XXVI CONGRESO SEAP. XXI CONGRESO SEC. II CONGRESO SEPAF CÁDIZ, MAYO 2013

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1 XXVI CONGRESO SEAP. XXI CONGRESO SEC. II CONGRESO SEPAF CÁDIZ, MAYO 2013 CURSO DE PATOLOGÍA DIGESTIVA POLIPOS DEL COLON. Características microscópicas y consideraciones del informe patológico. Dra. S Razquin. Complejo Hospitalario de Navarra, B. ( H.Virgen del Camino) Pamplona. Pólipo de colon es una protuberancia a la luz de la mucosa colónica plana. Los pólipos intestinales se clasifican en epiteliales y no-epiteliales. Los epiteliales suelen clasificarse en no-neoplásicos y neoplásicos. Clásicamente dentro del primer grupo se incluía a los pólipos hiperplásicos y dentro de los neoplásicos a los adenomatosos. Actualmente en los pólipos epiteliales de colon se consideran nuevos grupos con importancia en otra vía patogénica, la serrada, del cáncer colorrectal, que son los pólipos serrados (aserrados). El pólipo hiperplásico es el pólipo más frecuente, muestra una apariencia serrada con proliferación basal sin displasia. Se presenta principalmente en el lado izquierdo. El pólipo (adenoma) serrado sésil surge como un tipo especial de pólipo hiperplásico con arquitectura serrada en superficie y en zona basal, sin displasia. Muestra criptas horizontales, dilatadas. Se presenta principalmente en el lado derecho, generalmente es mayor a 0,5 cm. Ahora se considera a este pólipo precursor del carcinoma colorectal con inestabilidad de microsatélites. Se ha observado metilación del promotor de hmlh1 y mutaciones de BRAF. El pólipo (adenoma) serrado sésil con displasia (pólipo mixto, hiperplásicoadenomatoso) tiene arquitectura serrada y displasia citológica. El adenoma serrado tradicional presenta arquitectura serrada con criptas ectópicas y células con citoplasma eosinófilo. El adenoma convencional (tubular, túbulo-velloso, o velloso) morfológicamente tiene displasia y mutaciones en APC. En el informe anatomopatológico de los adenomas el patólogo debe incluir, el tipo histológico, el tamaño aproximado, si hay displasia de alto grado y el estado de los márgenes, por si necesitan tratamiento ulterior. Si el adenoma contiene un adenocarcinoma invasivo (definido por la presencia de cáncer más allá que la muscular mucosa) puede requerir resección quirúrgica posterior si el cáncer invasivo está a menos de 1-2 mm. del margen de resección, es pobremente diferenciado, muestra invasión linfovascular o gemación tumoral. Las guías para manejo de pacientes con pólipos, consideran que ante pólipos hiperplásicos del lado izquierdo las revisiones pueden ser espaciadas, cada 10 años, pero para adenomatosos dependiendo del número de pólipos deben ser cada 5 años o cada 3, o cada menos. En el pólipo serrado sésil aconsejan en la actualidad que tenga un seguimiento como mínimo similar al de adenomas convencionales, por el riesgo alto de carcinomas de alta inestabilidad de microsatélites. Similarmente en el síndrome de poliposis serrada, que se define como múltiples o grandes pólipos hiperplásicosserrados en intestino grueso localizados proximal al sigma, se sugiere vigilancia de los pacientes. Por su mayor riesgo de carcinoma colorrectal con frecuencia presentando agregación familiar. Se necesita establecer guías de seguimiento como existen para otras otras poliposis mejor conocidas (poliposis adenomatosa familiar,..) o síndrome de cáncer hereditario sin poliposis (Lynch).

