Etiopatogenia. Epidemiología. Eva Mingot Servicio de Hematología. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga

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1 HEMOFILIA ADQUIRIDA: Conceptos Básicos y Experiencia Clínica Eva Mingot Servicio de Hematología. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga Definimos hemofilia adquirida (HA) como una coagulopatía hemorrágica adquirida inmune, secundaria a la aparición de autoanticuerpos circulantes en plasma, capaces de inhibir la función procoagulante de las proteínas específicas del sistema de la coagulación. La aparición de estos autoanticuerpos, llamados inhibidores, da lugar a cuadros hemorrágicos en pacientes sin coagulopatía previa o historia de clínica hemorrágica espontánea o anormal. La más frecuente de estas coagulopatías adquiridas es la secundaria a inhibidores del factor VIII (FVIII) de la coagulación. Por este motivo, cuando hablamos de hemofilia adquirida hacemos referencia a la secundaria a autoanticuerpos contra el FVIII. Epidemiología Se trata de una enfermedad rara, cuya incidencia se estima en 1,5 casos/millón de habitantes/año (1). La distribución por edades es típicamente bifásica (2). Existe un pico de incidencia en sujetos entre los 20 y los 30 años que corresponde básicamente a mujeres que desarrollan esta patología en el posparto. El segundo pico se sitúa entre los 68 y los 80 años, englobando a la mayoría de los pacientes afectos de HA. En este último grupo predomina el sexo masculino. La mitad de los casos de HA son etiquetados de idiopáticos o espontáneos (1-4). En la otra mitad, esta coagulopatía se desarrolla en el marco de enfermedades autoinmunes, neoplasias, posparto, patología dérmica y fármacos (Tablas 1 y 2). La hemofilia adquirida durante el embarazo y posparto requiere de una mención especial por las características de la población afecta. Se trata de una complicación grave, aunque infrecuente, del posparto. Suele acontecer en los 4 primeros meses del mismo, aunque se han descrito casos hasta 1 año después. La clínica más habitual es la de un sangrado ginecológico anormal. En raras ocasiones se han descrito estos inhibidores durante el embarazo, el momento del parto o tras abortos. La gravedad es extrema en estas circunstancias, ya que cursa con sangrados uterinos severos que en ocasiones acaban con la histerectomía de la paciente. Su incidencia no parece relacionarse con el número de embarazos previos. Se trata de inhibidores de bajo título. En caso contrario, raramente desaparecen de forma espontánea y suelen ser refractarios al tratamiento inmunosupresor. En estos casos se recomienda descartar siempre la presencia de una enfermedad autoinmune asociada, circunstancia que cambiaría el enfoque terapéutico de estas pacientes (6). En la literatura encontramos un total de 6 casos de HA en neonatos por paso transplacentario del inhibidor, de los que 3 eran segundas gestaciones (7). En la mitad de ellos, encontramos una clínica hemorrágica severa resuelta con el uso de rfviia. En todos los casos el inhibidor desapareció en los primeros 3 meses de vida sin tratamiento erradicador asociado. Etiopatogenia El mecanismo de pérdida de tolerancia al FVIII autólogo que origina la HA está por dilucidar. La tolerancia frente a antígenos propios es el resultado del equilibrio de distintos procesos inmunológicos. Entre ellos destacan la eliminación de los linfocitos T autorreactivos durante la maduración del sistema inmune y la anergia o pérdida de linfocitos T y B con especificidad antigénica. Al igual que otras muchas proteínas, el FVIII posee epítopes reconocidos de forma universal por los linfocitos T CD4 +. Esta respuesta se modifica en el tiempo y parece depender de la variabilidad estructural y la cantidad de antígeno expuesto en cada caso (8). La tolerancia está en relación con la anergia por la apoptosis de CD4 + secundaria a la continua estimulación del FVIII circulante (9). En la HA la pérdida de tolerancia podría venir dada por una desregulación del sistema inmune, lo que comprometería el control de la respuesta frente al FVIII. Son varios los factores desencadenantes propuestos. Entre ellos encontramos la existencia de modificaciones en las poblaciones de linfocitos T reguladores, lo que conlleva un aumento de actividad de los T colaboradores. Otros trabajos demuestran la existencia de linfocitos T con receptores frente a FVIII capaces de una respuesta inmune más intensa (receptores Vβ2, Vβ5, Vβ9) (9). Han sido descritos polimorfismos específicos del antígeno de linfocito T citotóxico (CTLA-4) como el +49 A/G, cuya incidencia es mayor en la población de HA estudiada que en la control y podrían incrementar la actividad y expansión de T colaboradores. Se han encontrado polimorfismos del gen del factor VIII y del HLA que conllevan el reconocimiento anómalo del FVIII y la alteración de la respuesta inmune al mismo. 42

2 HEMOFILIA ADQUIRIDA: Conceptos Básicos y Experiencia Clínica E. Mingot Tabla 1 Listado de patologías asociadas a la hemofilia A adquirida Embarazo y posparto Enfermedades autoinmunes Lupus eritematoso Artritis reumatoide Esclerosis múltiple Arteritis de la temporal Síndrome de Sjögren Anemia hemolítica autoinmune Síndrome de Good-Pasture Miastenia gravis Enfermedad de Graves Hipotiroidismo autoinmune Enfermedad inflamatorio intestinal Colitis ulcerosa PTI Enfermedades dermatológicas Psoriasis Pénfigo Enfermedades respiratorias Asma Epoc Diabetes Infección aguda por VHB, VHC y VIH Acetaminofeno Hematológicas Enfermedad de Waldenströn Eritoleucemia Leucemia linfática crónica Linfoma no Hodgkin Mielofribrosis Mieloma múltiple Síndrome mielodisplásico Reacción alérgica a fármacos Penicilinas y derivados Sulfamidas y quinolonas Griseofulmina Fenitoína Cloranfenicol Metildopa Levodopa Interferón alfa Interferon pegilado Fludarabina Vacuna BCG Clopidogrel Antidepresivos (tioxantinas, flupentixol, flufenazina) Hidralacina Acetaminofeno Tumores sólidos Próstata Pulmón Colon Páncreas Estómago Conducto biliar Cabeza Cuello Cérvix Mama Melanoma Riñón En pacientes con HA asociada a transfusión y posparto, se han descrito polimorfismos del gen del FVIII, que da lugar a una sustitución en el dominio B (D1241E) del FVIII. La combinación de este polimorfismo con determinados perfiles de los alelos de clase II del sistema HLA podría dar lugar a la pérdida de la tolerancia al FVIII del propio sujeto al confundirlo con una nueva proteína tras la exposición a FVIII alogénico, transfusional o fetal según los casos (10). En el 15% de la población sana podemos encontrar