ANDALUZ. Boletín Terapéutico. Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer hay algo nuevo? Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer hay algo nuevo?

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1 Año 2004, Volumen 20 nº 5 Redacción: CADIME Escuela Andaluza de Salud Pública. Cuesta del Observatorio, n.º 4 Aptdo Granada. España. Tfno , Fax cadime.easp@juntadeandalucia.es EN ESTE NÚMERO 1 Utilización de medicamentos Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer hay algo nuevo? En los últimos años, a medida que se han conocido algunos mecanismos implicados en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer, se han ido desarrollado nuevas estrategias terapéuticas para su tratamiento. Depósito Legal: GR ISSN Año XIX, n.º 145 Septiembre-Octubre 2004, Franqueo Concertado 18/30 ANDALUZ Boletín Terapéutico El Boletín Terapéutico Andaluz (BTA) es una publicación bimestral, que de forma gratuita se destina a los sanitarios de Andalucía con el fin de informar y contribuir a promover el uso racional de los medicamentos. Este boletín es miembro de la Sociedad Internacional de Boletines Independientes de Medicamentos (I.S.D.B.). 1 Utilización de medicamentos RESUMEN Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer hay algo nuevo? La enfermedad de Alzheimer (EA) continúa suponiendo un importante problema de salud pública. Es una enfermedad compleja que puede manifestarse de forma muy heterogénea, probablemente debido a los diversos factores etiopatogénicos relacionados con élla. En los últimos años, a medida que se han conocido nuevos mecanismos implicados en su patogenia, se han desarrollado estrategias terapéuticas para su tratamiento, incorporándose cuatro nuevos fármacos al arsenal terapéutico: tres anticolinesterásicos (donepezilo, rivastigmina y galantamina) y un antiglutamatérgico (memantina), que pueden paliar o quizá retrasar la enfermedad. En las formas moderadamente graves los inhibidores de la acetilcolinesterasa constituyen el tratamiento de referencia, siendo el donepezilo el mejor estudiado; mientras que la memantina se consideraría como alternativa a estos fármacos en pacientes que no los toleren. Por el momento, para el tratamiento de las formas graves no se dispone de ningún fármaco que haya mostrado un interés clínico relevante. INTRODUCCIÓN La enfermedad de Alzheimer (EA) supone en nuestros días un importante problema de salud, al constituir una de las principales causas de incapacidad entre las personas mayores (1). Se trata de un síndrome anatomo-clínico extraordinariamente complejo, cuya aparición se relaciona con diferentes y numerosos factores etiopatogénicos, que explican su gran heterogeneidad, con una gran variedad de manifestaciones clínicas que plantean numerosos problemas a la hora del diagnóstico y tratamiento de los pacientes. La EA es una proteinopatía muy compleja en la que intervienen preferentemente la proteína precursora de amiloide, su producto (el péptido amiloide beta, Aβ), las presenilinas 1 y 2, la proteína asociada a microtúbulos llamada tau y la apolipoproteína E. En definitiva, en esta enfermedad hay un exceso de producción de Aβ y un defecto de aclaramiento del mismo en el cerebro (2). El diagnóstico de la EA es principalmente clínico y precisa identificar un síndrome de demencia, determinado por el estado

2 ESCALAS / CRITERIOS / INSTRUMENTOS DE MEDIDA MENCIONADOS EN ESTE ARTÍCULO ADAS: Alzheimer s Disease Assessment Scale ADAS-cog: Alzheimer s Disease Assessment Scale Cognitive Subscale ADCS-ADLsev (ADCS-ADL 19 ): Alzheimer s Disease Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory modified for severe dementia (19 item) BGP-Care Dependency Subscale: Behavioral Rating Scale for Geriatric Patients - Care Dependency Subscale CGIC: Clinical Global Impression of Change Scale CIBI: Clinician s Interview-Based Impression CIBIC-plus: Clinician s Interview-Based Impression of Change Plus Caregiver Input Scale DSM: Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders FAST: Functional Assessment Staging GDS: Global Deterioration Scale IADL: Inventory of Activities in Daily Living MMSE: Minimental State Examination NINCD-SADRDA: National Institute of Neurological and Communicative Disorders Stroke Alzheimer s Disease and