Efectos adversos de los fármacos en bovinos Héctor Sumano L 1 Lilia Gutierrez O. 1 Luis Ocampo C. 1. Introducción

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1 Efectos adversos de los fármacos en bovinos Héctor Sumano L 1 Lilia Gutierrez O. 1 Luis Ocampo C. 1 Introducción Los efectos adversos de los fármacos aplicados a bovinos generan un 1-2.5% de reacciones adversas o interacciones indeseables, pero, dependiendo de la destreza y conocimiento de la farmacología por parte del clínico y circunstancias imponderables como la raza, el clima, la presencia de aditivos en el alimento, se ha reportado un 18.6% - 25% de efectos adversos a diversos medicamentos. Esta diferencia es indicativa de la poca investigación farmacológica, así como la alta sensibilidad de los bovinos a los fármacos. Se han clasificado los efectos adversos de los fármacos en aquellos que sus efectos adversos se deben a una sobredosis (tipo A) y en aquellos que se presentan efectos inesperados a dosis terapéuticas (tipo B). Sin embargo, también se pueden incluir como efectos adversos a las interacciones medicamentosas indeseables. Así, el conocimiento de los efectos adversos de los medicamentos deberá ser tomado con extremada precaución ya que no ocurren en todos los animales en todos los casos y no se pueden hacer extrapolaciones directas pues hay diferencias debidas a especie, raza, sexo, edad, etc. ANTIBACTERIANOS. - lactámicos: Así como en la mayoría de las especies, en bovinos se han reportado reacciones de hipersensibilidad, siendo la penicilina G endovenosa la que presenta las reacciones más severas como disnea, ptialismo, comezón, fiebre, reacciones articulares, edema en la cabeza o perineo, angioedema y diarrea entre otras. Se ha visto, que cuando los vehículos contienen carboximetilcelulosa aumenta el porcentaje de reacciones adversas, principalmente efectos locales en las aplicaciones intramamarias. Otro ejemplo de afectos adversos se presenta en becerros acidóticos al aplicar penicilina G potásica endovenosa produciendoles hipercalemia, malabsorción y trastornos en la flora intestinal. Se ha estimado un 1% de reacciones adversas a las penicilinas en animales gestantes. Se estima que las penicilinas preconstituidas generan cuatro veces más reacciones alérgicas que las penicilinas en polvo. Las razones para ello son: la gran cantidad de ingrediente necesarios para estabilizar a la penicilina, penicilinas expuestas al sol y que liberan la procaína y sobretodo la presencia de carboximetilcelulosa en dichos preparados. El veterinario tiene la creencia de que la penicilina benzatínica puede brindar protección hasta por 3-5 días. En realidad solo aumenta la gravedad de una reacción alérgica, no brinda concentraciones terapéuticas y deja residus en carne y leche por un mes o más. En parte por estas razones ha sido prohibida su venta en la Comunidad Europea. Cefalosporinas: Muchas de las cefalosporinas que se usan en México no han sido aprobadas por la FDA para tratamientos sistémicos en ganado, a excepción del ceftiofur. 1 Departamento de Fisiología y Farmacología. Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia. Universidad Nacional Autónoma de México

2 Sin embargo, dada la similitud que presenta con las penicilinas se puede afirmar que las se lleguen a presentar reacciones de hipersensibilidad. No es extraño que una sobredosis genere diarrea en becerros y que los preparados preconstituidos puedan ocasionalmente dar lugar a una inflamación severa en el sitio de aplicación. No obstante, la mayoría de estas cefalosporinas (cefotaxima, ceftriaxona, cefoperazona y ceftiofur) son en extremo seguras. Aminoglicósidos: La nefrotoxicidad de los aminoglicósidos es bien conocida y puede llegar a dañar el feto en vacas gestantes, lo cual puede ser inducido por 2 a 3 dosificaciones. Se reconoce que todos los aminoglicósidos son capaces de inducir nefrotoxicidad, sin embargo se ha visto que la neomicina es la más tóxica por vía parenteral. Puede inducir diarrea, síndrome de malabsorción, disnea, ataxia y reacciones alérgicas con colapso cardiovascular, particularmente posteriores a una segunda administración. Solamente se ha documentado daño auditivo con neomicina. Adicionalmente, los aminoglicósidos pueden inducir bloqueos neuromusculares, principalmente en animales anestesiados o débiles. El bloqueo se atribuye a una disminución en la biodisponibilidad del calcio. Se ha visto que la aplicación endovenosa de aminoglicósidos