títulos bajos de anticuerpos anti-fviii. Éstos cursan de forma asintomática y carecen de enfermedad de base que los justifique (11). Son anticuerpos transitorios que aparecen en el contexto de eventos hemorrágicos agudos, más frecuentes en mujeres multíparas y sujetos de edad avanzada. Estos anticuerpos son IgG1 e IgG2 y van dirigidos contra el dominio C2 del FVIII en la mayoría de los casos. El estudio in vitro del plasma de estos sujetos confirma la capacidad de inhibición del FVIII por parte de estos anticuerpos. No se conoce la justificación fisiológica de estos inhibidores, ya que su actividad inhibitoria in vitro no tiene correspondencia in vivo. Esto es debido a que producen anticuerpos anti-idiotipo que neutralizan los autoanticuerpos circulantes frente al FVIII. Esta capacidad neutralizante anti-idiotipo es mayor en el plasma de mujeres multíparas y de varones de Tabla 2 Distribución porcentual por patología asociada a hemofilia adquirida Patología asociada Green y Bitting Collins Lechner (1) (4) (5) EACH2 (2) Idiopática Enfermedades autoinmunes Neoplasias Embarazo Enfermedades dermatológicas Secundario a fármacos Otras mayor edad. El perfil de respuesta inmune frente al FVIII en sujetos sanos y pacientes con hemofilia adquirida es muy similar en cuanto a intensidad y epítopes dianas, con claras diferencias en lo referente sobre todo a la intensidad respecto al de la hemofilia A congénita con o sin inhibidor (9). Características de los anticuerpos anti-fviii en la hemofilia adquirida Los autoanticuerpos inhibidores del FVIII se caracterizan por ser moléculas IgG 4 policlonales en la mayoría de los casos y presentar especificidad frente a un epítope único de la molécula del FVIII. De forma anecdótica, se identifica la clonalidad, la cual suele ser kappa. En estos casos es frecuente la especificidad frente a epítopes funcionales de más de un dominio de la proteína FVIII. La identificación de autoanticuerpos del tipo IgA e IgM es un epifenómeno propio de la HA asociada a neoplasias linfoides y paraproteinemias (12). Los autoanticuerpos frente al FVIII, a diferencia de los aloanticuerpos frente al FVIII exógeno en pacientes con hemofilia A congénita, se caracterizan por no fijar complemento, tener una acción in vitro tiempo y temperatura-dependiente y presentar una baja incidencia de reacciones cruzadas con fuentes heterólogas de FVIII como el porcino. Otra diferencia fundamental es la no existencia de correlación entre los niveles de IgG y título de inhibidor, por lo que la respuesta inmunológica al FVIII es infraestimada por técnicas funcionales como el Bethesda clásico o modificado. La no relación lineal entre los niveles de IgG y la actividad cuantificable del inhibidor es debida a la cinética de segundo orden o no lineal que presentan algunos de estos anticuerpos. Este tipo de inhibidores neutralizan de forma incompleta el FVIII, comenzando con una fase inicial de inactivación rápida seguida de un equilibrio lento donde cantidades no siempre pequeñas de FVIII pueden ser detectadas. Esto se debe a la no saturación completa del inhibidor. Estos niveles residuales de FVIII no ofrecen cobertura hemostática al paciente, no siendo eficaces in vivo (13). 43

3 vii curso de Trombosis y hemostasia LIBRO DE PONENCIAS La cinética lineal o de primer orden es infrecuente en los inhibidores de la hemofilia adquirida. Matsumoto y colaboradores describen en su serie un predominio de la cinética de tipo II en pacientes con hemofilia adquirida sin enfermedad asociada, con títulos de inhibidor más bajos y FVIII residual en la mayoría de los casos. Por el contrario, en pacientes con patología asociada, la cinética lineal o de tipo I fue la más habitual, mostrando títulos de inhibidor más altos y sin FVIII residual (14). El mapeo sistemático de epítopes de la molécula del FVIII frente a los que los inhibidores adquiridos expresan especificidad pone de manifiesto que el 60% de los inhibidores están dirigidos frente al dominio A2 o C2 de la molécula del FVIII. No es frecuente que exista especificidad por más de un epítope a la vez. Esto diferencia a estos inhibidores de los de la hemofilia congénita, en los que el 85% presenta especificidad por ambos dominios a la vez. Son esporádicos los inhibidores de epítopes del dominio A3 y B. Los inhibidores del FVIII neutralizan su actividad procoagulante a través de distintas vías, inhibiendo la función del FVIII de forma directa al unirse a regiones funcionantes de la proteína o bien acelerando su catabolismo y aclaramiento (15). En aquellos sujetos con HA y anticuerpos catalíticos no siempre existe una relación directa entre grado de hidrólisis del FVIII, FVIII residual y título de inhibidor, pudiendo presentar una cinética de primer o segundo orden (16). Ha sido descrita la presencia en un mismo sujeto con HA de anticuerpos con capacidad catalítica frente al FVIII y FIX a la vez (17). Estos anticuerpos tienen su punto de unión al FIX a nivel del residuo arginina 180, induciendo a un mismo tiempo activación e hidrólisis del FIX. Este aumento en la actividad del FIX es capaz de compensar la disminución de los niveles de FVIII secundarios a la inducción de su catabolismo. Aquellos sujetos con HA y este tipo de anticuerpos catalíticos frente a FVIII y FIX tienen una mayor supervivencia global (18). Clínica La hemofilia adquirida presenta un perfil clínico de alta morbimortalidad secundaria a la gravedad de los cuadros hemorrágicos que la caracterizan, a la toxicidad de los inmunosupresores usados para la erradicación del inhibidor y a la fragilidad de muchos de los pacientes que la padecen (ancianos, pluripatológicos, etc.). Se trata de pacientes sin historia de coagulopatía previa personal o familiar con sangrados agudos graves o con compromiso vital en más de la mitad de los casos (1,2,19). El diagnóstico de hemofilia adquirida, como el de cualquier patología, es una sospecha clínica que debe ser confirmada por los datos de laboratorio. No debemos excluir del estudio a pacientes en tratamiento con anticoagulantes o antiagregantes. Se trata de una patología propia de personas de edad avanzada en los que el tratamiento con estos fármacos es habitual. No son infrecuentes los cuadros clínicos sugestivos de HA no estudiados por justificarse por la toma de estas drogas y que en un segundo tiempo, generalmente tras una hemorragia severa, acaban diagnosticándose de HA ante la persistencia de la diátesis hemorrágica pese a la suspensión del tratamiento antiagregante o anticoagulante. La clínica hemorrágica motiva el diagnóstico en más del 