Related Disorders Association PDS: Progressive Deterioration Scale SIB: Severe Impairment Battery Tabla 1. clínico, documentado por un cuestionario del estado mental y confirmado por pruebas neuropsicológicas. El diagnóstico neuropsicológico juega un papel importante y previo a los test, basándose en ocasiones más en patrones sintomáticos que en el resultado de los mismos. Dentro de la sistemática de trabajo del clínico, la historia clínica constituye el núcleo central del estudio del paciente y permite reconocer el binomio del deterioro en actividades cognitivas y funcionales desarrolladas en el contexto de las actividades de la vida diaria. Así, la detección de un fallo en la memoria de retención, de inicio progresivo, al que lentamente se le añaden otras deficiencias cognitivas confirmaría casi con toda seguridad que se trata de una EA. Si bien, el diagnóstico clínico se apoyará en diferentes pruebas neuropsicológicas, de neuroimagen, analíticas y genéticas, si es preciso (2). El tratamiento farmacológico de la EA tiene dos objetivos terapéuticos: por una parte, el tratamiento sintomático de los trastornos psiquiátricos asociados a la misma, y de otra, mejorar y retrasar el deterioro cognitivo. En la actualidad no se dispone de un tratamiento curativo que sea realmente eficaz, desgraciadamente. Si bien, en los últimos años, a medida que se han conocido algunos mecanismos implicados en su patogenia, se han desarrollado nuevas estrategias terapéuticas (1). Así, en menos de diez años se han incorporado cuatro fármacos al arsenal terapéutico de la EA: tres anticolinesterásicos (donepezilo, rivastigmina y galantamina); y, un antiglutamatérgico (memantina), que pueden paliar o quizá retrasar la enfermedad. Los primeros rable de acuerdo con tres criterios conjuntos: mejoría de las funciones cognitivas (frecuentemente medida de acuerdo con la subescala ADAS-cognitive) + mejoría o estabilización del estado según una escala de impresión clínica global cumplimentada por los cuidadores (escalas CGIC o CIBI) + mejoría o estabilización del comportamiento en la vida cotidiana (escalas IADL y PDS). En el caso de los pacientes que presentan demencia grave, los especialistas del EMEA consideran que es suficiente que los dos últimos criterios sean cumplimentados para considerar la respuesta clínica como favorable, argumentándose que no cabe esperar del tratamiento la mejoría de las funciones cognitivas. La escala ADAS incluye una sub-escala ADAS-cognitive (puntuación de 0 a 70) en la que los valores más elevados corresponden a las alteraciones más profundas. La escala CGIC es cumplimentada por el médico que registra los cambio en el estado del paciente tras mantener una conversación con el paciente y su entorno. La escala CIBI se diferencia de la anterior tan sólo en que no se tiene en cuenta el entorno del paciente. Las escalas IADL y PDS destinadas a evaluar las actividades en la vida cotidiana (vestirse, actividades domésticas, etc.) son cumplimentadas por el entorno del cuidador (5). Con frecuencia, en la práctica clínica, la evaluación del efecto de los tratamientos se encuentra sujeta a la interpretación subjetiva, pudiendo estar sujeta a errores o incertidumbre a medida que el humor y la capacidad del paciente varía de un día para otro (6). Entre las escalas más utilizadas para este fin se encuentra la Mini Mental Status Exaagentes disponibles en terapéutica fueron los inhibidores de la acetilcolinesterasa (IAC) indicados para el tratamiento de los pacientes con EA leve o moderada, que presentan una eficacia modesta y de los que se desconoce si podrían mejorar la calidad de vida de los pacientes, no estando establecida su relación coste/efectividad (1). Con posterioridad, tras formularse la hipótesis de que la actividad excesiva del neurotransmisor N- metil-d-aspartato (NMDA) del glutamato podría ser neurotóxica y contribuir a la progresión de la EA, aumentó el interés por una nueva clase de fármacos (los antiglutamatérgicos) como la memantina (ME) conocida desde los años setenta para el tratamiento de las formas de EA moderadamente graves o graves (3-5). ESCALAS PSICOMÉTRICAS EN LAS DEMENCIAS Al no disponerse de indicadores de tipo bioquímico que permitan conocer el grado de afectación y progresión de la EA, en los ensayos clínicos, la evaluación de la demencia se realiza con la ayuda de escalas de medida cognitivas y funcionales; no obstante, es difícil extrapolar los resultados en términos de mejoría clínica (1). En la tabla 1 se relacionan algunas escalas o instrumentos de medida utilizados en los estudios que se mencionan en este artículo. En caso de los pacientes que presenten demencia leve o moderadamente grave, tanto los especialistas de la Food and Drug Administration (FDA) de EE.UU., como los de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA), consideran la existencia de una respuesta clínica favo- 18 Bol Ter ANDAL 2004; 20 (5)