disminuye drásticamente las concentraciones séricas del calcio, de hecho se recomienda no administrar aminoglicósidos en fechas previas o durante el parto y ordeño, a este respecto, a la kanamicina se le ha involucrado en efectos letales y es una interacción indeseable administrar aminoglicósidos con soluciones de calcio, pues se anulan los efectos benéficos del calcio en vacas con hipocalcemia. Se recomienda prolongar los intervalos de dosificación, ajustar las dosis dependiendo de edad y el peso del animal y determinar los niveles séricos de creatinina para administrar un aminoglicósido a un animal con hipocalcemia y una infección concurrente. El sulfato de estreptomicina puede llegar a inducir dermatitis cuando se administra superficialmente o en aplicaciones intramamarias, en aplicaciones sistémicas puede llegar a inducir reacciones anafilácticas. Sulfonamidas: Se han reportado efectos adversos a las sulfas desde 1942, entre los cuales se menciona agranulocitosis transitoria, anemia hemolitica, leucopenia, ictericia, neuritis periferica, y desmielinización central, principalmente si los animales se encuentran deshidratados y con daño renal. Dosis altas inyectadas como bolo inducen debilidad muscular, ataxia, ceguera colapso cardiovascular. Se han llegado a observar reacciones anafilácticas y aunque existen preparados para aplicación IM o SC, se prefiere la aplicación IV lenta pues en los primeros casos puede generarse induraciones y abscesos estériles. Tetraciclinas: La oxitetraciclina puede inducir colapso cardiovascular cuando se le administra IV a dosis terapéuticas, efecto que se le atribuye al propilenglicol de muchas formulaciones y en ocasiones a que se añade al preparado lidocaína que en un pequeño porcentaje de animales causa arritmias cardiacas severas. El efecto adverso más común de las tetraciclinas es la inducción de desbalances en la flora intestinal y vaginal, esto genera micosis y disminución de la absorción de glucosa y otros elementos nutricios por diarreas prolongadas. La mayoría de las tetraciclinas inducen daño renal y hemoglobinuria cuando se administran en animales deshidratados, débiles, estresados o se ha aplicado una sobredosificación. Estos efectos pueden incrementarse si además de todo se administran en animales con hipoperfusión renal, efecto que se ha atribuido al uso de productos caducados, encontrandose tambien daño hepático y cerebral a la necropsia. La única tetraciclina segura en animales con insuficiencia renal es la doxiciclina. La oxitetraciclina administrada en

3 animales anestesiados con metoxifluorano induce una nefrotoxicosis severa, en ocasiones letal. No se recomienda la administración IM de tetraciclinas por la irritación severa e incluso necrosis que produce en la zona de aplicación. Se ha propuesto la administración endovenosa de dosis bajas con lapsos de 5 minutos para contrarestar la disminución de calcio sérico. No se recomienda la administración intramamaria de clortetraciclina debido a el severo daño glandular que provoca. Dada la capacidad que tienen las tetraciclinas de quelar los ines clacio se ha restringido su administración en vacas gestantes, debido a que pueden llegar a interferir con la formación y desarrollo óseo del feto o becerro. La dentina se puede ver afectada por la precipitación de iones calcio. Se ha establecido que esta familia de antibacterianos poseen un efecto antianabólico, que puede verse aumentado en terapias conjuntas con corticosteroides. En vacas gestantes las tetraciclinas pueden llegar a inducir ototoxicosis y daño renal. Se han reportado reacciones tipo B para la clortetraciclina posteriores a una dosificación IV tales como ptialismo, disnea, edema pulmonar y en algunos casos muerte. Aplicaciones de borogluconato de Ca previene el daño de las dosificaciones IV rápidas. El efecto antianabolico agrava los estados de insuficiencia renal ya que incrementa la degradacion de proteínas. Cloranfenicol: A pesar que no ha sido aprobado su uso en especies de consumo humano, es comúnmente utilizado en el ganado. Aparentemente en esta especie no se produce el síndrome del niño gris observado en humanos, sin embargo se ha encontrado un reporte de toxicosis de la medula ósea posterior a un tratamiento de 60 mg/kg durante 6 semanas, terapia no utilizada en esta especie, se ha repetido este mismo tratamieto sin obtener signologia similar. El cloranfenicol se ha encontrado implicado en problemas de mala absorción y diarrea secundaria