EFICACIA DEL LUMIRACOXIB E IBUPROFENO EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR POSTOPERATORIO EN LA EXODONCIA DE TERCEROS MOLARES.

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1 UNIVERSIDAD DE TALCA FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD ESCUELA DE ODONTOLOGÍA EFICACIA DEL LUMIRACOXIB E IBUPROFENO EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR POSTOPERATORIO EN LA EXODONCIA DE TERCEROS MOLARES. MEMORIA PARA OPTAR AL TÍTULO DE CIRUJANO DENTISTA FRANCISCO JAVIER SALVO MATTAS PROFESOR GUÍA DR. SERGIO PLANA ZENTENO TALCA-CHILE 2007

2 Agradecimientos A Dios, soporte de mi vida y guía a lo largo de la carrera. A todas aquellas personas que brindaron su apoyo, tiempo y ayuda en la realización de esta investigación. Al Dr. Muños, Dr. Reyes, Dr. Zavando, a las personas que trabajan en pabellón de cirugía de las Clínicas Odontológicas. En especial al Dr. Sergio Plana Zenteno, quien siempre colaboro con la mejor disposición en pos de la realización de esta investigación. A mis compañeras y amigas Ximena y Carolina, quienes siempre estuvieron dispuestas ayudarme en todo. Además, a mis amigos durante estos años Karen, Mane, Ivette, Franco y Cristian. Muchas gracias a todos

3 Dedicatoria. Dedico este trabajo de investigación a mis maravillosos padres, César Salvo y Sonia Mattas, como una modesta forma de agradecerles por el gran esfuerzo que han realizado para permitirme alcanzar esta meta, por todo el apoyo, comprensión y amor que me han entregado

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5 ÍNDICE. 1. INTRODUCCIÓN OBJETIVOS MARCO TEÓRICO MATERIAL Y MÉTODO RESULTADOS DISCUSIÓN CONCLUSIONES RESUMEN ANEXOS BIBLIOGRAFÍA

6 1. INTRODUCCIÓN. El dolor es uno de los síntomas que más pronto induce el paciente a buscar alguna forma de alivio o de consulta médica (1). En la práctica odontológica el profesional se encuentra diariamente tratando de controlar el dolor en todo tipo de acciones como ocurre en endodoncia, rehabilitación, periodoncia, entre otras. Siendo la extracción quirúrgica de terceros molares incluidos uno de los más claros ejemplos, asociado a un postoperatorio doloroso, el cual alcanza su máxima intensidad entre 6 a 8 horas posterior a la intervención quirúrgica (2). Este dolor postoperatorio es tratado tradicionalmente con fármacos antiinflamatorios no esteroidales (aines) por ejemplo ibuprofeno, el cual es utilizado en muchos ensayos clínicos de comparación de fármacos analgésicos (3.4). Los aines son inhibidores no selectivos de ambas isoformas de la enzima ciclooxigenasa (COX), la ciclooxigenasa-1 (COX-1) constitutiva, importante enzima encargada de la producción de prostaglandinas que regulan procesos fisiológicos en el organismo y de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) inducida, relacionada con la producción de prostaglandinas que regulan procesos inflamatorios (5). De esta forma, los aines tradicionales al inhibir COX-1 previene la generación de prostaglandinas que son citoprotectores de la mucosa gastrointestinal, dando por resultado un aumento en la incidencia de acontecimientos adversos gastrointestinales (6,7). Comprendiendo la acción de ambas isoformas de la COX, es que se ha desarrollado el estudio de agentes inhibidores selectivos para la COX-2, con el objetivo de disminuir los efectos adversos que se producen al suprimir a la COX-1 e intentando aumentar la especificidad sobre la COX-2, responsable de procesos inflamatorios, y su uso principalmente en pacientes que requieren protección gástrica (8.9).

7 Lumiracoxib (Prexige, Novartis) es un nuevo inhibidor selectivo para la COX-2, que se ha desarrollado para el tratamiento de la osteoartritis, artritis reumatoide y dolor agudo (10), que en estudios en fase II ha demostrado una analgesia rápida y efectiva, además de ser bien tolerado por parte del paciente, en el dolor postoperatorio dental, presentando una analgesia similar o superior a Aines tradicionales u otros inhibidores selectivos para COX-2 (4.11). Sin embargo, la falta de un mayor número de estudios en el área odontológica, hace necesario ser cautelosos en su utilización. Por lo anteriormente descrito y pensando en la posibilidad de utilizar al lumiracoxib como fármaco analgésico en procedimientos odontológicos, como la exodoncia de terceros molares, es que es apropiado evaluar si existe diferencia en la intensidad del dolor postoperatorio inmediato entre pacientes sometidos a extracción de terceros molares, tratados con lumiracoxib o ibuprofeno. Con el objetivo de responder a esta interrogante se realizó un ensayo clínico en fase IV, controlado, aleatorizado y enmascarado, para medir la diferencia en el tratamiento de la intensidad del dolor postoperatorio dental entre lumiracoxib de 400 mg e ibuprofeno de 400 mg.

8 2. OBJETIVOS. OBJETIVO GENERAL. 1. Determinar la diferencia en la intensidad del dolor postoperatorio, entre pacientes tratados con lumiracoxib o ibuprofeno, en exodoncia de terceros molares, en Pabellón de Cirugía del Centro de Clínicas Odontológicas de la Universidad de Talca, entre los meses de Octubre y Diciembre del OBJETIVOS ESPECÍFICOS. 1. Establecer características biodemográficas (edad, género, peso, talla) de los grupos en estudio. 2. Medir con EVA la intensidad del dolor postoperatorio a las 2, 4, 6 y 24 horas, en pacientes intervenidos quirúrgicamente para la extracción de terceros molares, tratados con lumiracoxib de 400 mg cada 24 horas. 3. Medir con EVA la intensidad del dolor postoperatorio a las 2, 4, 6 y 24 horas, en pacientes intervenidos quirúrgicamente para la extracción de terceros molares, tratados con ibuprofeno de 400 mg cada 6 horas. 4. Comparar la intensidad del dolor postoperatorio, medido con EVA a las 2, 4, 6 y 24 horas, en pacientes intervenidos quirúrgicamente para la extracción de terceros molares, tratados con lumiracoxib de 400 mg cada 24 hora versus ibuprofeno de 400 mg cada 6 horas. 5. Registrar reacciones adversas a medicamentos de los grupos en estudio.