3 PORCENTAJE DE LAS REACCIONES ADVERSAS MÁS FRECUENTES ASOCIADAS A LOS INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINESTERA (IAC) EN ENSAYOS CLÍNICOS FRENTE A PLACEBO Donepezilo/Placebo (10 mg/d) Rivastigmina/Placebo (6 a 12 mg/d) Galantamina/Placebo (24 mg/d) Anorexia 4 / 2 17 / 3 9 / 3 Diarrea 10 / 5 19 / 11 7 / 9 Vértigo 8 / 6 21 / 11 9 / 6 Náuseas 11 / 6 47 / / 9 Vómitos 5 / 3 31 / 6 13 / 4 Tabla 2. Tomada de (4). mination (MMSE) destinada a valorar la afectación cognitiva del paciente (1,6). No está claro en qué medida los resultados obtenidos tras la aplicación de estas escalas cognitivas, la ADAS-cognitive o la MMSE, se acompañan de cambios funcionales en la vida real del paciente que sean significativos para los pacientes y sus cuidadores (6). INHIBIDORES DE LA ACETIL- COLINESTERASA: DONEPEZI- LO, RIVASTIGMINA, GALAN- TAMINA Los IAC actúan bloqueando la hidrólisis de la acetilcolina (por medio de la enzima acetilcolinesterasa) en la sinapsis neuronal, aumentando su disponibilidad para los receptores colinérgicos: muscarínicos y nicotínicos (1). Estos agentes han sido los mejor estudiados y constituyen los primeros fármacos que mostraron cierta eficacia en el tratamiento de la EA. El primero de éstos, la tacrina, fue retirado del mercado como consecuencia de las reacciones de hepatotoxicidad asociadas a su uso; con posterioridad, se comercializaron donepezilo (DO), rivastigmina (RI) y galantamina (GA) (1,7). De acuerdo con las evidencias disponibles, todos los agentes IAC presentan una eficacia muy similar, diferenciándose principalmente en cuanto al perfil de efectos adversos que se asocian a su uso: nauseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal (6,8) (tabla 2). No todos los pacientes se benefician del tratamiento con estos agentes (6); así, sólo en torno a un 10% de los casos (tras seis meses de tratamiento) se observa una interrupción o un declive en el deterioro de las funciones cognitivas (5,6,8). Teniendo en cuenta el mecanismo de acción propuesto para estos fármacos, resulta extremadamente improbable que aquellos pacientes en los que a los seis meses de tratamiento no se haya observado respuesta, pudieran obtener beneficios adicionales tras la continuación del tratamiento. Por otra parte, en el momento actual, tampoco se dispone de ningún método para identificar a los pacientes que responden a los IAC, antes de iniciar el tratamiento (6). En la tabla 3 se señalan algunas directrices del NICE (National Institute for Clinical Excellence) del NHS (National Health Service) del Reino Unido sobre uso de IAC en el tratamiento de la EA. Se dispone de un meta-análisis realizado para valorar la eficacia de los IAC en el tratamiento de las alteraciones funcionales y neuropsiquiátricas de los pacientes con EA leve o moderada, en el que se incluyeron 29 ensayos clínicos controlados frente a placebo, que mues- DIRECTRICES DEL NATIONAL INSTITUTE FOR CLINICAL EXCELLENCE (NICE) DEL NHS* DEL REINO UNIDO SOBRE USO DE INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINESTERASA (IAC) EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA) El diagnóstico como EA de la demencia que presenta el paciente debería realizarlo el especialista, de acuerdo con los criterios de diagnóstico estándar. Antes de prescribir el tratamiento farmacológico, la evaluación del especialista debe incluir una valoración del paciente mediante escalas de medida cognitivas, globales, funcionales y de las actividades en la vida cotidiana. El especialista debe valorar la probabilidad de que el paciente pueda tener un cumplimiento correcto del tratamiento; comprobar que el cuidador