2 Todavía quedan muchas dudas del significado biológico de estos pólipos serrados, nuestro conocimiento es todavía limitado, pero es importante intentar clasificarlos para que con gran número de casos se puedan extraer respuestas. BIBLIOGRAFIA: Aust DE, Baretton GB: Serrated polyps of the colon and rectum (hyperplastic polyps, sessile serrated adenomas, traditional serrated adenomas, and mixed polyps)-proposal for diagnostic criteria. Virchows Arch 457: , Montgomery EA, Voltaggio L. Biopsy interpretation of the gastrointestinal tract mucosa. Vol 2: Neoplastic. Lippincot Williams, 2 nd ed., Philadelphia, Polydorides AD. Adenoma del colon. En Diagnóstico patología gastrointestinal. Amirsys. Marban, Madrid, Snover DC, Ahnen DJ, Burt RW, Odze RD. Serrated polyps of the colon and rectum and serrated polyposis. WHO Classification of Tumours of the digestive system. 4th ed, IARC, Lyon 2010, pp

3 Lesiones Displásicas en Enfermedad Inflamatoria Intestinal Crónica Dra. Míriam Cuatrecasas. Hospital Clínic. Barcelona La inflamación crónica es un factor de riesgo reconocido en el desarrollo de carcinomas humanos. Un tercio de los carcinomas se asocian a inflamación, siendo un buen ejemplo la enfermedad inflamatoria intestinal crónica (EII). Diversos estudios epidemiológicos han demostrado un riesgo aumentado de carcinoma colorrectal (CCR) en pacientes con EII. Se ha sugerido que el desarrollo de CCR como complicación de una colitis crónica ocurre en el contexto de la secuencia inflamación crónica-displasia-carcinoma. El desarrollo del cáncer surge de una progresión de un proceso de múltiples eventos moleculares y ambientales que incluyen bacterias reactivas al oxígeno y nitrógeno, metabolitos aberrantes de ácido araquidónico, citoquinas y factores de crecimiento, junto a una disfunción inmune. Estos eventos moleculares en la EII conducen a alteraciones genéticas y promueven una proliferación celular aberrante que conduce a cambios epiteliales con traducción morfológica en un espectro que va desde hiperplasia inducida por la inflamación a displasia. El riesgo publicado de presentar CCR en estos pacientes, varía entre el 7 y 30% según los estudios, y depende directamente de la extensión y duración, así como de la presencia de factores concomitantes como la colangitis esclerosante primaria. Otros factores de riesgo descritos son: antecedentes familiares de CCR, el grado de actividad histológica y endoscópica, y la edad precoz de instauración de la enfermedad. La incidencia es relativamente baja antes de 10 años de enfermedad, mientras que a partir de 20 y 30 años de enfermedad se produce un incremento del 9 y 18% respectivamente. El desarrollo de CCR supone el 33% de las muertes en pacientes con colitis ulcerosa (CU). El riesgo de cambios neoplásicos en la enfermedad de Crohn (EC) es más bajo que en la CU de una forma global, pero se ha evidenciado que el riesgo de CCR en la EC que afecta al colon es similar que en la CU por lo que actualmente se engloban como una única entidad. La exacta magnitud del riesgo de CCR en esta población es desconocida ya que existen importantes variaciones en los riesgos reportados. En un meta-análisis a partir de 116 estudios (realizados entre 1935 y 1999, en países nórdicos), se estimó que la incidencia de CCR asociado a CU era de alrededor del 3/1000, lo que representa 5 veces más que el de la población general (0,6 por persona y año). Estudios posteriores con base poblacional, han sugerido que el riesgo apenas aumenta en comparación con el de la población general y que puede haber disminuido con el tiempo. Los factores que pueden haber contribuido al descenso en la prevalencia de CCR pueden ser un mejor control de la inflamación, el potencial efecto quimioprofiláctico de determinados fármacos empleados en el control de la enfermedad y la existencia de programas de vigilancia endoscópica. Hasta la fecha, no existen estudios que describan la prevalencia u incidencia de CCR asociado a colitis en población mediterránea. Aunque no existen ensayos controlados aleatorizados que demuestren que las estrategias de cribado sean eficaces para disminuir la mortalidad por CCR en pacientes con EII, un gran número de estudios de casos han sugerido un claro