9 3. MARCO TEÓRICO. El dolor es una de las experiencias más apremiantes en el ser humano, siendo uno de los síntomas que más pronto inducen el paciente a buscar alguna forma de alivio o de consulta medica. Generalmente, el dolor puede ser explicado en términos de una lesión que compromete los centros o las vías sensitivas (dolor orgánico), o aquellas en las cuales no se demuestra ninguna lesión (dolor funcional) (1). La Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) ha definido dolor como: una experiencia sensorial y emocional desagradable, asociada a un daño tisular existente o potencial, o descrita en términos de este daño (12). Actualmente es claro que el dolor no puede ser analizado como una exclusiva expresión de un estimulo nociceptivo, sino que requiere un análisis de las dimensiones sicológicas y aun sociales que condicionan su persistencia dentro de un modelo que contempla aspectos biológicos, psicológicos y sociales (Figura 1) (13). Figura 1. El dolor como síntoma biosicosocial (Referencia 13).

10 SEMIOLOGÍA DEL DOLOR. El dolor es una experiencia multidimensional que abarca numerosos dominios, incluidas dimensiones fisiológicas, sensoriales, afectivas, cognitivas, del comportamiento y socioculturales. El dolor debe ser evaluado en cuanto a su intensidad, duración, características, lugar de origen y etiología (14). Intensidad: Es sin duda una de las características más importantes del dolor, en donde no existe una relación directa entre la intensidad del dolor con la magnitud del daño (14). No todos los individuos perciben un estimulo doloroso de la misma forma o con igual intensidad; las diferencias individuales en la percepción del dolor se explican por razones constitucionales, raciales, culturales e incluso religiosas, además, influye el estado emocional del sujeto en el momento en que actúa el estimulo doloroso (1). Resulta trascendental poseer un medio de evaluación de este parámetro, por difícil que resulte, y consignarlo en la ficha clínica del paciente, para observar su evolución. Duración: Según este parámetro, el dolor se clasifica en agudo y crónico. Dolor Agudo: es aquel que dura menos de tres meses, y comprende el lapso de tiempo necesario para que los tejidos sanen (14). El cual se puede acompañar de respuestas neurovegetativas importantes como: taquicardia, aumento de la presión arterial, taquipnea, sudoración, palidez, etc. Dolor Crónico: es aquel que dura más de tres meses. El dolor crónico posee poco o nulo carácter neurovegetativo, pero se acompaña de gran compromiso psicológico, con trastornos importantes de la conducta (14).

11 Tipo de dolor: Este puede ser un dolor continuo, es decir, permanecer estable con una cierta intensidad durante el lapso que dura. O bien, ser un dolor recurrente, en donde existen periodos completos de alivio o periodos de dolor más intenso sobre una basal dolorosa (14). Carácter del dolor: Existen algunos tipos de dolor bien definidos y de gran valor diagnostico, como por ejemplo: dolor contrictivo, pungitivo, urente, fulgurante, lancinante, cólico, sordo, taladrante, gravativo, de hambre, pulsativo, errante, etc. (14). Inicio: El comienzo del dolor puede ser gradual, brusco o súbito. El dolor de comienzo gradual se inicia como un malestar que aumenta progresivamente de intensidad hasta alcanzar su máximo en minutos u horas. El dolor de comienzo brusco alcanza su mayor intensidad a los segundos o minutos de haber comenzado. Dolor de comienzo súbito es aquel que alcanza su intensidad máxima desde el momento mismo de su aparición, de gran intensidad y persistente (1.14). Ubicación y Origen: El dolor puede ser localizado a un segmento corporal o ser generalizado. A su vez, el dolor segmentario puede ser localizado o difuso (1). Según la estructura en la cual se origina, se distingue un dolor periférico el que se origina en piel y tejidos superficiales. El dolor visceral o profundo es le que se origina en la visceral y estructuras músculo-esqueletales profundas. El dolor central comprende todos los que tienen su origen en el SNC (14). El termino dolor referido, se emplea para señalar la existencia de dolor en un área corporal alejada de la estructura que la origina (1).

12 Un dolor puede generarse en distintas estructuras, superficiales o profundas, o bien ser de carácter funcional, por lo tanto, además de la ubicación del dolor, son otras características semiológicas del dolor las que permiten precisar su origen, como por ejemplo: irradiación, carácter, factor desencadenante, etc (1). Características Somato-sensoriales: Al dolor que es de carácter superficial, de localización precisa y bien delimitado por el paciente, descrito como punzante, lacerante, lancinante, quemante, opresivo; se le denomina dolor epicrítico. Por otra parte, el dolor visceral o profundo que es difuso, mal localizado, descrito como dolor sordo, se denomina dolor protopático (1.14). Etiología: Puede ser de origen traumático, físico, infeccioso, disfunción neurológica o psicológica. Determinar la etiología del cuadro doloroso, es de trascendental importancia para establecer un correcto plan de tratamiento (14). VÍAS DEL DOLOR. Para una mejor comprensión del dolor es necesario tener un conocimiento básico de su neurofisiología. Los fenómenos que participan en el proceso nociceptivo pueden esquematizarse en cuatro aspectos que se muestran en la Figura 2. Estructuras periféricas. Las estructuras encargadas de la recepción periférica de los estímulos dolorosos son los nociceptores, terminaciones nerviosas libres no mielinizadas, correspondientes a las ramificaciones distales de fibras C amielínicas y de fibras A delta, las cuales van a ser excitadas por estímulos de tipo mecánico, térmico o químico. La característica más sobresaliente de las fibras C y A delta, es presentar un umbral de estimulación alto, en

13 comparación a otras fibras de grueso calibre, encargadas de transmitir el tacto suave o ligero, que presentan un umbral bajo (17). Las características de las fibras nerviosas de presentan en el Cuadro 1. Figura 2. Los cuatro procesos fisiológicos del dolor. Transducción: proceso por el cual el estímulo nocivo periférico se transforma en un estímulo eléctrico. Transmisión: propagación del impulso nervioso hasta los niveles sensoriales del SNC. Modulación: capacidad que tienen lo sistemas analgésicos endógenos de modificar la transmisión del impulso nervioso, fundamentalmente inhibición en las astas dorsales de la médula, pero aparentemente también a otros niveles (periférico, por ejemplo). Percepción: proceso final en que los tres primeros, interactuando con una serie de otros fenómenos individuales, crean la experiencia subjetiva y emocional denominada dolor. (Referencia 15). Cuadro 1. Características de las fibras nerviosas (Referencia 15). Tipo de fibra Estímulo Diámetro Velocidad de (μm) conducción (m/seg.) C Dolor, estímulos mecánicos B Preganglionar autónomo Aδ Dolor mecánicos, temperatura Aγ Tacto, tono muscular Aβ Tacto, propiocepción Aα Motor