está en contacto con el paciente para garantizar el cumplimiento. Solamente el especialista es el que debe iniciar el tratamiento. Se realizará una segunda evaluación del paciente unos 2 o 4 meses después de alcanzar la dosis de mantenimiento. Sólo se continuará el tratamiento cuando haya mejoría o ausencia de deterioro valorado mediante la escala MMSE** junto a evidencias de mejoría global en el comportamiento y funcionalidad. Los pacientes que continúen con el tratamiento con IAC deben realizar revisiones cada 6 meses, evaluándolos mediante la escala MMSE** y escalas de valoración global, funcional y de comportamiento. *: NHS (National Health Service) **: MMSE (Minimental State Examination) Tabla 3. Modificada de (6). Bol Ter ANDAL 2004; 20 (5) 18/I

4 RESUMEN DE LOS PRINCIPALES ENSAYOS CLÍNICOS REALIZADOS CON MEMANTINA Ensayo Dosis Diagnóstico Enfermedad, Escala de Escala de Escala de (Datos) criterio para medida del medida del medida del evaluación dominio dominio dominio del estadío funcional cognitivo global Reisberg B et al. N Engl J Med 2003; 348: (28 semanas) N: mg/d EA probable Moderada a grave ADCS- SIB CIBIC-Plus ME:126 (DSM-IV y MMSE = 3-14 ADLsev Pbo:126 NINCDS-ADRDA) GDS = 5-6 FAST 6A Tariot PN et al. JAMA 2004; 291: (24 semanas) N: mg/d EA probable Moderada a grave ADCS-ADL 19 SIB CIBIC-Plus ME*: 203 (NINCDS-ADRDA) MMSE = 5-14 Pbo*: 201 Winblad B et al. Int J Geriat Psychiatry 1999; 14: (12 semanas) N: mg/d Demencia Grave BGP-Care CGI-C ME: 82 (DSM-III-R) MMSE <10 Dependency Pbo: 84 GDS = 5-7 subscale CGI-S = 5-7 N: Número de pacientes ME: Número de pacientes tratados con Memantina Pbo: Número de pacientes tratados con Placebo EA: Enfermedad de Alzheimer *: Tratamiento de base con donepezilo 6 meses Tabla 4. Tomada de (4). tra un modesto efecto de estos fármacos (9). En otro meta-análisis posterior, que incluía 16 ensayos clínicos de corta duración con un total de 7954 pacientes, los IAC mostraron una modesta eficacia clínica, estadísticamente significativa. No obstante, su uso también se asoció con frecuencia a la aparición de efectos adversos que motivaron el abandono del tratamiento (10). De los resultados de los anteriores meta-análisis se pone de manifiesto que los IAC podrían ayudar a uno de cada 12 pacientes tratados (NNT), siendo la eficacia independiente de la dosis utilizada. Los efectos adversos motivaron la interrupción del tratamiento en uno de cada 16 pacientes tratados. Adicionalmente, en algunos estudios incluidos en el anterior trabajo, el tratamiento con DO fue más eficaz que GA; si bien, no se dispone de estudios clínicos comparativos entre ambos agentes (11). Recientemente se han publicado los resultados del estudio AD2000, ensayo clínico controlado realizado en 565 pacientes con EA de leve a moderada destinado a evaluar la eficacia de DO (5 mg o 10 mg/día) frente a placebo (12). Dicho estudio presenta diferencias sustanciales frente a los anteriores ensayos clínicos controlados, de corta duración, en los que los IAC mostraron una modesta eficacia frente a placebo. En este sentido, cabe destacar los siguientes hechos: el estudio AD2000 fue financiado por el NHS; incluyó un grupo heterogéneo de pacientes ambulatorios; se estudiaron los efectos del tratamiento a largo plazo (durante más de cuatro años); se valoraron tanto los ingresos en centros asistenciales como el progreso de la discapacidad como variables principales; y, se valoró la relación coste-eficacia desde una perspectiva social (13). Los resultados del estudio muestran que el tratamiento con DO no produjo ningún efecto significativo sobre la necesidad de ingreso en instituciones, o sobre la progresión de la discapacidad, mostrando mejorías significativas sobre el placebo en las puntuaciones alcanzadas en las escalas cognitivas y de capacidad funcional (12). Los autores del estudio señalan que se precisa de otros fármacos alternativos más eficaces que los IAC para el tratamiento de la EA (12); considerándose en el análisis económico que el tratamiento con DO no fue coste efectivo (2,12,13). Las últimas recomendaciones de la Academia Americana de Neurología sugieren la utilización de los IAC en el tratamiento de la EA leve-moderada, a pesar de que los resultados de los estudios realizados muestran un modesto grado de beneficio (14). MEMANTINA Se trata de un antagonista no competitivo de los receptores NMDA que actúa reduciendo los efectos de los niveles tóxicos del glutamato que se encuentran elevados en los pacientes con EA. En España su uso ha sido autorizado para el tratamiento de las formas de moderadamente graves a graves de la EA (3). 18/II Bol Ter ANDAL 2004; 20 (5)