4 beneficio. La colonoscopia y el estudio histológico ulterior se considera el patrón oro para el seguimiento de pacientes con EII. El interés radica en la detección precoz y tratamiento de cambios precancerosos en la mucosa colorrectal, la interrupción de la secuencia adenoma-carcinoma y la prevención de la progresión a CCR. Vías moleculares en CCR asociado a EII: La mayoría de eventos involucrados en la carcinogénesis del CCR asociada a EII son comunes con la carcinogénesis del CCR esporádico, pero en la EII hay diferencias en la secuencia de aparición de las alteraciones. La pérdida de la función del gen APC es menos frecuente y suele ocurrir tarde en la secuencia displasia asociada a colitiscarcinoma. La metilación de islas CpG es un evento inicial que preceda a la displasia y se encuentra en la mucosa de pacientes con colitis ulcerosa, contribuyendo a las alteraciones genéticas. El gen p53 parece tener un rol importante en la carcinogénesis. Cancerización por Efecto de campo : Las lesiones precursoras de CCR en la EII son focos de displasia. La displasia en la EII puede ser polipoide o plana, localizada o difusa. La mayoría son lesiones levadas, y con frecuencia se encuentran lesiones displásicas multifocales asociadas a cáncer. El efecto de campo es el concepto del riesgo aumentado de la mucosa a desarrollar lesiones premalignas debido a múltiples alteraciones genéticas. En la EII se define como la formación de áreas histológicamente indistinguibles de la mucosa con células mutadas clonales en el segmento inflamado del tracto intestinal. Este concepto se ha demostrado con la presencia de las mismas alteraciones genéticas en criptas glandulares sin cambios histológicos, que en el carcinoma (TP53, KRAS). Por ello, una vez se identifican cambios displásicos en un paciente con EII, se asume que la totalidad del colon tiene riesgo de desarrollar un carcinoma (cancerización de campo). Esto lleva, en casos seleccionados, a realizar resección de colon y recto con estudio histopatológico extensivo para identificar lesiones displásicas múltiples o cáncer. Histología y clasificación de las lesiones displásicas: Histológicamente las lesiones precursoras de carcinoma se clasifican en: a. Indefinida para displasia (cuando no es posible decidir si existe o no displasia) b. Displasia de bajo grado c. Displasia de alto grado. Distinción entre lesión o masa asociada a displasia (DALM) y Adenoma Tubular Esporádico: La lesión o masa asociada a displasia (DALM) se definieron como lesiones asociadas a con frecuencia a adenocarcinomas subyacentes. Posteriormente, los DALMs con aspecto histológico de adenoma tubular se denominaron DALM tipo adenoma o ALM. La distinción de estas lesiones de los adenomas esporádicos puede ser difícil. Los adenomas tienen un patrón de crecimiento de superficie a base, con mayor displasia en la parte luminal de las criptas glandulares que en la base. Las lesiones tipo DALM