14 Durante un proceso inflamatorio local, los nociceptores pueden ser activados por sustancias como la bradiquinina y la serotonina, o bien ser sensibilizados por sustancias producidas por el daño tisular como las prostaglandinas (13). Una vez activado el receptor y ocurrido el fenómeno de transducción, el impulso nervioso es conducido a través de los axones de las fibras A delta y C (18). Si bien ambas fibras conducen impulsos nociceptivos, las características de las sensaciones son distintas. Las fibras A delta, mielinizadas, conducen el impulso nervioso con mayor rapidez que las fibras C, transmitiendo un dolor inicial, rápido e intenso, desencadenado por estímulos dolorosos mecánicos o térmicos. En cambio, el dolor de tipo lento y crónico, causado por estímulos térmicos, mecánicos o químicos, se transmite por las fibras C (19). Es necesario destacar el carácter polimodal que presentan los nociceptores, ya que además del estímulo nociceptivo pueden transmitir sensaciones térmicas en todo su rango, táctiles y de presión. Además, es interesante mencionar la existencia de un grupo de nociceptores llamados silentes, los cuales se activan fundamentalmente en procesos inflamatorios prolongados (16). Las fibras C y A delta que poseen su soma en el ganglio raquídeo ingresan al SNC por el asta posterior, sin embargo, una pequeña proporción de ellas lo hace por el asta anterior (16). Integración espinal. La medula espinal, en particular el asta posterior, constituye un verdadero órgano de integración multisináptica. En 1952, Rexed propuso la clasificación anatómica de la sustancia gris de la médula espinal en 10 regiones o láminas, si bien ello constituye un elemento importante dentro de la concepción anatómica de la integración del impulso nociceptivo, ha perdido relativa importancia debido a la nueva conceptualización del sistema nervioso como un conjunto integrados por completo, en el cual todas las

15 conexiones, lejos de ser exclusivamente anatómicas, son de carácter funcional (Figura 3) (13). Dentro del asta dorsal debe destacarse a la sustancia gelatinosa de Rolando (láminas II y III) en la cual se realiza gran parte de la modulación periférica y central del dolor, y es la base de la teoría de la compuerta, en la cual la actividad de las fibras gruesas es capaz de bloquear o modular la transmisión del impulso doloroso, mediante la inhibición de la neurona transmisora a donde llega el impulso en la médula (13). Figura 3. Integración nociceptiva en el cuerno dorsal (Referencia 13). Vías ascendentes. Al entrar en la medula espinal, los impulsos dolorosos siguen dos vías hasta llegar al encéfalo, el haz neoespinotalámico y el haz paleoespinotalámico (19). El haz neoespinotalámico se relaciona con el dolor agudo y rápido, en donde las fibras A delta que terminan principalmente en la lamina I del asta posterior, van a excitar a la segunda neurona mediante la secreción de glutamato. De esta segunda neurona parten fibras largas que cruzan al lado opuesta de la medula, por la comisura anterior, y luego

16 ascienden por la columna anterolateral, proyectándose a tálamo especifico, donde se encuentra la tercera neurona, que va a proyectar principalmente a corteza somestésica primaria y secundaria, permitiendo obtener una ubicación topográfica del dolor (19). El haz paleoespinotalámico, corresponde a un sistema más antiguo, y se encarga de conducir el dolor sordo y crónico a partir, sobre todo, de fibras C, aunque también transmiten algunas señales procedentes de fibras A delta. Estas fibras van a terminar casi por completo en las láminas II y III de las astas posteriores (sustancia gelatinosa) de la médula. El impulso pasa a través de una o más neuronas de axón corto antes de penetrar en la lámina V, en donde va a excitar a la segunda neurona, la cual emite axones largos, atravesando la comisura anterior hasta el lado opuesto y ascendiendo por la vía anterolateral, se proyecta en forma bilateral a los núcleos inespecíficos del tálamo y luego a zonas frontales de la corteza, adquiriendo importancia en la evaluación cualitativa del dolor (19). Es importante destacar que no todos los impulsos son conducidos por los tractos espinotalámicos, otros sistemas como el espinomesencefálico, los sistemas ascendentes propioespinales y el lemnisco medial, también transmiten estos impulsos (13). El haz espinoreticulotalámico hace sinapsis con la formación reticular a diferentes niveles: bulbo, protuberancia, zona mesencefálica y sustancia gris periacueductal y de allí en forma bilateral hacia los núcleos inespecíficos del tálamo; a este haz se le atribuye mayor importancia en relación al componente afectivo del dolor (16). Vías descendentes. Estímulos desde centros superiores descienden por el folículo dorsolateral, para ejercer su acción en el asta posterior de la medula espinal. En donde realizan un control bidireccional, es decir, que este sistema no sólo puede inhibir la transmisión supraespinal del impulso, sino que, puede facilitarlo, formado un verdadero sistema de encendido y apagado en los circuitos de transmisión dolorosa (13).

17 VALORACIÓN DEL DOLOR. La medición del dolor es vital tanto para el diagnóstico de los pacientes, con procesos álgidos, como para la valoración de las diferentes técnicas de tratamiento (20), para lo cual se han creados varios instrumentos para su medición. Entre las características que deben presentar los instrumentos o métodos de medición del dolor se encuentran la confiabilidad, sensibilidad, validez, estar libre de sesgos, ser baratos, proporcionar información inmediata de los sujetos, con exactitud y seguridad para éstos (20.21). Además, éste debe ser útil tanto en el dolor clínico como en el experimental, permitiendo efectuar comparaciones fiables entre estos dos tipos de dolor (20). Medir el dolor, únicamente en términos de una dimensión intensidad- nos dará una información incompleta del proceso álgico que sufre el paciente, sin embargo, es la intensidad la dimensión más sobresaliente del dolor y una gran variedad de procedimientos se han desarrollado para medirla (21). Instrumentos de medición del dolor: Los instrumentos para medir dolor se pueden dividir en métodos subjetivos y métodos objetivos. La medición subjetiva del dolor es la forma más frecuentemente utilizada para medir el dolor y se puede dividir en: Métodos unidimensionales: estos métodos tratan el dolor como una dimensión única o simple, y valoran exclusivamente su intensidad, existiendo varias escalas descritas como las escalas de categoría verbal, escalas de categoría numérica, escala visual análoga, escala de categoría gráfica, escala continua análoga-cromática, escala fotográfica de 8 puntos, entre otras.