en becerros, así como disminución en la ganancia de peso a dosis terapéutica y dosis altas. Si dentro de los vehículos se encuentra propilenglicol se podría producir un colapso cardiovascular. La aplicación intrarterial de cloranfenicol induce su muerte en aproximadamente 5 minutos, con disnea, convulsiones y hemorragias en varias partes del SNC. El cloranfenicol suprime la respuesta inmune y también inhibe el sistema microsomal enzimático, el efecto clínico y la utilidad de estos efectos no ha sido establecido para el ganado. Macrólidos: La eritromicina no es tóxica a dosis terapéutica, sin embargo en tratamientos prolongados se puede provocar desbalances en la flora intestinal, amén de que se le puede considerar ligeramente proquinétrico (aumenta la motilidad gastrointestinal). En contraste al administrar tilosina o lincomicina orales al ganado les induce un aumento la acidez ruminal. A dosis de 5 a 20 ppm en la dieta induce, paralisis ruminal y disminución en la producción láctea e incluso se ha relacionado la contaminación del pienzo con lincomicina con casos de cetosis masivas en el hato. La espiramicina induce edema y signologia de dolor mamario y edema facial cuando se aplica como infusión intramamaria. Se han reportado casos de cetosis debidaa lincomicina, clindamicina a dosis extremadamente bajas, tanto a la aplicación parenteral como la oral. Particularmente con la aplicación IM de lincomicina se presenta a menudo diarrea con modificaciones considerables en la flora ruminal y del colon.

4 Polimixinas: Las sales metano-sulfonadas son mejor soportadas que las sales sulfato. Estas últimas puden inducir, al aplicarlas parenteralmente, liberación de histamina provocando bloqueos neuromusculares y toxicosis renal. Repreentan un peligro para los consumidores ya que se eliminan de la vaca lechera con una vida media de eliminación muy variable que va de 3.5 hasta 14 horas. Por lo que su periodo de retiro no es constante. A menudo se realizan sobredosis (más de 2 mg/kg por más de dos o tres días) que dañan severamente la función renal y el veterinario solamente percibe la baja en la producción. Nitrofuranos; Es reconocida la toxicidad de los nitrofuranos en el ganado, aún a dosis terapéuticas ellos pueden inducir tremores musculares, convulsiones, neuritis periférica, perturbaciones gastrointestinales y reacciones alérgicas. La nitrofurazona a dosis bajas de 1 mg/kg puede llegar a provocar parálisis del tren posterior y a dosis de 14 mg/kg induce convulsiones. La furazolidona por vía oral, aun a dosis bajas, provoca una marcada reducción en la ingesta diaria de alimento, si se le administra antes de la dentición, los dientes al brotar presentan manchas amarillas. A pesar su uso en becerros, los encargados de esta etapa de la producción aún no logran identificar que hay animales más susceptibles que presentan desde postración hasta exitación y convulsiones con sobredosis de furazolidona. En adultos y en becerros la sobredosis de nitrofuranos en general induce muerte con severa singnologia nerviosa y hemorragias, particularmente en el corazón. Otros fármacos antimicrobianos pueden inducir efectos adversos, por ejemplo la tirotricina provoca hemólisis y hemorragias cuando se utiliza en infusiones en tratamientos de mastitis. La griseofulvina disminuye la espermaogénesis cuando se le utiliza a dosis altas y se le ha llegado a asociar con daño renal en animales gestantes. El ketoconazol, itraconazol y fluconazol inhiben la esteroidogenesis y pueden inducir trastornos en el desempeño de sementales. La tiamulina induce convulsiones y desordenes nerviosos, principalmente en becerros, y es sabido que la tilosina, aplicada IV o a dosis elevadas provoca ataxia, taquicardia, ptialismo, tremores musculares, nistagmos, midriasis e irritaciones titulares en el sitio de aplicación. FRAMACOS ANTIPARASITARIOS El ganado es notablemente resistente a los efectos adversos inducidos por fármacos antiparasitarios; sin embargo se han documentado una serie de efectos adversos. Algunos benzimidasoles son teratogenicos (oxfendazol, parbendazol, cambendazol y albendazol), aunque esto esta más doumentado en ovinos que en bovinos. Pueden provocar artrogrifosis, ankilosis e hipoplasia ósea en ciertos individuos. Es conocido que el sulfóxido de albendazol es en extremo irritante y aún aplicado vía SC puede inducir abscesos e induraciones. El cambendazol a dosis de 98.5 mg/kg induce efusión pleural, linfoadenopatia, edema pulmonar hepatomegalia y muerte: Se efectos han reportado efectos fatales a dosis de 25 mg/kg. El febantel puede llegar a ser embriotóxico cuando se le administra en sobredosis. Los imidazoles inducen signología nicotínicas letal cuando se administra, por ejemplo levamisol al doble de la dosis terapéutica (4-6 mg/kg dosis terapéutica). El tartrato de morantel y pamotao de pirantel son fármacos relativamente seguros; sin embargo, a dosis altas (5 veces la dosis terapéutica) llegan a inducir ataxia, temblores musculares, cólicos y