80% de los casos (1,2). La sospecha diagnóstica se establece con frecuencia tras hemorragias no esperables ante pequeños traumas, intervenciones menores (inyecciones intramusculares, colocación de catéteres, gasometrías, etc.) o cirugías mayores. Son raros los diagnósticos en fase asintomática. Éstos corresponde en general a pacientes en los que se detecta un alargamiento aislado del TTPA en un preoperatorio de una cirugía. Los episodios hemorrágicos suele ser espontáneos, de muy diversas localizaciones y niveles de gravedad (1,2,19). Los sangrados más frecuentes son mucocutáneos y musculares, seguidos de los gastrointestinales y abdominales. Los sangrados severos más frecuentes son del tipo hematomas musculares, destacando el de psoas (Figura 1), hemorragias retroperitoneales y retrofaríngeas y finalmente síndromes compartimentales que pueden precisar tratamiento quirúrgico e incluso la amputación del miembro (20). Los hemartros aparecen en menos del 5% de los pacientes (2). Éste es un dato que diferencia claramente el perfil hemorrágico de los pacientes con hemofilia adquirida y el de aquellos con hemofilia congénita con y sin inhibidor, en los que los sangrados articulares son la clínica predominante. Entre las pacientes con HA asociada al posparto, la manifestación clínica más habitual son los hematomas en relación con las episiotomías y, en las primeras semanas, metrorragias incoercibles, lo que obliga a veces a practicar una histerectomía; si ésta se realiza sin haber diagnosticado la presencia de inhibidor, las consecuencias son graves. Pasadas las primeras semanas del posparto, la aparición de un inhibidor del FVIII en este grupo de pacientes tiene clínica hemorrágica similar al resto de pacientes de este colectivo. Diagnóstico de laboratorio El diagnóstico de laboratorio se establece a través de la demostración de un alargamiento en el tiempo de cefalina o tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa), que no corrige con plasma normal en la prueba de mezclas, asociado a un tiempo de protrombina (TP) normal, disminución de los niveles de FVIII y evidencia de actividad inhibitoria frente al FVIII en un paciente sin antecedentes personales o familiares de sangrado (19). La secuencia básica del estudio se representa en la Tabla 3. 44

4 HEMOFILIA ADQUIRIDA: Conceptos Básicos y Experiencia Clínica E. Mingot Tabla 3 Secuencia de actuación para estudio de TTPA alargado y sospecha de inhibidor de FVIII de la coagulación asociado (4,14) Estudio de TTPA Excluir la presencia de heparina Demostrar la presencia de un anticoagulante circulante Excluir la presencia de un anticoagulante lúpico Documentar los niveles bajos de factor Cuantificar el inhibidor Figura 1. Infiltración hemorrágica de tejido subcutánea por sangrado retroperitoneal/hematoma de psoas en paciente con HA. Alargamiento de TTPa: valoración y confirmación El alargamiento del TTPa con el resto de los tiempos de coagulación básicos normales es la característica de laboratorio básica en la HA (21). El primer paso en el estudio es comprobar que persiste dicho alargamiento tras revisar la fase preanalítica. Así, extraeremos una nueva muestra en la que se excluya la presencia de trazas de fibrina que puedan ser responsables de una falta de activación. Otro es la presencia de un hematocrito elevado como el de las policitemias. Esto disminuye los niveles de plasma para un mismo volumen de anticoagulante pudiendo alargar los tiempos de hemostasia. Debemos asegurar que la muestra se procesa en tiempo adecuado, para evitar la pérdida de actividad secundaria al retraso. La causa más frecuente de alargamientos del TTPa es la presencia de restos de heparina en la muestra. Esto se descartará realizando un tiempo de trombina (TT). Si está alargado, debemos realizar un test que excluya la presencia de heparina. En nuestro medio las más frecuentes son técnicas enzimáticas como el tiempo de reptilase, el cual resulta normal en presencia de heparina o sustancias heparin-like. Otra causa frecuente del alargamiento del TTPa es la presencia de un anticoagulante lúpico. En la Tabla 4 desarrollamos las principales diferencias entre ambos inhibidores. El TP es típicamente normal (en ausencia de anticoagulación oral o enfermedad hepática). Si el FVIII está ausente, el TTPa se alarga hasta los segundos (o 3 veces el límite normal expresado en ratio) con la mayoría de los reactivos utilizados. Aumentos mayores del TTPa no son típicos de los inhibidores del FVIII y sugieren un origen diferente del tipo de déficits de los factores de la fase de contacto, kininógeno de alto peso molecular o precalicreína, déficits de FXII, presencia de heparina en la muestra o, de manera muy infrecuente, un anticoagulante lúpico, ya que en la mayoría de los casos este último produce un alargamiento leve o moderado del TTPa. Es difícil establecer un límite a partir del cual estudiar o no el alargamiento de un TTPa ya que las sensibilidades de los reactivos en el mercado son muy dispares por las distintas concentraciones de fosfolípidos y factores de contacto que incluyen. Por consenso, una vez confirmado el alargamiento real del TTPa con ratios superiores a 1,25, se debería descartar la presencia de un inhibidor realizando un test de mezclas. Test de mezclas El test de mezcla es la herramienta clave para diferenciar déficits factoriales de la presencia de inhibidores frente a los mismos. Clásicamente tenemos dos técnicas: el test de Kasper (22) y el test de Keeling (23). El primero de ellos detecta inhibidores dirigidos contra factores de la vía intrínseca, y el segundo, inhibidores específicos frente a FVIII. En el test de Kasper (22) se procesa una muestra de plasma paciente, una de plasma normal (libre de plaquetas y con todos los factores de coagulación a niveles del 100%) y una mezcla de plasma paciente:plasma normal en proporción 4:1 (4 partes plasma paciente y 1 plasma normal, concentración capaz de mejorar la sensibilidad de la técnica en caso de inhibidores de bajo título o avidez). Se incubarán las tres muestras 2 horas a 37 ºC, ya que son inhibidores tiempo y temperaturadependientes. Transcurrido dicho tiempo se determina el TTPa de la mezcla plasma paciente/normal incubada y el TTPa de una mezcla de iguales proporciones de plasma de paciente y plasma normal de las muestras incubadas por separado. El resultado del test de Kasper se expresa en una ratio (TTPa mezcla no incubada/ttpa mezcla incubada) que debe ser inferior a 0,85 en caso de inhibidor. En inhibidores de acción lenta, puede existir una corrección inicial del TTPa de la mezcla que tras el periodo de incubación desaparece. Los inhibidores de baja avidez llegan a necesitar hasta 24 horas de incubación para 45