18 Métodos multidimensionales: valoran aspectos sensoriales y no sensoriales de la experiencia dolorosa incluyendo su intensidad, cualidad y aspectos emocionales. Por ejemplo, el cuestionario del dolor de McGill, cuestionario breve de Wisconsin, tarjeta memorial para medición del dolor. Entre los métodos más utilizados en el periodo postoperatorio figuran la escala visual analógica (EVA) y la escalas de categoría numérica, ya que ambas son fácilmente comprensibles por los pacientes y además sus resultados son reproducibles a lo largo del tiempo (22). Escala de categoría numérica (ECN), estas escalas son variadas y pueden constar de diferentes puntos máximos: 0-5, 0-10, 0-20 y 0-100, y en la medida que éstos aumentan, mejora la sensibilidad de la escala. Sus ventajas son ser simple, fácil de usar y comprender y de bajo costo, y su principal desventaja es que mide tan solo una dimensión del dolor (21.23). Una de las más comúnmente empleadas es la escala numérica de 10 puntos, en la cual el paciente debe asignar al dolor un valor numérico entre dos puntos extremos 0 a 10 (Figura 4), es necesario utilizar palabras claves, así como unas instrucciones previas para que el paciente conceptualice su dolor en términos numéricos (20). Figura 4. Escala numérica de 10 puntos Escala visual análoga (EVA), es el método de medición empleado con más frecuencia en muchos centros de evaluación del dolor (20). Consiste en una línea de 10 cm. que representa el espectro continuo de la experiencia dolorosa (Figura 5). La línea puede ser vertical u horizontal y termina en ángulo recto en sus extremos. Sólo en los extremos aparecen descripciones, no dolor en un extremo y el peor dolor imaginable en el otro, sin ninguna otra descripción a lo largo de la línea. Su principal ventaja estriba en el hecho

19 de que no contienen números o palabras descriptivas. Al paciente no se le pide que describa su dolor con palabras específicas, sino que es libre de indicarnos sobre una línea continua la intensidad de su sensación dolorosa en relación con los dos extremos de la misma (20). La EVA es un instrumento simple, uniforme, sensible y confiable (21), siendo útil para reevaluar el dolor en el mismo paciente en diferentes ocasiones, en donde la observación de una EVA anterior, no tiene influencia en la valoración de una nueva (24). Además, posee una buena correlación con otras escalas como la escala verbal (25). Figura 5. Escala Visual Análoga de 10 cm. En pacientes con dolor agudo postoperatorio moderado, los valores de VAS se comportan como una escala lineal y cambios en sus valores representan un cambio relativo en la magnitud de la sensación del dolor (26). En estudios con dolor agudo postoperatorio, EVA ha demostrado ser una medida valida del dolor en el periodo postoperatorio inmediato (25). Además, en ensayos analgésicos comparativos, permiten cuantificar diferencias significativas en su potencia y eficacia (26). Sin embargo, se ha demostrado que en medidas de VAS en el periodo postoperatorio se debe considerar una imprecisión de ± 20 mm. (26). El dolor es sobre todo un estado emocional y no solamente una sensación primaria. Conlleva una serie de consecuencias que justifican lo difícil que resulta determinar el grado del mismo (20). Es importante hacer un esfuerzo para valorar el dolor y los efectos colaterales regularmente, ya que éste es el único medio de ajustar el tratamiento a las necesidades reales del paciente (27).

20 DOLOR POSTOPERATORIO. El dolor postoperatorio es una de las formas más frecuentes y prevalentes del dolor agudo. La intensidad y duración del dolor post-operatorio dependen de diversos factores como la ubicación, magnitud y manipulación de la cirugía, además de otros asociados al pacientes como edad, sexo, comportamiento individual frente al dolor, el cual estaría determinado por: estructura psíquica, cultura, ambiente familiar, experiencias previas frente a un cuadro doloroso y expectativas de sanar o mejorar (28). El dolor agudo postoperatorio se considera en la actualidad como la fase inicial de un proceso nociceptivo persistente y progresivo, desencadenado por la lesión tisular quirúrgica (29), donde la lesión de los tejidos produce la liberación de sustancias químicas endógenas, llamados algógenos, dentro del líquido extracelular que rodea los nociceptores. Estos mediadores químicos producidos durante la lesión tisular (Cuadro 2), tienen un papel causal en el dolor asociado a inflamación, traumatismo, tumores, isquemia y en gran variedad de condiciones patológicas (15). Además de ejercer una acción directa sobre la membrana de los nociceptores disminuyendo su umbral de activación y sensibilizándolos, estos agentes pueden: 1. Ejercer una acción indirecta mediante la alteración de la microcirculación local (vasodilatación o vasoconstricción); 2. Activación y migración de células inmunes, y 3. Cambios en la liberación de factores de crecimiento y tróficos desde los tejidos circundantes. Cuadro 2. Moduladores de la transmisión nociceptiva periférica (Referencia 15). Bradiquinina (BK) Norepinefrina (NE) Prostaglandinas (PGs) Leucotrienos (LTs) Histaminas CGRP Serotonina (5-HT) Sustancia P (SP) Nueroquinina A(NKA) Péptido relacionado con el gen de la calcitonica (CGRP)

21 Durante la inflamación local los aferentes pueden ser activados por sustancias como la serotonina o la bradiquinina, o sensibilizados a través del metabolismo de sustancias producidas por al daño tisular como el ácido araquidónico (Figura 6), mediante enzimas como la Ciclooxigenasa, hasta la producción de prostaglandinas y otras sustancias hiperalgésicas (13). Figura 6. Síntesis de prostaglandinas, tromboxanos, y leucotrienos a partir del ácido araquidónico (Referencia 15). El daño tisular producido por la lesión o enfermedad desencadena un tipo de sensibilización en el sitio de la lesión llamado hiperalgesia primaria, que se caracteriza por una disminución del umbral de activación, aumento de sensibilidad a estímulos supraumbral y dolor espontáneo. Después de la lesión se desarrolla un área mucho mayor de hiperalgesia y alodinia que rodea al sitio de la lesión original: hiperalgesia secundaria (17). En las últimas dos décadas se han producido avances considerables referentes al conocimiento de la fisiopatología del dolor agudo, la introducción de nuevos fármacos y el desarrollo de nuevas técnicas y modos de administración (22). Y es en este contexto que se han desarrollado los inhibidores selectivos de la COX-2.