5 diarrea. Con respecto a los fármacos antitrematódicos, la oxiclosanida induce diarrea, anorexia y signologia de depresión, principalmente si existe una signología de daño hepático; si se aumenta la dosis a 60 mg/kg se ham llegado a desarrollar convulsiones en un 33% de los animales medicados; adicionalmente, en días posteriores al tratamiento se han presentado leucopenia, hipohemoglobinemia y muerte. La rafoxanida a dosis de 45 a 125 mg/kg, induce diarreas, anorexia, midriasis y ceguera, la muerte solo ocurre a dosis más altas. El nitroxinil tiene un estrecho margen de seguridad y aún a dosis terapéuticas induce un aumento en la frecuencia cardiaca y respiratoria. Dosis del doble de lo recomendado pueden generar colapso cardiorrespiratorio. Los ionóforos como el lasolacid y especialmente la monensina sódica son tóxicas en el ganado a dosis ligeramente superiores a las usdas, provocando lesiones severas en balance de líquidos y electrolitos, SNC y gastrointestinal: Las sobredosis inducen fácilmente la muerte de los animales. El dimetridazol disminuye la ingesta de alimento y una baja en la producción de leche. El imidocarb HCl a dosis de 10 mg/kg induce ptialismo, descarga nasal serosa, diarrea, disnea, tremores musculares, incoordinación, poliuria y la muerte de los animales. Los organoclorados son rara vez utilizados en la actualidad; pero aún se dispone de lindano y la toxicidad incluye signologia de exitación seguida de depresión que a menudo terminan en muerte. Se ha observado que la administración de ivermectina o avermectina a becerros cebuínos debilitados puede generar algunas toxicidades agudas que no responden a tratamiento alguno. Esto se acentúa si los animales fueron bañados anteriormente con amitraz o si por alguna razón se les inyectó xilacina o detomidina. Los signos son de depresión, colapso y muerte. Aún no se conoce antídoto. ANESTESICOS Y FARMACOS QUE ACTUAN SOBRE EL SNC. Este tipo de fármacos fácilmente inducen efectos adversos, especialmente reacciones tipo A. Durante la anestesia general el principal riesgo es la broncoaspiración resultado del exceso de salivación y/o la regurgitación de material ruminal. Adicionalmente, se da por hecho que un bovino en decúbito (esternal o costal) presenta una grave disminución de la capacidad ventilatoria y su consecuente acidosis por la recumbencia. Si por cuestiones de manipulación quirúrgica se le colocaron apollo dorsal, la p resión de las vísceras sobre la cava induce colapso cardiovascular rápido y la muerte por oclusión del retorno venoso. El decúbito aumenta la regurgitación del contenido ruminal. El efecto de la atropina en esta especie genera un aumento en la viscosidad de la saliva, además de poseer una vida media corta y no se recomienda su uso. Es importente establecer que no existe un tranquilizante ideal en bovinos, la xilazina y la detomidina no han sido aprobados por la FDA. Sin embargo son los tranquilizantes más utilizados en esta especie. Bajo ciertas circunstancias la estimulación alfa adrenérgica puede inducir un parto más acelerado. La FDA no ha aprobado el uso de las fenotiazinas en el ganado por inducir regurgitación, hipotensión arterial, hipotermia y depresión fetal. Otros tranquilizantes no son recomendaos en su uso, como es el caso de la reserpina que provoca la muerte de los animales y la clorpromazina que induce excitabilidad del SNC. La xilazina disminuye la capacidad pulmonar y provoca atonia ruminal, principalmente cuando se