5 Se dispone de varios ensayos clínicos realizados para evaluar su eficacia en el tratamiento de la EA (15-18) (Ver tabla 4). Entre éstos, cabe destacar un estudio randomizado, multicéntrico y a doble ciego -de 6 meses de duración- realizado en 252 pacientes con EA de carácter moderadamente grave a grave, en el cual se emplearon los siguientes criterios principales de evaluación: para la valoración del dominio global, la escala CIBIC-Plus; y, para la valoración del dominio funcional, la escala ADCS-ADLsev. El nivel cognitivo se evaluó como variable secundaria de acuerdo con la escala SIB. Los resultados del estudio fueron más favorables para ME que para placebo (CIBIC-Plus: p=0,025; ADCS-ADLsev: p=0,003; y, SIB: p=0,002). Si sólo se considera la combinación de las escalas de medida de la impresión clínica global y el comportamiento en la vida cotidiana, el porcentaje de pacientes que respondieron al tratamiento (estabilización o mejora en dos dominios independientes) aumenta hasta el 29% en el grupo que recibió ME, frente al 10% en los que recibieron placebo; mientras que considerando los tres criterios de forma conjunta la tasa de respuesta es del 11% para los tratados con ME, frente al 6% del grupo placebo (15). Este estudio presenta algunas deficiencias metodológicas al no compararse los resultados de los distintos centros participantes; ni evaluarse de forma separada los pacientes con EA moderadamente grave de los graves, utilizándose los mismos criterios de valoración de respuesta al tratamiento (5). En un estudio de seguimiento derivado del anterior (18) se continuó la administración de ME durante 24 semanas más, en los 175 pacientes que completaron el estudio inicial observándose un beneficio clínico significativo en los pacientes tratados con ME. De los pacientes tratados con ME, en los diferentes ensayos clínicos, el 11% tuvo que suspender el tratamiento como consecuencia de la aparición de efectos adversos, frente al 10% de los tratados con placebo. Los efectos adversos descritos con mayor frecuencia generalmente, al utilizar dosis de 20 mg/día- han sido los neurológicos, siendo el vértigo el más frecuente (7%). También se han descrito: cefalea (5%), fatiga (4%) y agitación, aunque con menor frecuencia que con placebo (6% con ME frente a 10% con placebo). Otros efectos adversos descritos en los ensayos clínicos, han sido: hipertensión (4%), tos (4%), estreñimiento (5%) y somnolencia (6%) (5,19). USO COMBINADO DE MEMAN- TINA + INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINESTERASA (DONEPEZILO) Se ha formulado la hipótesis de que la asociación de fármacos con diferente mecanismo de acción para el tratamiento de la EA, como DO + ME, podría resultar más eficaz que la administración de ambos fármacos por separado. Recientemente se han publicado los resultados de un estudio, realizado con el objetivo de determinar la posible interacción entre ambos fármacos, en el que tanto los datos farmacocinéticos como los farmacodinámicos muestran la ausencia de la misma (20). Hasta la fecha sólo se ha llevado a cabo un ensayo clínico a doble ciego de 24 semanas de duración destinado a evaluar la eficacia de tratamiento combinado con DO y ME, frente al placebo en 404 pacientes con EA moderadamente grave a grave (escala MMSE: 5-14). En dicho estudio se evaluaron por separado los resultados obtenidos mediante las escalas SIB y ADCS-ADL 19. Observándose que el grupo tratado con la combinación de ME (20 mg/día) + DO (5-10 mg/día) presentó una mejoría significativa -aunque de pequeña magnitud- de la función cognitiva y un menor deterioro de las actividades diarias, en relación al grupo tratado con DO (5-10 mg/día) + placebo (16). El anterior estudio presenta algunas limitaciones, como: no indicar el número de pacientes que presentaron una respuesta clínica favorable al combinar los resultados de las escalas utilizadas para evaluar los resultados; no