5 vii curso de Trombosis y hemostasia LIBRO DE PONENCIAS TTPA TP Tabla 4 Características de inhibidores adquiridos Mezcla inmediata Mezcla incubada Hemofilia adquirida Alargado Normal o levemente alargado Puede corregir con frecuencia No corrige y suele alargarse sobre el basal durante la incubación Anticoagulante lúpico Alargado de forma no excesiva (< 100 s) Normal Corrige en raras ocasiones Trombopenia Rara 20-30% No corrige pero no se suele alargar sobre el basal Vida media del FVIII Acortada No acortada Tipo anticuerpo Clínica hemorrágica IgG4 contra factor de coagulación Frecuente y grave Antifosfolípido Rara su detección. En cualquier caso, si la sospecha clínica de inhibidor es alta, hay que tener siempre en cuenta que un test de mezcla que corrige no excluye la presencia de un inhibidor de bajo título (11). Dosificación de factores de la coagulación Una vez finalizado el test de mezcla deben dosificarse los factores valorados por el TTPa (FVIII, FIX, FXI y FXII). El déficit de otras moléculas como los factores de contacto, precalicreína o kininógeno de alto peso molecular puede alargar el TTPa pero son situaciones clínicas muy poco frecuentes. En el caso concreto de la dosificación de FVIII es importante conocer que es el más lábil de todos los factores de la coagulación, de lo que se deduce la importancia de la etapa preanalítica, rápido procesamiento de las muestras en fresco o congelación precoz y adecuada tras la centrifugación de la muestra si no se analiza en el momento. El FVIII puede permanecer estable a 70 ºC hasta 6 meses y en el caso de 20 ºC hasta 2 semanas. En ocasiones al dosificar los factores de la llamada vía intrínseca, ante la presencia de un inhibidor frente a uno concreto de ellos, puede dar falsos bajos niveles de los demás. En estas situaciones se recomienda la dosificación de factores en muestras diluidas del paciente con plasma normal. Con ello los niveles de inhibidor descienden, favoreciendo la medición de los niveles reales de cada uno de los factores no afectos por el mismo, que se normalizarán, mientras que los del factor afecto persistirán en niveles bajos (24). Ensayos específicos para la cuantificación de inhibidores del FVIII Una vez confirmada la presencia de un inhibidor del FVIII hay que cuantificarlo. Existen varias técnicas, siendo la más utilizada el método Bethesda (22). A pesar de su estandarización, los resultados dependen del reactivo de cefalina, la fuente de fosfolípidos y el agente activador de la fase de contacto utilizado. La variabilidad intralaboratorio es pequeña y aceptable. La interlaboratorios puede llegar a ser importante y significativa. Otros métodos disponibles son el Oxford y el Bethesda modificado o Nijmegen (25). Todos se basan en la cuantificación de la capacidad de un inhibidor de neutralizar una concentración conocida de FVIII durante un periodo de tiempo determinado a una temperatura de 37 ºC. Se define una unidad Bethesda (UB) como la cantidad de inhibidor capaz de neutralizar el 50% del FVIII circulante en 2 horas de incubación a 37 ºC. En general y de manera consensuada, se consideran niveles de inhibidor inferiores a 0,6 UB como negativos. En casos de inhibidores de cinética lineal, valores de FVIII residual entre 25 y 75% dan lugar a títulos de inhibidor similares. En el caso de inhibidores de cinética no lineal puede haber gran variabilidad del título final de inhibidor entre diluciones con pequeñas diferencias de FVIII residual en ellas. En 1995, el método Bethesda fue modificado para implementar su capacidad de detección de inhibidores de bajo título, lo que se llamó método Bethesda modificado o Nijmegen (25). Las modificaciones son usar como buffer para el plasma paciente y plasma normal imidazol sólido. El control de la técnica resulta de dicho plasma normal tamponado y plasma deficiente en FVIII a partes iguales. Estas modificaciones tienen como objetivo mantener el ph y la concentración de proteínas estables durante la técnica, permitiendo una mejor valoración del inhibidor. Unos años después estos mismos autores establecen que no es necesario usar como tampón el imidazol sólido. El plasma deficiente es sustituido por albúmina humana al 4%, que aporta concentración proteica suficiente para estabilizar el FVIII (26). Algo muy importante a destacar del test Bethesda o de su modificación es que ofrecen un resultado adecuado y preciso en caso de inhibidores con cinética lineal. En caso de cinética de tipo 2, el título de inhibidor puede ser infraestimado o sobreestimado (22,25,26). El método Oxford se basa en la capacidad que tiene un inhibidor de neutralizar una cantidad conocida de FVIII. En él, el plasma del paciente es tratado con hidróxido de aluminio y se sustituye el plasma normal por plasma con concentraciones establecidas de FVIII. Una unidad Oxford equivale aproximadamente a 0,83 UB. Todas estas técnicas funcionales coagulométricas son capaces de valorar la presencia de inhibidores que neutralizan la actividad de los factores de la coagulación. Las técnicas basadas en inmunoensayos pueden detectar inhibidores que bloqueen estructuras funcionales del FVIII y aquellos que interfieren en la cinética y el aclaramiento del mismo. Estos ensayos, aunque presentes en el mercado, no se han utilizado para diagnóstico de inhibidores en la práctica diaria. Algunos de estos métodos son la inmunoprecipitación, la aglutinación con látex y la detección de anticuerpos anti-fviii en placa (26). 46