22 INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA CICLOOXIGENASA 2 (COX-2). Los inhibidores selectivos de la COX-2 forman parte de una nueva generación de fármacos pertenecientes a la familia de los Aines que, manteniendo sus beneficios terapéuticos, intentan disminuir los diferentes efectos indeseados de estos, entre los que destacan los gastroerosivos (30). Desde los hallazgos de Vane en 1971 se ha confirmado que la inhibición de la Ciclooxigenasa y la consiguiente reducción de la biosíntesis de prostaglandinas son la base de muchas acciones, tanto terapéuticas como adversas, de los Aines (5.7). Las PG son mediadores lipídicos, que actúan como segundos mensajeros involucrados en la homeostasis normal del organismo y en procesos inflamatorios (31). Regulando una serie de procesos fisiológicos, entre ellos la agregación plaquetaria, regulación de la función renal, la contracción uterina, la inflamación, el dolor, la secreción de mucinas que protegen la mucosa gástrica del ácido, entre otras (32). Se han identificado dos isoformas de la ciclooxigenasa, la COX-1 constitutiva encargada de regular procesos fisiológicos normales y la COX-2 inducida relacionadas en procesos inflamatorios (33). En vertebrados, ambas isoformas de la ciclooxigenasa, COX-1 y COX-2, con diferente función fisiológica y regulación genética, catalizan reacciones idénticas, la síntesis de PG (34). El descubrimiento de la COX-2 y el establecimiento de la estructura tridimensional de la COX-1 y la COX-2 han permitido el desarrollo de los inhibidores selectivos de la COX-2 (35). El uso de los inhibidores selectivos de la COX-2 en la practica dental, ha sido ampliamente estudiada, demostrando ser un agente analgésico igual o superior a los Aines de uso tradicional en odontología, además de ofrecer grandes beneficios a pacientes que requieren protección gástrica ( ).

23 A pesar de los beneficios aparentes de esta nueva generación de fármacos, ellos no han estado fuera de polémica. El 30 de septiembre de 2004 el laboratorio Merck Sharp & Dome retiró del mercado mundial rofecoxib (Ceoxx), el motivo fue la comprobación en el estudio APPROBE (no publicado) de un incremento de infarto de miocardio o accidente cerobrovascular del 1.9% en el grupo control al 3.5% en el grupo rofecoxib, en pacientes con cáncer de colon. Sin embargo, los efectos se detectaron después de un uso diario durante un periodo de 18 meses, lo que no descartaría su uso en tratamientos cortos, como ocurre en odontología. LUMIRACOXIB. Lumiracoxib (Prexige, Novartis), 2-[(2-fluor-6-clorofenil) amino]-5-metil- ácido benzenacético, es un nuevo inhibidor selectivo para COX-2, que se ha desarrollado para el tratamiento de la osteoartritis, artritis reumatoide y dolor agudo (10). Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película, de 100 mg. Comprimidos recubiertos con película, de 400 mg. Indicaciones terapéuticas Alivio sintomático en el tratamiento de la artrosis. Para el alivio a corto plazo del dolor agudo de moderado a grave asociado con: - Dismenorrea primaria. - Cirugía dental. - Cirugía ortopédica. Administración Por vía oral y puede tomarse con o sin alimentos.

24 Posología Artrosis: la dosis inicial 100 mg una vez al día. En pacientes que no responden al tratamiento, dosis de 200 mg al día, en una única dosis o bien divididos en dos dosis. Dolor agudo: la dosis de 400 mg una vez al día. Mecanismo de acción Lumiracoxib es un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), activo por vía oral, dentro del intervalo de dosis terapéuticas. Contraindicaciones - Hipersensibilidad conocida a lumiracoxib o a cualquiera de los excipientes. - Pacientes que hayan experimentado asma, rinitis aguda, pólipos nasales, angioedema, urticaria o reacciones de tipo alérgico después de tomar ácido acetilsalicílico o aines. - Pacientes con úlcera péptica activa o hemorragia gastrointestinal. - Pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria. - Pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva. - Pacientes con cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica y/o enfermedad cerebrovascular establecida. - Pacientes con alteración renal moderada a grave. - Pacientes con enfermedad hepática grave - Tercer trimestre de embarazo y lactancia. - Pacientes menores de 18 años. Farmacocinética y farmacodinamia. A nivel estructural, lumiracoxib es un derivado ácido fenilacético y una modificación del diclofenaco (Figura 7). Posee una estructura muy diferente a otros compuestos disponibles como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib y etoricoxib. Lumiracoxib carece de un grupo sulfuroso presente en otros inhibidores selectivos de COX-2 y en su lugar posee un grupo ácido carboxílico que le confiere débiles propiedades ácidas (pka 4.7)

25 y es esta estructura la responsable de sus propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas (41). Figura 7. Estructura química del Lumiracoxib y del Diclofenaco. En humanos lumiracoxib demuestra ser más selectivo para COX-2 que para COX-1 que otros inhibidores selectivos de COX-2. La selectividad relativa para COX-2 (COX- 1/COX-2 cuociente) en sangre entera humana era 700 para lumiracoxib, 272 para rofecoxib, 61 para valdecoxib y 30 para celecoxib (42). La actividad molecular de la inhibición de la COX-2, por parte del lumiracoxib resulta de un fino balance entra la potencia y la selectividad del fármaco (43). En donde el anillo dihaloaromatico es el determinante principal de la potencia, mientras que el anillo ácido controla la selectividad. En ensayos preclínicos (44): se demostró que en sangre entera humana, lumiracoxib presentaba una mayor selectividad para COX-2 que para COX-1 (COX-1/COX-2 cuociente selectividad 515); en modelos de ratones, utilizando al diclofenaco como Aine no selectivo para calibrar al lumiracoxib, se demostró que lumiracoxib es un inhibidor selectivo para

