VRL oral metronómica Estudios Fase I 26

27 Dosis óptima para VRL oral metronómica en monoterapia Niveles de dosis Pacientes 20 mg 16pts 30 mg 17 pts 40 mg 26 pts 50 mg 13 pts 60 mg 6 pts 70 mg 2 pts Toxicidad limitante de dosis 2 pacientes en el nivel de dosis de 60 mg (leucopenia G4 en la semana 14 de tratamiento y epistaxis en la semana 9 de tratamiento). Dosis metronómica recomendada 50 mg 3 veces a la semana Estudio FI A en 62 pacientes que habían progresado al tratamiento estándar. Objetivo primario: viabilidad y seguridad Briasoulis E et al. Clin Cancer Res 2009;15:

28 VRL concentration (ng/ml) Farmacocinética de VRL oral metronómica 6 5 Mediana Valores individuales Regresión lineal (Medians) Y = x R 2 = Dose (mg) Phase IA study in 62 patients who had progressed despite standard treatment. Primary endpoint: feasibility and safety Briasoulis E et al. Clin Cancer Res 2009;15:

29 VRL oral metronómica en cáncer de mama Terapia en combinación 29

30 VICTOR-1, Fase II:Tasa de respuesta con VRL oral metronómica + capecitabina Todos los pacientes (N=31) 1 n % Respuesta completa +parcial 5 16,1 Beneficio Clínico 18 58,1 Mediana TTP 18,5 m (1-44) Pacientes mayores(n=18) 2 Estudio F I/II en 34 pacientes pre-tratados con antraciclinas y taxanos o que no pueden recibir estas drogas. Objetivo primario : FI: toxicidad limitante de dosis; FII: Perfil de toxicidad 1. Cazzaniga ME et al. Int J Breast Cancer 2014;2014:ID769790; 2. Cazzaniga ME et al. Italian Congress of Medical Oncology, Rome, October 2012 (Abstract #E23) 30

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32 VRL oral metronómica en cáncer de mama metastásico Estudios actuales en marcha 32

33 TEMPO- Breast-1 : Evaluación de VRL oral metronómica vs VRL oral adminiistracón convencional en 1ª línea de CM avanzado 1ª L CMA Reclutamietno estimado: 168 px (84 por brazo) R VRL oral 60 mg/m²/sem Ciclos de 3 semanas VRL oral 50 mg 3 v/sem Ciclo 1 Oral VRL 80 mg/m²/sem Hasta progresión, toxicidad inaceptable o decisión del pacientes o del investigador Objetivo primario: control de la enfermedad Objetivos secundarios Tasa de control de la enfermedad RG Duración del CE Duración de la respuesta SLP, SG Tiempo al fallo del tratamiento Tolerabilidad Calidad de Vida R = randomizado PM 0259 CA 233 B0 study protocol; data on file PROMOTOR: GEICAM 33

34 VRL oral metronómica combinada con terapia endocrina en cáncer de mama precoz luminal/her2-negativo (VENTANA): Estudio de ventana de oportunidad RH+ / HER2 Luminal A/B Pre/Posmen. ct1-3 cn0-1 N= 60 R VRL oral 50 mg D1, 3 & 5 semanal Letrozol 2,5 mg/d VRL oral 50 mg D1, 3 & 5 semanal Letrozol 2,5 mg/día C I R U G Í A Duración 3 semanas BIOPSIA 1 Expresión Génica en todos los pacientes BIOPSIA 2 Expresión Génica en todos los pacientes PROMOTOR: SOLTI

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36 La quimioterapia metronómica en un vistazo: La QT metronómica se desarrolló como una forma de prolongar el control de la enfermedad minimizando los efectos adversos de las dosis convencionales. Implica un tratamiento quimioterápico de larga duración a dosis relativamente bajas, sin paros de administración. La quimioterapia metronómica se diseñó para: Dirigirse al endotelio o estroma tumoral, en lugar de dirigirse al tumor Minimizar la toxicidad La vinorelbina oral se adapta particularmente bien a la quimioterapia metronómica consiguiendo importante beneficio clínico con un buen perfil de toxicidad

37 GRACIAS 37