6 HEMOFILIA ADQUIRIDA: Conceptos Básicos y Experiencia Clínica E. Mingot Mapeo de epítopes diana de anticuerpos frente a FVIII La localización de epítopes diana del FVIII para anticuerpos circulantes aporta información de interés en el estudio de las características y los mecanismos de actuación de dichos inhibidores. Los métodos de inmunoblot son los más usados. En ellos se digiere el FVIII con trombina. Posteriormente se hace migrar el FVIII digerido y no digerido en un gel de acrilamida. El factor no digerido migrará en dos porciones, la cadena pesada y la ligera. El digerido se separará en A1 + a1, A2 y la cadena ligera. Se transfieren los fragmentos a una membrana de PVDF o de nailon y se incuban con plasma paciente. Tras un revelado con luminol podemos identificar en forma de bandas la región del FVIII contra la que presenta especificad el inhibidor. Se trata de un método cualitativo que nos permite evidenciar la especificidad del inhibidor pero no la fuerza de su unión o la cantidad del mismo. Para una valoración cuantitativa existen líneas de trabajo basadas en microarray y ecografía de plasmon superficial (27). Tratamiento El tratamiento de la hemofilia adquirida tiene tres pilares: prevención de episodios hemorrágicos, control de los mismos y erradicación del inhibidor. Dada la potencial gravedad de los sangrados y la complejidad del tratamiento hemostático y erradicador, siempre que las condiciones del paciente lo permitan, debe ser referido a un centro con experiencia o al menos contar con su asesoramiento hasta que el traslado sea posible (19). Es recomendable tener en cuenta las premisas básicas del manejo de cualquier coagulopatía. Entre ellas, evitar el uso de anticoagulantes o antiagregantes y antiinflamatorios no esteroideos, no realizar punciones arteriales, inyecciones intramusculares o procedimientos cruentos sin la cobertura hemostática necesaria y siempre en el marco de una adecuada justificación. En caso de cirugía mayor o menor, retrasar el procedimiento hasta la erradicación del inhibidor y, si no es posible, realizar la cobertura hemostática más eficaz, bajo la supervisión de personal sanitario con experiencia (19). Los pacientes pueden tener un seguimiento ambulatorio excepto en el caso de sangrado no controlable en dichas circunstancias o asociado a importantes comorbilidades que comprometan su seguimiento. Para garantizar la seguridad del paciente, éste debería estar entrenado en el reconocimiento de los signos y síntomas de alarma que precisan consulta y tener la garantía del acceso a dicha consulta las 24 horas del día (19). En cuanto al seguimiento de la evolución de la clínica hemorrágica, una valoración clínica minuciosa junto al control estricto de los niveles de hemoglobina y ferritina pueden ser parámetros válidos tanto en cuadros leves como en los graves. Las pruebas de imagen como el TAC o la RNM son de gran utilidad diagnóstica, pero no siempre están disponibles. Por ello una opción válida y coste-eficaz es la ecografía en el diagnóstico y sobre todo en el seguimiento de cuadros hemorrágicos sin efecto acumulativo de radiación (19). Debemos hacer hincapié en que la indicación de pruebas complementarias, para excluir patología asociada o realizar diagnósticos diferenciales, debe ser valorada cuidadosamente en base a la situación clínica aguda y futura del paciente. Esto tiene como finalidad evitar pruebas cruentas que aumenten el riesgo de sangrado o aquellas en que, pese a facilitar un diagnóstico, éste no pueda ser acompañado del tratamiento y manejo indicado para el mismo por las comorbilidades del paciente (19). Manejo de los episodios hemorrágicos El control del sangrado agudo es básico, ya que es una de las principales causas de mortalidad precoz en estos pacientes. No todos los tipos de sangrado requieren tratamiento y, dado que ni los niveles de FVIII circulante, ni el título de inhibidor son predictores del potencial riesgo hemorrágico o facilitan el seguimiento, la estimación de la intensidad y duración del tratamiento hemostático dependerán de su localización y cuantía, así como de las comorbilidades del paciente (1,19,20). La mayoría de los pacientes con HA tienen una avanzada edad y poseen numerosos factores de riesgo cardiovascular asociados. Debemos estar alertas a las posibles complicaciones trombóticas que se deriven del uso del tratamiento hemostático (1,19). Cuadros de sangrado retroperitoneal, retrofaríngeo, muscular con síndrome compartimental asociado o no, intracraneal, urinario, digestivo, pulmonar o cirugías requieren tratamiento hemostático adecuado. Los cuadros de equimosis o sangrados leves de mucosa, aunque extensos y aparatosos, deben ser seguidos de cerca, pero no precisan de tratamiento hemostático con agentes baipás salvo complicación (19). El tratamiento de primera línea corresponde a los agentes baipás: rfviia (NovoSeven ) y CCPa (FEIBA o factor eight inhibitor bypassing activity). Las dosis estándar de rfviia son 90 μg/kg cada 2 horas hasta control del sangrado, a partir de lo cual se incrementarán los intervalos de administración para prevenir recurrencias, hasta lograr su suspensión. El uso de megadosis de 270 μg/kg debe ser valorado cuidadosamente en base al riesgo tromboembólico y cardiovascular del paciente (19). La dosis de FEIBA son de U/kg cada 8-12 horas, con un máximo de 200 U/kg/día hasta control del sangrado, reduciendo el número de dosis en el mismo sentido que hemos indicado en el uso del rfviia (19). Los datos de eficacia de que disponemos provienen de los resultados en pacientes con hemofilia congénita e inhibidor y estudios retrospectivos de series de casos de HA. La publicación que agrupa un mayor número de casos es la del proyecto EACH2 (European Acquired 47

7 vii curso de Trombosis y hemostasia LIBRO DE PONENCIAS Haemophilia Registry) (2,28). Tras el análisis de la respuesta a tratamiento hemostático de 288 pacientes con HA, la eficacia de los agentes baipás es del 93% (28). No se han encontrado diferencias entre rfviia y CCPa, a las dosis estándar (OR 1,0; IC 95%: 0,24-4,18). No es infrecuente que un paciente tenga mala respuesta a un agente y buena al otro (19). Se han publicado 2 casos en la literatura con terapia secuencial, FEIBA y rfviia alternante, en pacientes con HA y sangrado vital no controlado (29). Las dosis utilizadas son dispares, y los intervalos entre agentes oscilan entre las 6 y las 12 horas, pero con respuesta en todos los casos y sin comunicación de eventos tromboembólicos asociados. En cualquier caso, ésta será siempre una opción indicada bajo la tutela de profesionales con experiencia en el manejo de coagulopatías, previo consentimiento del paciente y/o familiares y en régimen de hospitalización, ya que no es un uso incluido en la ficha técnica de ninguno de los dos fármacos. Los agentes baipás son fármacos seguros, con un escaso número de eventos adversos comunicados. Su uso implica cierto riesgo de aparición de complicaciones tromboembólicas, riesgo que puede verse incrementado por las características del paciente. Los datos procedentes del EACH2 fijan una incidencia de eventos tromboembólicos en pacientes con HA bajo terapia hemostática con agentes baipás del 4%. Es el único proyecto en el que por número de pacientes se puede realizar una comparativa entre ambos agentes baipás, sin que se haya podido establecer una relación causal o diferencias en el perfil de seguridad entre ambos productos (2,28). Son 13 casos, un accidente cerebrovascular isquémico, 7 infartos agudos de miocardio y 5 