26 COX-2 con actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética comparable con diclofenaco, pero con una mejor seguridad gastrointestinal. Las características del lumiracoxib se han revisado en varios estudios ( ). En hombres sanos, lumiracoxib es rápidamente absorbido y alcanza concentración plasmática máxima (Cmax) entre 1-4 horas, con un Tmax medio de 2 horas y un tiempo de vida media (T1/2) de 3-6 horas en el plasma. Tras la administración de 400 mg una vez al día, la Cmax fue de 9 µg/ml y la AUC fue de 31 µg h/ml. En el intervalo de 25 a 800 mg, la exposición (AUC) aumenta de forma proporcional a la dosis y la concentración plasmática máxima (Cmax) fue aproximadamente proporcional a la dosis. La biodisponibilidad absoluta de Lumiracoxib es de aproximadamente el 74%. Lumiracoxib sufre un extenso metabolismo hepático mediado principalmente por el CYP2C9. Y un aclaramiento plasmático de 7,7 L/h. Mangold y cols (10) estudiaron la farmacocinética y metabolismo de lumiracoxib marcado con 14[C] en hombres sanos y demostró que lumiracoxib de 400mg es rápidamente absorbido tras la administración oral, alcanzando una concentración plasmática mayor a 1 µg/ml, a 1 hora post dosis. La concentración plasmática del fármaco sin alteración era 81 a 91% sobre 2.5 horas post dosis. El principal componente de todo el material relacionado con el fármaco que se halla en el plasma es lumiracoxib inalterado. Se identificaron tres metabolitos principales en el plasma: 4-hidroxilumiracoxib, 5-carboxilumiracoxib y 4-hidroxi-5-carboxi-lumiracoxib. El fármaco se excreto a través de la orina (54.1%) y heces (42.7%), recuperándose casi todo el fármaco (96.8%). Lumiracoxib es extensamente metabolizado antes de ser excretado, recuperándose sólo un pequeño porcentaje del fármaco sin alteración en orina (3.3% de la dosis) y heces (2.0% de la dosis). La principal vía de metabolismo del lumiracoxib fue la oxidación del grupo 5-metil y la hidroxilación del anillo dihaloaromatico.

27 Efectividad. En estudio de 12 horas (4), aleatorizado, con doble enmascaramiento se comparó lumiracoxib de 100 y 400 mg, ibuprofeno 400 mg y placebo, en pacientes con dolor postoperatorio luego de la extracción de 2 o más terceros molares incluidos. Se evaluó un total de 202 pacientes, de los cuales sólo 57 terminaron el estudio. Los resultados demostraron que lumiracoxib 400 mg e ibuprofeno 400 mg eran superiores al placebo desde la 1ª a las 12 horas post dosis, y que lumiracoxib 100 mg fue superior desde 1.5 a 9 horas al placebo. Lumiracoxib de 400 mg demostró el tiempo de inicio de analgesia más rápido (37.4 min.), seguido por ibuprofeno de 400 mg. (41.5 min.) y luego lumiracoxib de 100mg (52.4 min.). El tiempo que el paciente necesito para recurrir el medicamento de rescate fue mayor para lumiracoxib de 400 mg ( 12 horas), lumiracoxib de 100 mg ( 7 horas), e ibuprofeno ( 8 horas) y para placebo ( 2 horas). Los pacientes calificaron como superior al lumiracoxib de 400 mg a otros tratamientos activos; lumiracoxib de 100 mg fue comparad con ibuprofeno y superior al placebo. Concluyeron que lumiracoxib de 400 mg provee de analgesia rápida y efectiva. En estudio de 24 horas (11), aleatorizado, con doble enmascaramiento, grupos paralelos y control con placebo, se comparó la eficacia y tolerancia de una mono dosis de lumiracoxib 400 mg con rofecoxib de 50 mg, celecoxib 200 mg y placebo en pacientes con dolor post operatorio, luego de la extracción de 2 o más terceros molares incluidos. Se aleatorizaron 355 pacientes, de los cuales 155 se incluyeron en el análisis. Los resultados demostraron que en la sumatoria de la diferencia de la intensidad de dolor de las primeras 8 horas lumiracoxib era superior a rofecoxib, celecoxib y placebo. Lumiracoxib demostró ser el fármaco que provee analgesia más rápidamente y el tiempo más largo antes del uso del medicamento de rescate. La evaluación global de los pacientes del lumiracoxib era comparado a rofecoxib y superior a celecoxib y placebo. Todos los medicamentos fueron bien tolerados.

28 Seguridad. En ensayos TARGET (47.48), Therapeutic Artritis Research and Gastrointestinal Event Trial, un ensayo de fase III de 12 meses de duración, con doble enmascaramiento, que incluyó pacientes con artrosis, aleatorizados a lumiracoxib 400 mg una vez al día (dos a cuatro veces la dosis recomendada para artrosis), naproxeno 500 mg dos veces al día o ibuprofeno 800 mg tres veces al día, determino los efectos gastrointestinales y cardiovasculares de estos medicamentos. Los resultados de TARGET demostraron que la incidencia de complicaciones gastrointestinales fue de 29/9.117 pacientes (0,32%) para lumiracoxib frente a 83/9.127 pacientes (0,91%) para Aines, lo cual provee evidencia que el uso de lumiracoxib, en vez de ibuprofeno o naproxeno, puede reducir la incidencia de ulceras gástricas por sobre el 80% (49), lo cual se reafirma con los estudios de Kivitz y cols (49) que demuestran que lumiracoxib presenta una seguridad gastroduodenal superior a ibuprofeno y similar a celecoxib en pacientes con artritis reumatoide. Con respecto a los efectos cardiovascular, TARGET demostró que no hubo diferencias significativas entre lumiracoxib y aines. Sin embargo, la tasa de acontecimientos cardiovasculares fue numéricamente superior para lumiracoxib que para naproxeno, pero inferior que para ibuprofeno, en donde la incidencia de acontecimientos cardiovasculares fue de 59/9.117 pacientes (0,65%) para lumiracoxib frente a 50/9.127 pacientes (0,55%) para Aines. No se observó diferencia estadísticamente significativa entre lumiracoxib y Aines respecto a la incidencia de infartos al miocardio (48). En un meta-análisis (50), cuyo objetivo era determinar el riesgo de eventos cardiovasculares con lumiracoxib, se analizaron ensayos controlados, randomizados de entre una semana a un año de duración, incluyó a pacientes con artritis reumatoídea y osteoartritis que consumían de 100 a 1200 mg de lumiracoxib diarios, concluyendo que no existe evidencia que asocie a lumiracoxib con un incremento significativo en el riesgo de eventos cardiovasculares comparado con naproxeno, placebo, diclofenaco, ibuprofeno, celecoxib y rofecoxib.