6 aplica en dosis altas, si se le administra a vacas gestantes durante el tercer tercio de gestación puede llegar a inducirles aborto y retención de membranas fetales, todos estos efectos se encuentran relacionados a sus efectos agonistas sobre receptores adrenérgicos, Adicionalmente se ha reportado una disminución en la frecuencia cardiaca y en la presión sanguínea, también se ha documentado un incremento en el volumen de orina de 6 a 7 veces. La aplicación de xilacina intraarterial esta más documentada en caballos, pero aún en bovinos induce convulsiones a menudo fatales. La tolazolina-hcl (1 mg/kg/iv) antagoniza la mayoría de os efectos de la xilazina y este fármaco puede encontrarse en la línea humana. Como en la mayoría de las especies, si se administran sobredosis, los barbituratos inducen deficiencia respiratoria y colapso cardiovascular. Si se le administra perivascularmente puede inducir flebitis y necrosis del tejido. Se ha demostrado que el pentobarbital es el responsable del efecto de los dientes rosas provocado por la síntesis del ácido aminolevulínico que se localiza en este tejido, además de inducir una peligrosa anestesia prolongada en becerros. Se han observado efectos alérgicos e incluso anafilácticos con anestesia local por lidocaína (xilocaína) y al igual que en otras especies las sobredosis inducen excitabilidad, tremores, convulsiones, dificultad respiratoria atribuida a una parálisis muscular, pudiendo resultar en una depresión miocárdica, colapso cardiovascular y dilatación arteriolar. Es importante que el veterinario NO aplique lidocaína con epinefrina durante la anestesia epidural pues induce a menudo necrosis medular irreversible. Si se aplica accidentalmente una dosis de lidocaína-epinefrina IV se pueden generar arritmias cardiacas severas, a menudo mortales. La procaina es menos tóxica que la lidocaina o tetracaina. La procaina llega a inducir taquicardia, hipotensión, y una respiración superficial al aplicársele epiduralmente de 150 a 200 ml de una solución al 2%. La lidocaina al 2% en dosis de 10 ml epidural puede llegar a inducir una parálisis permanente de los miembros posteriores. La anestesia inhalada como el halotano y el metoxifluorano son poco utilizadas en la clínica. Experimentalmente el halotano es capaz de inducir hipotensión severa y reducción en la capacidad pulmonar a pesar de su capacidad de relajar la musculatura bronquial. La combinación de metoxifluorano y tetraciclinas ha sido asociada a daño hepático y depresión fetal. Aunque rara vez se utiliza la d-tubocurarina C1 en el ganado se le atribuye un efecto de incremento en la secreción salival y bronquial, disminución en la presión sanguínea y espasmos bronquiales, relacionados con la liberación de histamina, y eventualmente la muerte atribuida a una broncoaspiración y paro respiratorio. CORTICOSTEROIDES Y FARMACOS AINTIINFLAMATORIOS. Como en la mayoría de las especies, en el ganado, disminuyen los mecanismos de defensa y no deben ser aplicados después de la vacunación, abaten drásticamente la producción láctea y favorecen la diseminación de infecciones micóticas y virales. Cuando se les aplica crónicamente inducen insuficiencia renal, úlceras en las córneas, disminución del calcio óseo y la proliferación de infecciones latentes. Son capaces de inducir alergias paradójicas. Si se administran corticosteroides sintéticos para inducir el parto se ha visto que disminuye

7 la viabilidad del producto y aumenta el porcentaje de retenciones placentarias, se ha visto que la administración conjunta de prednisolona y tianfenicol o florfenicol inducen disnea y dificultades respiratorias además de inducir la proliferación coccidiana. Los antiinflamatorios no salicilatos y salicilatos (AINEs) son ampliamente utilizados en la clínica cotidiana, encontrándose una serie de efectos adversos como la necrosis papilar en animales deshidratados y efectos teratogénicos con aplicaciones crónicas de ácido acetilsalicilico en vacas gestantes, por ejemplo: cierre prematuro del conducto arterioso que genera becerros con poca viabilidad por hipertensión pulmonar que desemboca en cuello de botella y un síndrome como el del mal de alturas. Aún así la gran capacidad de eliminación y alta acumulación en el tejido fetal de los bovinos favorece su uso. Se ha visto que el uso de fenilbutazona aumenta la formación de ulceras abomasales, posiblemente por su cinética de orden cero, que le permite tener un efecto acumulativo en dosificaciones múltiples. El uso de los AINEs representa más ventajas que desventajas en el control de la mastitis, pero solo para la flunixina meglumina y el ácido acetilsalisílico se ha demostrado que no interfieren con los mecanismos de defensa. VITAMINAS Y ELECTROLITOS Se considera que las vitaminas tienen un efecto multipropósito con efectos adversos mínimos. Sin embargo se ha documentado que sobredosis de vitamina A inducen hiperestesia, daño en el cartílago