5 suelen tener un patrón de crecimiento de base a superficie. Otro signo histológico en estas lesiones es que suelen originarse en mucosa con inflamación crónica activa. Lesiones serradas asociadas a EII: Las lesiones precursoras de la vía serrada del CCR son los pólipos serrados, que incluyen pólipos hiperplásicos, adenomas serrados tradicionales y adenoma/pólipo sésil serrado. Suelen asociarse a mutaciones en BRAF V600E. En los pacientes con EII, las mucosa adyacente a las lesiones serradas mostraba distintas alteraciones genéticas. Marcadores de displasia en EII: Las mutaciones en p53 suelen ser un evento inicial en la carcinogénesis asociada a EII y contribuye a la progresión d displasia de bajo grado a carcinoma invasivo. La IHQ para p53 puede ser útil en un contexto adecuado, sobre todo para la distinción entre epitelio displásico del inflamatorio regenerativo. El patrón de expresión de p53 suele ser de tipo clonal, con positividad intensa y difusa y puede confundirse con una positividad parcheada fisiológica. Es recomendable combinarlo con tinción de Ki67. Beta-catenina suele mostrar positividad nuclear en los adenomas esporádicos. Alfa-metilacil coenzima A racemasa (AMACR) suele ser positiva en displasias de alto grado y adenocacinomas asociados a EII. La combinación de estos marcadores puede ser de gran ayuda para distinguir lesiones displásicas asociadas a EII de las esporádicas. Seguimiento y tratamiento de la displasia asociada a EII: El tratamiento se basa en la apariencia y posibilidad de resección endoscópica de la lesión displásica. Sin embargo, la detección de displasia y de cáncer asociado a colitis durante el seguimiento endoscópico es difícil ya que a menudo estas lesiones tienen una distribución parcheada y asientan sobre mucosa de aspecto macroscópico normal. Por ello se recomienda tomar biopsias de forma aleatoria cada 10 cm., lo que implica que se necesitan un mínimo de biopsias en total para poder descartar displasia con un margen de seguridad adecuado. Este escenario no parece viable en nuestra realidad asistencial. Se recomienda iniciar el cribado de displasia en los pacientes con CU de afectación proximal al recto de 8 años de evolución, en los pacientes con EC con afectación de más de 1/3 del colon y, en todos los pacientes con colangitis esclerosante primaria. Hasta la fecha no hay suficiente evidencia para establecer los intervalos de vigilancia y el manejo de estos pacientes de forma incuestionable. Esto es debido en parte a la heterogeneidad en el diseño y resultados de los estudios disponibles y a un desconocimiento de la historia natural de estas lesiones. La evidencia actual indica que en el momento en que se descubre displasia de alto grado sobre lesión no visible, el CCR puede estar ya presente hasta en el 42% a 67% de los casos. Además, un artículo de revisión que englobaba 10 estudios prospectivos de vigilancia encontró que 15 de 47 pacientes (32%) con displasia de alto grado desarrollaron CCR durante el seguimiento. Por ello, actualmente, se recomienda realizar una colectomía en todos aquellos pacientes en los que se encuentra displasia de alto grado en las biopsias aleatorias. Sin

6 embargo, en el caso de la displasia de bajo grado y de las lesiones visibles, existe mayor controversia. Las actuales guías de vigilancia se basan entre otras cosas, en una división morfológica de las lesiones de forma que se definen tres situaciones: a. Displasia plana (o no visible) b. Displasia elevada similar a adenoma (ALM) c. Displasia elevada no similar a adenoma (DALM) En función del tipo de lesión descrita las actitudes terapéuticas pueden oscilar entre la colectomía total, resección endoscópica simple con seguimiento cada 6 meses o cada 3-5 años. En la tabla adjunta se reflejan las distintas recomendaciones de vigilancia de las distintas sociedades de gastroenterología. Esta clasificación presenta importantes limitaciones en la práctica clínica ya que la categorización de estas lesiones es subjetiva y se basa en criterios no estandarizados ni validados. Además, se ha realizado en base a la endoscopia convencional con toma de biopsias aleatorizadas y no se ha contemplado la información aportada por las técnicas más modernas de endoscopia diagnóstica, como la cromoendoscopia o la endomicroscopía confocal. Otro elemento de confusión es el hecho de que la población de pacientes con EII envejece y por lo tanto está sometida a los mismos riesgos de CCR esporádico que la población general. Por ello, es posible que se diagnostiquen adenomas asociados a la vía adenoma-ccr esporádico que asienten sobre mucosa colítica. Algunos estudios han sugerido que estas lesiones tienen un mejor pronóstico y por lo tanto pueden ser tratadas de forma más conservadora. Sin embargo, hasta la fecha no existe ningún criterio endoscópico que permita diferenciar de forma fehaciente las lesiones tipo adenoma asociadas a colitis, de los adenomas esporádicos. A este hecho se añade, que es conocido que la mayoría de los centros no están aplicando las guías clínicas. Efectivamente, el estudio histológico de estas lesiones requiere una dedicación especial, un conocimiento del contexto clínico y una comunicación con el endoscopista y el digestólogo del paciente. Asímismo, es de suma importancia el conocimiento de este tipo de lesiones por parte del endoscopista, la identificación y clasificación correcta de las mismas. La correlación clínicoendoscópico-histológica es de suma importancia en este tipo de pacientes. Es necesario que tanto el patólogo como el endoscopista estén motivados, que conozcan el substrato clínico-histológico. Asímismo, el patólogo debe conocer aquellos rasgos característicos que pueden ayudar al diagnóstico correcto, por muy sutiles que sean, así como plantearse el diagnóstico diferencial de éste tipo de lesiones.

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