29 4. MATERIAL Y MÉTODO. Se realizó un Ensayo Clínico en fase IV, controlado, aleatorizado, enmascarado, para comparar la intensidad del dolor postoperatorio tratado con lumiracoxib (Prexige, Novartis) de 400 mg cada 24 horas versus ibuprofeno (Pharma Genexx S.A.) de 400 mg cada 6 horas, en una muestra de 25 individuos, en que se realizó la extracción de uno o dos terceros molares, en pabellón del Centro de Clínicas Odontológicas de la Universidad de Talca, entre el 04 de Octubre y el 10 de Diciembre del año Los pacientes aceptaron voluntariamente su ingreso al estudio mediante la firma de un Consentimiento Informado (Anexo I). Criterios de inclusión. 1. Pacientes con indicación de extracción de uno o más terceros molares. 2. Pacientes que hayan firmado el consentimiento informado. 3. Pacientes mayores de 18 años. Criterios de exclusión. 1. Mujeres embarazadas. 2. Pacientes alérgicos a aspirina o Aines en general. 3. Pacientes que hubiesen tomado algún medicamento (analgésico, antiinflamatorio o antibiótico) en las 48 horas previas a la intervención quirúrgica. 4. Paciente imposibilitado para usar escala EVA. Los pacientes fueron registrados, por medio de una ficha clínica (Anexo II), diseñada para el presente estudio. La pacientes fueron dividida en dos grupos; un grupo experimental tratado con lumiracoxib (n=13) y un grupo control tratado con ibuprofeno (n=12), asignados aleatoriamente a cada uno de los tratamientos mediante un software (Random Allocation

30 Software), registrándose los resultados de la distribución en una hoja de registro (Anexo III). En sobres enumerados, fueron puestos los medicamentos siguiendo la distribución aleatoria realizada, junto a sus respectivas indicaciones de uso. De esta manera, cada sobre contenía 3 comprimidos de lumiracoxib de 400 mg ó 12 comprimidos de ibuprofeno de 400 mg. Los resultados de la aleatorización sólo fueron dados a conocer al finalizar el estudio, de esta forma tanto el investigador, como los cirujanos y los pacientes desconocían qué medicamento contenía cada sobre, manteniéndose la condición de enmascaramiento. El procedimiento quirúrgico consistió en la extracción de uno o más terceros molares, intervención realizada por cirujanos del Servicio de Cirugía de las Clínicas Odontológicas de la Universidad de Talca, de acuerdo a técnicas convencionales y bajo anestesia local (Octacaine, Lidocaína 2% con epinefrina 1: ). Una vez concluida la intervención y de haber recibido las indicaciones postoperatorias de rigor, al paciente se le hizo entrega del sobre con el medicamento, registrándose el número del sobre y el nombre del paciente en una lista de registro (Anexo IV). A cada paciente se le instruyó a consumir el medicamento dentro de la primera hora posterior al término de la intervención quirúrgica. Se utilizó como medicamento de rescate paracetamol 500 mg (Kitadol, LCH), el cual podría ser consumido por el paciente si éste así lo considerara necesario. Medición intensidad del dolor. Para el registro de la intensidad del dolor postoperatorio se utilizó una escala visual análoga (EVA) horizontal de 100 mm, cuyos extremos eran ausencia de dolor y peor dolor. A cada paciente se le entregó 4 escalas (Anexo V), con sus respectivas instrucciones, para el registro de la intensidad del dolor a las 2, 4, 6 y 24 horas posteriores al término de intervención quirúrgica, las cuales debían ser completadas de la forma más conciente y fidedigna posible. Una vez completadas, cada escala debía ser puesta en un sobre.

31 Control A la semana siguiente de cada cirugía se realizó un control postoperatorio, en donde se completó una ficha control (Anexo VI) y se recepcionaron las escalas de cada paciente. Análisis estadístico. Una vez reunidos todos los datos y cuestionarios de las pacientes, se tabularon las distintas mediciones de dolor en una hoja de registro (Anexo 7). Se confeccionó una base de datos en una planilla Microsoft Excel para la tabulación de los datos y confección de gráficos. Se utilizó el programa Stata/SE 9.0 para realizar el análisis estadístico de los resultados. Para determinar la existencia de diferencia significativa entre los valores de EVA para ambos grupos se utilizó un ttest. Para analizar las variables secundarias RAM y utilización de medicamento de rescate se usó una prueba de JI² y el test exacto de Fisher.

32 5. RESULTADOS. Entre el 04 de Octubre y el 10 de Diciembre del año 2007 se realizaron 30 intervenciones para extracción de terceros molares en los pabellones del Centro de Clínicas Odontológicas de la Universidad de Talca, incluyéndose un total de 25 individuos (83.3%) en el presente estudio. A 13 de ellos se les dio a tomar lumiracoxib de 400 mg cada 24 horas y a 12 se les dio ibuprofeno de 400 mg cada 6 horas, posterior a la cirugía. El total de los pacientes, que fueron incluidos, completaron el estudio (Figura 8). 25 aleatorizados 13 consumieron lumiracoxib 400 mg. 12 consumieron ibuprofeno 400 mg. 0 no terminaron estudio 0 no terminaron estudio 13 analizados 12 analizados Figura 8. Diagrama de flujo de pacientes. Al analizar las características biodemográficas y basales de ambos grupos, se pudo observar que no existen diferencias significativas entre ellos (Tabla I). Situándose la distribución por género en un 52% mujeres y en 48% hombres, siendo para ambos grupos la proporción de hombres y mujeres similares. Asimismo las variables de edad, peso y talla,