mencionar si se consideraron por separado los pacientes con EA moderadamente grave de las formas graves; y, no dar a conocer los tratamientos sintomáticos asociados que recibieron los participantes en el estudio (5). OTRAS ESTRATEGIAS FAR- MACOLÓGICAS En el tratamiento de esta enfermedad se han utilizado otros fármacos como vitamina E (tocoferol), selegilina, AINEs, etc. Entre las recomendaciones de la Academia Americana de Neurología se incluye la utilización de tocoferol, con el objetivo de intentar retrasar el progreso de la EA (14). Para ello se apoyan en los resultados de un ensayo clínico en el que se evaluó la eficacia de selegilina (10 mg, una vez al día) y/o tocoferol (1000 UI, dos veces al día) en pacientes con EA. Los autores del estudio señalan que los resultados del mismo muestran que estos fármacos retrasan la discapacidad y la asistencia domiciliaria pero no el deterioro cognitivo (21). No obstante, en una posterior revisión de la Cochrane Library se señala que es insuficiente la evidencia acerca de la eficacia del tocoferol en el tratamiento de la EA, señalando que el estudio anterior el único con metodología aceptable sólo incluyó pacientes con enfermedad moderada, siendo sus resultados de difícil interpretación, por lo que se precisan estudios adicionales (22). Diversos estudios han evaluado la eficacia de la selegilina (un inhibidor selectivo de la monoamino oxidasa) en el tratamiento de la EA; sus resultados muestran cierta mejoría cognitiva, del comportamiento y del estado de ánimo; aunque los beneficios globales son escasos (23). En un meta-análisis se concluye que no existe evidencia de que su uso aporte beneficio clínicamente significativo para los pacientes con EA (24). Asimismo, algunos autores han propuesto a los AINEs para utilizarlos en pacientes con EA, basándose en algunos estudios observacionales en lo que se registró menor incidencia de EA entre las personas que los utilizaban de forma regular (23). CONCLUSIONES Los medicamentos disponibles para el tratamiento de la EA modifican los síntomas sin curar la enfermedad ni detener su progresión. Algunos clínicos proponen que pueden retrasar la progresión de los síntomas (estabilización) o reducir la aparición de nuevos síntomas; e incluso, muy infrecuentemente, inducir una larga mejoría en los pacientes tratados. Sin embargo, la evidencia disponible apoya su consideración como tratamientos exclusivamente sintomáticos. En las formas moderadamente graves de la EA, cuando se considera que el tratamiento farmacológico pueda ser de utilidad, el tratamiento de referencia consiste en la administración de un IAC. En este sentido, el DO ha sido el fármaco mejor estudiado; no obstante, este fármaco presenta una eficacia modesta, respondiendo sólo una minoría de pacientes al tratamiento con este fármaco. Mientras que la ME, al presentar un perfil de efectos adversos diferente al de estos fármacos, se consideraría como una alternativa a utilizar en aquellos pacientes que no toleren los efectos adversos asociados a los IAC. En el tratamiento de las formas graves de esta enfermedad no se dispone de ningún fármaco que haya mostrado un interés clínico relevante; ya que los resultados de los estudios que señalan su eficacia han sido parciales y débiles. En relación al uso combinado de DO + ME, por el momento, los resultados del único ensayo clínico publicado no parecen justificar su uso, al desconocerse la tasa de los pacientes que presentaron una respuesta clínica favorable. Son necesarios más estudios que informen sobre los beneficios reales del tratamiento farmacológico de los pacientes con EA; dichos estudios se deberían orientar no sólo a los cambios clínicos derivados del tratamiento, sino tener en cuenta otros aspectos relevantes, como son el alivio de la carga de los cuidadores y la mejoría de la capacidad funcional de los pacientes. Bol Ter ANDAL 2004; 20 (5) 19