epifisiario, dolor óseo y articular, cambios morfológicos de la pezuña, alopecia y reacciones alérgicas. Algunos de estos efectos se han observado también en sobredosis con vitaminas B, D y E. Varias formas de vitamina D son comúnmente sobredosificadas en bovinos, induciendo precipitaciones de cristales de calcio en tejidos blandos, anorexia, disminución en el consumo de agua y daño hepático. Aplicaciones rápidas o excesivas de calcio inducen disrritmias o asístoles, cuando se administra calcio y metionina se inducen estados de coma. La aplicación de lactato de sodio junto con vitaminas y calcio provocan abortos. Otro efecto adverso que se puede presentar es la hipercalcemia posterior a una aplicación IV de magnesio. Se ha observado que al aplicar parenteralmente 480 mg de cobre (no cobre glicinato) se produce una reacción inflamatoria severa en el sitio de aplicación y ataxia. El cobre es considerado tóxico en el ganado y se ha visto que disminuye la tasa de concepción y la libido en los toros. No se recomiendan en el ganado las preparaciones parenterales de hierro, si se llegan a aplicar debe hacerse en dosis extremadamente bajas para evitar hepatotoxicidad. OTROS FARMACOS En algunos fármacos es difícil determinar si pertenecen a reacciones tipo A o B. Tal es el caso de los fármacos que actúan sobre el sistema nervioso autónomo, la atropina incrementa la viscosidad de la saliva y a dosis altas induce taquicardias, hiperpnea, midriasis, ataxia, tremores, convulsiones y dificultades respiratorias. Las sobredosis de carbacol, metacolina, betanecol y fisostigmina provocan fácilmente, en animales débiles, reacciones muscarinicas y nicotinicas. El veterinario debe aceptar que la atropina, belladona, bencetimida son anticolinérgicos que disminuyen la hipersecreción intestinal

8 durante la diarrea (especialmente por E. coli). No actúan como antidiarreicos disminuyendo la motilidad intestinal, ya que la diarrea esta más trelacionada con un intestino flácido con hipomotilidad y bajo tono. Así, un fecto de estos antidiarreicos una vez dosificados en dosis excesivas o por más de tres ocasiones es la parálisis intestinal y la perpetuación de la diarrea. En este sentido, el mejopr antidarréico es la loperamida ( agente narcótico antihipersecretor y que aumenta la motilidad intestinal. No se le debe administrar a más de 1.6 mg/becerro pues se pueden presentar efecto adversos GI y sobretodo exitación o depresión del SNC, a menudo con muerte. Los glicósidos cardiacos son potencialmente peligrosos en el ganado, por el estrecho margen de seguridad que poseen, siendo capaces de reducir la degradación de celulosa, así como de inducir diarrea, cólicos, hiperexitabilidad y otra serie de efectos adversos. En el ganado, los efectos adversos por el uso de hormonas se encuentran estrechamente relacionados al estado fisiológico en el cual se encuentra el animal al serle aplicado el fármaco, de la gran variedad de efectos adversos que se observan al aplicar fármacos hormonales muy pocos son documentados. La insulina se encuentra relacionada con reacciones de hipersensibilidad. Aunque los extractos tiroideos incrementan la producción láctea inducen cambios conductuales y osteoporosis. Los análogos de la somatotropina bovina inducen un aumento en la incidencia de mastitis, disminuyen la actividad reproductiva y la tolerancia al calor. La progesterona induce depresión del SNC incluso anestesia. Las substancias estrogénicas utilizadas como promotores del crecimientose han visto relacionadas en machos con feminización, oligoespermia y granulomas espermáticos, y en hembras se le ha relacionado con hiperplasia del tracto genital, disminución en el porcentaje de concepciones, aumento en la predisposición a mastitis y retardo en la pubertad. Se encuentra contraindicado el uso de anabólicos esteroidales (acetato de trembolona, zeranol) en pie de cría, ya que inducen alteraciones en el desarrollo genital de los animales en desarrollo e infertilidad en adultos. Otros efectos adversos bien conocidos en el ganado incluyen disminución de la presión sanguínea con el propilenglicol, vehículo común en muchas formulaciones. El óxido de zinc aplicado en dosis altas disminuye el calcio sérico. Las diítas altas en cobre inducen infertilidad temporal, el cloruro de potasio crónico disminuye la población bacteriana ruminal y los laxantes (aceite de castor, aceite de linasa, etc) inducen toxicosis letal con tromboembolismo pulmonar y desordenes del SNC.