episodios de trombosis venosa, ninguno de ellos fatal y la mayoría en sujetos con factores de riesgo vascular. Otros eventos adversos como el incremento de las tasas de inhibidor en relación con el uso de FEIBA sólo han sido descritos en pacientes con hemofilia A congénita e inhibidor. No ha sido comunicada infección por patógenos emergentes en ninguno de los productos baipás comentados. En cuanto al seguimiento y la monitorización del tratamiento hemostático en estos pacientes, no existe en la actualidad ninguna técnica de laboratorio validada para medir la eficacia del agente y las dosis del mismo a utilizar. Son numerosos los trabajos que intentan establecer una correspondencia entre los valores obtenidos de la tromboelastografía in vitro y la respuesta in vivo de pacientes tratados con agentes baipás, sin datos concluyentes hasta el momento (29). Por este motivo se recomienda un seguimiento básicamente clínico de las condiciones del paciente (signos y síntomas de trombosis y hemorragias), hemoglobina/hematocrito y las pruebas de imagen radiológicas que correspondan según los casos. El uso de FVIII o desmopresina sólo debe ser contemplado si no existe disponibilidad de agentes baipás (19). Esta recomendación ha sido validada por los resultados del registro EACH2. En ellos se confirma que la efectividad del FVIII y la desmopresina es claramente inferior a la de los agentes baipaseantes (OR 0,25; IC 95% 0,12-0,53; p = 0,004) (28). El FVIII porcino ha demostrado su eficacia en el pasado con escasa alorreactividad, no estando disponible en el mercado desde Existe un ensayo clínico de fase 2 de un factor-viii porcino recombinante sin el dominio-b (OBI-1) cuyos resultados han sido comunicados, quedando pendiente el resto de su desarrollo. En la literatura existen referencias al uso de inmunoglobulinas poliespecíficas intravenosas para el control del sangrado de estos pacientes, argumentando su indicación en la existencia en anticuerpos anti-idiotipo capaces de bloquear la acción de estos inhibidores del FVIII. Pese a ello, no existen evidencias claras que justifiquen el uso de Ig poliespecíficas intravenosas para el control del sangrado en pacientes con HA, por lo que no se recomiendan (19). Los fármacos antifibrinolíticos no han sido evaluados de forma concreta en pacientes con hemofilia adquirida, pero podríamos inferir su beneficio de la experiencia en pacientes con hemofilia congénita. Las dosis recomendadas corresponden a las de la ficha técnica de cada uno de ellos. En cualquier caso, deben ser evitados en caso de hematuria y están contraindicados durante el uso de FEIBA y hasta 12 horas después de la última dosis (1). El uso concomitante de antifibrinolíticos y rfviia no está contraindicado de forma explícita, aunque debe ser valorado con cautela en base al perfil de riesgo cardiovascular del paciente. Tratamiento erradicador El riesgo de sufrir un cuadro hemorrágico fatal persiste mientras el inhibidor esté presente (1,2,19). El tratamiento erradicador debe comenzar en todos los pacientes tan pronto como se haya establecido el diagnóstico (19). Este tratamiento debe ser indicado y tutelado por personal experimentado, aunque dicha premisa no debe ser causa de retraso del mismo (19). Por consenso, definimos remisión completa como la ausencia de clínica hemorrágica, normalización de los niveles de FVIII e inhibidor inferior a 0,6 UB (19). El tratamiento inmunosupresor puede ejercer su acción a varios niveles: impidiendo la activación de linfocitos B mediada por los T y reduciendo, por tanto, la producción de Ig (esteroides, FK-506 o ciclosporina), eliminado por citotoxicidad las células del sistema inmune (fármacos citotóxicos) o bloqueando la circulación de anticuerpos gracias a la formación de inmunocomplejos (inmunoglobulinas) (11). El esquema óptimo para la erradicación del inhibidor no ha sido establecido. Los fármacos más utilizados son los esteroides, solos o en combinación con otras drogas como la ciclofosfamida. En la literatura la información al respecto de la efectividad de los distintos esquemas de tratamientos se derivada de estudios retrospectivos de series de casos. El único estudio prospectivo existente es el de Green y 48

8 HEMOFILIA ADQUIRIDA: Conceptos Básicos y Experiencia Clínica E. Mingot colaboradores (4). Sobre un total de 31 pacientes, el 75% de los tratados con esteroides y el 50% de los tratados con ciclofosfamida sola o en combinación alcanzan la remisión (RC). Estos datos han sido validados por estudios retrospectivos posteriores, pese a la variabilidad de las dosis y esquemas utilizados, fijando las tasas de remisión con esteroides solos o su combinación con ciclofosfamida en un 70-80% (1,3,5,30). Por todo ello, la mayoría de los grupos de expertos recomiendan iniciar tratamiento con prednisona a 1 mg/kg/d sola o en combinación con ciclofosfamida a dosis de 1-2 mg/kg/día. Los efectos secundarios más importantes de los corticoides son edema, hipertensión, hiperglucemia, inmunodeficiencia en tratamientos prolongados, atrofia muscular y cutánea, osteoporosis, trastornos hidroelectrolíticos y trastornos psicóticos. Los de la ciclofosfamida son citopenias, náuseas, vómitos, toxicidad de la mucosa vesical (sólo a altas dosis), alopecia, exantema e infertilidad. La mediana de tiempo a la remisión del tratamiento con esteroides son 5 semanas. En caso de no respuesta en 4 a 6 semanas o mala evolución del paciente al tratamiento con esteroides, se recomienda el uso de ciclofosfamida en combinación si no se ha utilizado ya previamente o rituximab (19,30), aunque siempre teniendo en cuenta que este último carece de indicación en ficha técnica para HA. El rituximab es un anticuerpo monoclonal híbrido murino/humano con especificidad frente al CD20 de superficie celular de los linfocitos-b, sobre los que ejerce un efecto supresor bloqueando la síntesis de inmunoglobulinas. Tras el uso de rituximab se producen incrementos de los niveles de citokinas como el ifn-γ y descenso de otras como IL-4 y IL-17 proporcionales al descenso de la población de linfocitos B. Estos cambios tienen como consecuencia alteraciones en el sistema inmune que modifican la respuesta tanto a estímulos autólogos como alogénicos. En base a ello, el efecto inmunosupresor del rituximab en HA y otros usos podría ir más allá de la mera supresión de producción de Ig por parte de los linfocitos B, al afectar el equilibrio y la respuesta a estímulos de las poblaciones de linfocitos T reguladores. Las dosis utilizadas de rituximab en HA son de 375 mg/m 2 semanales durante 4 semanas (19,30,31). Algunos autores han comunicado respuestas con dosis inferiores de 100 mg/m 2. Las series de casos publicadas sobre el uso de rituximab en monoterapia o en combinación con esteroides o ciclofosfamida establecen tasas de respuesta del % (19,31). Estos datos han sido validados en parte por los resultados del registro EACH2 (30). En el análisis de los datos de dicho registro encontramos que en los pacientes con HA tratados con rituximab a dosis estándar en monoterapia o en combinación con otros agentes inmunosupresores, la tasa de RC es del 61%, con una mediana de tiempo hasta la respuesta de 65 días (rango: días), resultado inferior al obtenido por los esteroides en combinación con ciclofosfamida en esta misma serie. La tasa de RC de los pacientes tratados en primera línea con esteroides y ciclofosfamida es del 77%, con una mediana de tiempo en alcanzar la respuesta de 32 días (rango: días). En contrapartida, los pacientes tratados con rituximab presentan una tasa inferior de recaídas que los tratados con esteroides en combinación con ciclofosfamida, 14% vs. 4%, por lo que la supervivencia en RC es similar entre ambos grupos de pacientes. En cuanto al perfil de seguridad del rituximab, debemos tener en cuenta que en sujetos de edad avanzada o aquellos con algún tipo de inmunosupresión son recomendables controles frecuentes que faciliten el diagnóstico y tratamiento precoz de posibles cuadros infecciosos. Estos cuadros son en su mayoría virales, entre los que destacan los secundarios a CMV, virus varicelazóster y VHB, al menos en pacientes tratados con rituximab por síndromes linfoproliferativos. Puede resultar de utilidad conocer, de forma previa a la administración de anti-cd20, la situación inmune del paciente respecto a estos patógenos y hacer seguimiento hasta la recuperación inmune. Algunos autores consideran el rituximab como una muy buena alternativa de tratamiento en inhibidores de título muy alto, pese a que la experiencia es escasa y en general su éxito está asociado a la combinación con otros fármacos, por lo que es difícil su valoración aislada. A día de hoy, guías y consensos internacionales establecen la no existencia de evidencias suficientes para definir al rituximab como tratamiento de elección en primera línea en este tipo de pacientes (19). Como tercera línea podrían ser utilizados en monoterapia o en combinación otros fármacos como la azatioprina, vincristina, ciclosporina, 2-cloroadenosina o micofenolato. La dosis recomendada de azatioprina son 2 mg/kg/día durante al menos 6 semanas, con una reducción de dosis progresiva hasta suspensión una vez alcanzada la respuesta. Sus efectos secundarios son similares a los de la ciclofosfamida, con la excepción de la infertilidad. La prescripción de ciclosporina A se realizará inicialmente a dosis de 5 mg/kg/día repartida en dos dosis diarias buscando niveles de ng/ml en sangre. Durante su uso debe ser monitorizada la función renal y hepática así como los iones en suero, dada la toxicidad que puede ejercer sobre ambos órganos. Otros efectos secundarios son cefaleas, dolor abdominal, HTA, calambre, náuseas y vómitos. La respuesta está descrita entre 7 y 90 días tras inicio de tratamiento, pudiendo durar el tratamiento entre 6 y 12 meses, ya que su suspensión tras la respuesta debe ser muy gradual. En combinación con esteroides existen series cortas de pacientes con el 100% de respuestas. La 2-clorodeoxiadenosina a dosis de 0,1 mg/kg/día durante 7 días ha sido utilizada en pacientes refractarios. Pese a conseguir reducciones importantes del título de inhibidor y lograr el control hemorrágico según los autores, en ningún caso consigue la remisión completa. No se han comunicado efectos adversos relevantes con 49

9 vii curso de Trombosis y hemostasia LIBRO DE PONENCIAS su uso en pacientes con HA. Pese a ello, no debemos olvidar que se trata de un fármaco capaz de generar toxicidades importantes a nivel hematológico como anemia hemolítica e imunosupresión prolongada. Se ha comunicado el uso de micofenolato con éxito en sujetos jóvenes con HA a dosis de 1 g/12 horas, si bien esta dosis puede aumentar, siempre que no exista insuficiencia renal grave, hasta los 3 gramos diarios. Las principales reacciones adversas asociadas son diarrea, leucopenia y vómitos; se han observado, además, indicios de una frecuencia más alta de cuadros de sepsis. En los pacientes tratados con micofenolato mofetil se deben realizar hemogramas completos una vez por semana durante el primer mes, dos veces al mes durante los 2 meses siguientes y luego mensuales mientras dure el tratamiento. Si aparece neutropenia (neutrófilos inferiores a 1, /ml), se debe interrumpir la administración o reducir la dosis y observar estrechamente a los pacientes. Las inmunoglobulinas intravenosas han sido utilizadas en monoterapia con respuesta en el 10-12% de los casos, todos ellos pacientes con títulos de inhibidor inferior a 5 UB. Su asociación al tratamiento de primera línea no mejora las tasas de remisión ni la supervivencia de los pacientes, y han sido descritos casos de enfermedad tromboembólica asociada (32), por lo que existen guías de tratamiento en las que no se recomienda su uso (19). En cuanto a los tratamientos de inmunotolerancia, no hay datos suficientes para abogar por su uso en este colectivo. Deben estar limitados a casos de sangrados vitales, asociados a inmunoadsorción en el contexto de ensayos clínicos (19). Algunas consideraciones en poblaciones especiales son: Neoplasias. El tratamiento de la neoplasia de base facilitará la erradicación del inhibidor, aunque no permite prescindir del tratamiento erradicador. La indicación de tratamiento inmunosupresor debe ser individualizada según la edad, las comorbilidades del paciente y el tipo y pronóstico del tumor. Embarazo/posparto. Los títulos de inhibidor en este grupo de pacientes suelen ser bajos y desaparecen espontáneamente con frecuencia en los 30 primeros meses del diagnóstico. La tasa de mortalidad es más bajas que las del resto HA con patologías asociadas. Pese a ello, al igual que en el resto de pacientes con HA, se recomienda iniciar el tratamiento erradicador tan pronto como sea posible, ya que el riesgo de sufrir una hemorragia severa o vital siempre existe. La primera línea de tratamiento recomendada por la mayoría de los grupos son los esteroides. HA secundaria a fármacos. Puede ser aconsejable valorar el uso de tratamiento erradicador, pero teniendo en cuenta que este tipo de HA suele remitir de forma espontánea cuando cesa la exposición al fármaco responsable. Niños. Presentan