6 En la practica clínica es común la combinación de un IAC con la vitamina E en el tratamiento de la EA; si bien, no se han publicado estudios que apoyen la eficacia de esta combinación. BIBLIOGRAFÍA 1- Actualización del tratamiento farmacológico de la enfermedad de Alzheimer. Bol Ter Andal 1999; 15(4): Martínez Lage JM et al. Alzheimer 2003: qué hay de nuevo? Madrid: Aula Médica Ediciones Memantina (DCI). Ficha Noved Ter 2003; (4). 4- Farlow MR. NMDA receptor antagonists. A new therapeutic approach for Alzheimer s disease. Geriatrics 2004; 59(6): Mémantine (Ebixa ). Une évaluation médiocre et un intérêt incertain dans la maladie d Alzheimer. Rev Prescr 2003; 23(241): National Institute for Clinical Excellence. Clinical and cost effectiveness of donepezil, rivastigmine and galantamine for Alzheimer s disease. January BOT - Base de Datos del Medicamento. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos, 2004 julio. 8- Les anti-cholinestérasiques dans la maladie d Alzheimer. Rev Presc 2003 ; 25(241) : Trinh NH et al. Efficacy of cholinesterase inhibitors in the treatment of neuropsychiatric symptoms and functional impairment in alzheimer disease: a meta-analysis. JAMA 2003; 289 (2): Lanctôt KL et al. Efficacy and safety of cholinesterase inhibitors in Alzheimer's disease: a meta-analysis. CMAJ 2003; 169: Donepezil is somewhat effective for Alzheimer s, probably better than galantamine. BMJ 2004; 328 (10 january). Disponible en URL: AD2000 Collaborative Group. Long-term donepezil treatment in 565 patients with Alzheimer s disease (AD2000): randomised doubleblind trial. Lancet 2004; 363(9427): Implications of AD2000 for the treatment of Alzheimer s disease. Merec Extra 2004; (14). 14- Doody RS et al. Practice parameter: management of dementia (an evidence-based review): report of the quality standards subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2001; 56(9): Reisberg B. et al. Memantine in moderate to severe Alzheimer's disease. N Engl J Med 2003; 348: Tariot PN et al. Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil. A randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: Winblad B et al. Memantine in severe dementia: Results of the 9M-BEST study (Benefit and efficacy in severely demented patients during treatment with memantine). Int J Geriat Psychiatry 1999; 14: Ferris SH et al. Long-term treatment with the NMDA antagonist, memantine: results of a 24- week, open-label extension study in moderate to severe Alzheimer s disease. Neurology 2003; 60(Suppl. 1): Keltner NL et al. Memantine: A new approach to Alzheimer s disease. Perspect Psychiatr Care 2004; 40 (3): Periclou AP et al. Lack of pharmacokinetic or pharmacodynamic interaction between memantine and donepezil. Ann Pharmacother 2004; 38: Sano M et al. A controlled trial of selegiline, alpha-tocopherol, or both as treatment for Alzheimer's disease. N Engl J Med 1997; 336(17): Tabet N, Birks J, Grimley Evans J. Vitamina E para la enfermedad de Alzheimer. En: La Cochrane Library plus en español. Oxford: Update Software. In: La Cochrane Library Plus en español, Número 4, Disponible en URL: /clibpluslogon.htm 23- Delagarza VW. Pharmacologic treatment of Alzheimer's disease: an update. Am Fam Physician 2003; 68(7): Birks J, Flicker L. Selegilina para la enfermedad de Alzheimer. En: La Cochrane Library plus en español. Oxford: Update Software. In: La Cochrane Library Plus en español, Número 4, Disponible en URL: En la revisión de este artículo ha participado como consultor externo, el Dr. D. Tomás Ojea Ortega, Facultativo Especialista de Área del Servicio de Neurología. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga. Centro Andaluz de Información de Medicamentos. CADIME Programa de la Consejería de Salud dirigido por la Escuela Andaluza de Salud Pública CONSEJO DE REDACCION REDACTOR JEFE: José M a Recalde Manrique. SECRET. REDACCION: Antonio Matas Hoces. Redacción CADIME: Victoria Jiménez Espinola, María del Mar Láinez Sánchez, Estrella Martínez Sáez, Antonio Matas Hoces, María Teresa Nieto Rodríguez, José María Recalde Manrique. CONSEJO DE REDACCION: Víctor Bolívar Galiano, Juan R. Castillo Ferrando, Marina de Cueto López, José A. Durán Quintana, Javier Galiana Martínez, Fernando Gamboa Antiñolo, Pablo García López, Gonzalo García Molina, M.ª Isabel Lucena González, Miguel Marqués de Torres, M.ª Dolores Murillo Fernández, Julio Romero González, José Sánchez Morcillo, Javier Sepúlveda García de la Torre, Juan Tormo Molina, Concepción Verdú Camarasa. DISEÑO GRAFICO: Pablo Gallego. Córdoba. FOTOCOMPOSICION: Portada, S.L. Granada. IMPRESION: Copartgraf, S.Coop And. Granada. 20 Bol Ter ANDAL 2004; 20 (5)