una alta tasa de remisiones espontáneas. El tratamiento de primera línea recomendado son los esteroides. En los casos descritos en neonatos como consecuencia del paso transplacentario de inhibidores generados por la madre, los cuadros se han resuelto en los primeros 3 meses sin tratamiento erradicador. Una vez conseguida la erradicación del inhibidor, las guías recomiendan seguimiento mensual durante los primeros 6 meses con TTPa y niveles de FVIII, ambas técnicas útiles, baratas y asequibles a cualquier laboratorio (19). Transcurrido este tiempo, pueden realizarse valoraciones de estos mismos parámetros cada 2-3 meses durante el primer año y cada 6 meses a partir del segundo año. El seguimiento tiene como objetivo la identificación de posibles recaídas. Ha sido claramente descrita la elevación de los niveles de FVIII a niveles superiores a la normalidad tras la erradicación del inhibidor. Niveles de FVIII por encima del percentil 95 de la población (superiores al 150%) sin circunstancias clínicas inflamatorias o infecciosas que lo justifiquen parecen multiplicar por 5 el riesgo de sufrir un evento tromboembólico. Por ello se recomienda un seguimiento estricto de la profilaxis de enfermedad tromboembólica en los casos en los que esté indicada por la situación médico-quirúrgica del paciente en estas circunstancias (19). Mortalidad, factores pronóstico y recaídas La tasa de mortalidad asociada a esta entidad oscila entre el 20% y el 76%, correspondiendo las más altas a series de pacientes más antiguas, dada la carencia de agentes baipás (1-3,5). Otros factores que modifican el pronóstico de estos pacientes son la edad y la patología de base asociada. Los pacientes mayores de 65 años presentan una mayor mortalidad, con una odds ratio de 2,4. En lo referente a la patología asociada, en los sujetos con HA y neoplasia se describen tasas del 44% frente al 19% de las idiopáticas o el 4% de las asociadas a posparto (2,5). Otros factores relacionados con una mayor mortalidad son la falta de respuesta al tratamiento erradicador y niveles de hemoglobina baja al diagnóstico (2). En la mayoría de las series la mitad de la muertes de pacientes con HA es atribuida a la enfermedad de base (41,2,19). Otro grupo importante de fallecimientos son consecuencia de cuadros hemorrágicos severos o de la iatrogenia derivada del tratamiento inmunosupresor utilizado para la erradicación del autoanticuerpo (1,2,19). Sólo en la serie del grupo francés, la mayoría de las muertes son secundarias a cuadros hemorrágicos, en concreto el 53% (33). Esta diferencia podría ser explicada por la metodología empleada en el análisis. Se trata de una revisión de causas de defunción en los registros oficiales administrativos de los hospitales. Es posible que en ellos, cuando un paciente fallece como consecuencia de un evento hemorrágico o iatrogenia en el contexto 50

10 HEMOFILIA ADQUIRIDA: Conceptos Básicos y Experiencia Clínica E. Mingot de una HA secundaria a un proceso neoplásico o inmune, este fallecimiento no se vincule con la HA sino con la patología de base por su gravedad. La hemorragia suele ser la causa primaria de la mortalidad precoz debido a los retrasos en el diagnóstico y por tanto en el tratamiento de las hemorragias severas que suelen motivar la consulta inicial. La iatrogenia propia del tratamiento erradicador es la protagonista de los casos de mortalidad tardía (2,3,5). No hay que olvidar que la mayoría de estos pacientes son de edad avanzada y pluripatológicos. Esto, unido al tratamiento con drogas inmunosupresoras como la ciclofosfamida o los esteroides, convierte a esta población en un colectivo frágil en el que el beneficio del tratamiento debe ser siempre valorado en base a la morbilidad que pueda generar. Estas recomendaciones se basan en hechos claros como la incidencia de cuadros infecciosos en un 30% en estos pacientes, lo que contribuye en un 15% a la mortalidad vinculada a la hemofilia adquirida (1-3). Finalmente, son pocas las referencias a la incidencia de recaídas y su tratamiento. Collins et al. (1) describen una tasa de recaída del 20% sobre un total de 90 pacientes que erradicaron el inhibidor. La mediana de tiempo a la recaída es de 7,5 meses, con un seguimiento tras la remisión de 13 meses (rango: 0-37 meses). En 10 de los pacientes en recaída se logró una segunda remisión. El registro europeo de hemofilia adquirida fija la tasa de recaída tras tratamiento con esteroides y ciclofosfamida en el 12%, con una mediana de tiempo a la recaída de 139 días, con una mediana de seguimiento de la serie de 149 días (rango: días) (30). El 58% de los pacientes que recaen alcanzan de nuevo la remisión tras un segundo ciclo de tratamiento. En caso de recaída no existen recomendaciones sobre esquemas de tratamiento erradicador concreto. En general la elección dependerá de la situación del paciente en ese momento y posibles causas asociadas, el tiempo de duración de la respuesta y la tolerancia a esquemas previos. Ideas clave Hemofilia adquirida: enfermedad rara con alta morbimortalidad. Debe sospecharse en cualquier paciente con alargamiento injustificado del TTPa y clínica hemorrágica aguda anormal, sin antecedentes personales o familiares de coagulopatía. La morbimortalidad en la hemofilia adquirida depende de la edad del paciente, la patología de base, la hemoglobina al diagnóstico y la respuesta a tratamiento erradicador. Optimizar tratamiento hemostático: previene la morbimortalidad precoz. Optimizar tratamiento erradicador: previene la morbimortalidad a medio y largo plazo. El tratamiento erradicador debe iniciarse tan pronto se realice el diagnóstico y debe ser individualizado en base a las características del paciente. Bibliografía 1. Collins PW, Hirsch S, Baglin TP, Dolan G, Hanley J, Makris M, et al. Acquired hemophilia A in the United Kingdom: a 2-year national surveillance study by the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organisation. Blood 2007;109(5): Knoelb P, Marco P, Baudo F, Collins P, Huth-Kuhne A, Nemes L, et al. Demographic and clinical data in acquired hemophilia A: results from the European Acquired Haemophilia Registry (EACH2). J Thromb Haemost 2012;10: Delgado J, Jimenez-Yuste V, Hernandez-Navarro F, Villar A. Acquired haemophilia: review and meta analysis focused on therapy and prognostic factors. Br J Haematol 2003;121(1): Green D, Lechner K. A survey of 215 non-hemophilic patients with inhibitors to Factor VIII. Thromb Haemost 1981;45(3): Bitting RL, Bent S, Li Y, Kohlwes J. 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