33 también fueron similares en los dos grupos. Además, la mayoría (n=22) de los individuos correspondieron a pacientes sanos. El tiempo de intervención quirúrgica, así como la necesidad de realizar osteotomía y odontosección fue similar en ambos grupos. En el grupo control se realizaron más extracciones de dos piezas que en el grupo experimental. Por otro lado, el grupo experimental presentó un mayor número de pacientes con dolor intraoperatorio. Sin embargo, ambas variables no influyeron en los resultados del estudio. Tabla I. Resumen de las características biodemográficas y basales. Características Lumiracoxib 400 mg. Ibuprofeno 400 mg. (n=13) (n=12) Género, n (%) masculino 5 (38.5) 7 (58.3) femenino 8 (61.5) 5 (41.7) Edad (años) ± DE 23.1 ± ± 3.0 Peso (Kg.) ± DE 74.6 ± ± 9.5 Talla (cm.) ± DE ± ± 9.7 ASA, n (%) ASA I 12 (92.3) 10 (83.3) ASA II 1 (7.7) 2 (16.7) Tabaco, n (%) Pericoronaritis, n (%) Duración cirugía (min.) ± DE 5 (38.5) 3 (23) 39.8 ± (25) 0 43 ± 19.8 Nº de exodoncias, n (%) exodoncia de 1 pieza 7 (53.8) 3 (25) exodoncia de 2 piezas 6 (46.2) 9 (75) Dolor intraoperatorio, n (%) Osteotomía, n (%) 6 (46.2) 10 (76.9) 0 11 (92. 2) Odontosección, n (%) 9 (69.2) 6 (50) DE = Desviación estándar. Intensidad del dolor. En el gráfico 1 se muestran las curvas de tiempo-intensidad de dolor para los valores de EVA en ambos grupos. Al analizar y comparar los valores de la intensidad de dolor medida con EVA (Tabla II), para lumiracoxib de 400 mg y para ibuprofeno de 400 mg, durante las primeras 24 horas, se observa que éstos son menores para lumiracoxib de

34 400 mg que para el grupo ibuprofeno de 400 mg, a lo largo del estudio. Al control de las 2 horas, no se observó una diferencia estadísticamente significativa (p=0.43) entre lumiracoxib e ibuprofeno. Sin embargo, a partir del control de las 4 horas y hasta el control final de las 24 horas, la diferencia entre los valores de EVA fueron estadísticamente significativos (p<0.05). Gráfico 1: Curvas de tiempo-intensidad de dolor para ibuprofeno de 400 mg y lumiracoxib de 400 mg. Gráfico de las puntuaciones medias de la escala visual análoga, en relación al tiempo. A los controles de las 4, 6 y 24 horas la diferencia de los valores de EVA, para lumiracoxib de 400 mg versus ibuprofeno de 400 mg, fueron estadísticamente significativos (p < 0.05). Tabla II. Resumen variables. Variable Lumiracoxib 400 mg Ibuprofeno 400 mg Valor P (n=13) (n=12) Valor media de EVA EVA 2 ± DE 20.1 ± ± EVA 4 ± DE EVA 6 ± DE EVA 24 ± DE 12.5 ± ± ± ± ± ± RAM, n (%) 1 (7.7) 1(8.3) Utilización medicamento 0 4 (33.3) de rescate, n (%) DE = Desviación estándar.

35 Medicamento de rescate. Al comparar la variable de utilización del medicamento de rescate, se pudo observar que 4 pacientes requirieron de medicamento de rescate (Tabla II), todos pertenecientes al grupo control, con una diferencia significativa (p=0.039) entre los resultados para el lumiracoxib de 400 mg e ibuprofeno de 400 mg. Reacción adversa a medicamentos. La cantidad de pacientes que presentaron reacciones adversa a medicamentos, durante las primeras 24 horas posteriores a la intervención quirúrgica, fue igual para lumiracoxib de 400 mg y el ibuprofeno de 400 mg, uno en cada grupo (Tabla II). La complicación relatada por los pacientes en ambos grupos fue un leve mareo, luego de haber consumido el medicamento. Además, ambos pacientes fueron mujeres.

36 6. DISCUSIÓN. El objetivo del estudio fue determinar la diferencia en la intensidad del dolor postoperatorio, entre pacientes tratados con lumiracoxib de 400 mg cada 24 horas o ibuprofeno de 400 mg cada 6 horas, en exodoncia de terceros molares, en pabellón de Cirugía del Centro de Clínicas de la Universidad de Talca, entre los meses de Octubre, Noviembre y Diciembre del Al analizar las características biodemográficas que presentaron los pacientes, no se apreciaron diferencias entre los grupos de estudio que pudieran haber influido en los resultados finales. El análisis de los resultados de EVA, obtenidos a las 2 horas luego de la cirugía, muestran que los valores medios para el grupo lumiracoxib son menores que los obtenidos por el grupo ibuprofeno. Sin embargo, esta diferencia entre los grupos no resulta ser estadísticamente significativa. Por lo tanto, a las 2 horas no se observo diferencia significativa en la eficacia del control del dolor entre lumiracoxib de 400 mg e ibuprofeno de 400 mg. Estos resultados, concuerdan con los obtenidos por Zelenakas y cols en el año 2004 (4), en donde el efecto analgésico del lumiracoxib de 400 mg era semejante al proporcionado por ibuprofeno de 400 mg. Al control de las 4 y 6 horas posterior a la cirugía, se observó que los valores medios de EVA para el grupo lumiracoxib, resultan ser significativamente menores (p<0.05) que los resultados para el grupo ibuprofeno. Concluyéndose que a las 4 y 6 horas de la cirugía, lumiracoxib de 400 mg presenta una eficacia mayor en el control del dolor postoperatorio, que ibuprofeno de 400 mg. En los resultados obtenidos por Zelenakas y cols en el año 2004 (4), se observa una superioridad del lumiracoxib de 400 mg sobre ibuprofeno de 400 mg, sin embargo, esta diferencia no resulta ser estadísticamente significativa, a diferencia de los resultados obtenidos en el presente estudio. Cabe señalar

37 que el estudio utilizo una escala de dolor diferente, de 4 puntos, a diferencia de la EVA utilizada en el presente estudio. El valor medio de EVA al control de las 24 horas, resultan ser significativamente más bajos en el grupo lumiracoxib, en comparación al grupo ibuprofeno. Por lo tanto, a las 24 horas posteriores a la cirugía, lumiracoxib de 400 mg es más eficaz en el control del dolor postoperatorio, que ibuprofeno de 400 mg. No se cuenta en la bibliografía con estudios que comparen al lumiracoxib de 400 mg y al ibuprofeno de 400 mg, a las 12 horas posterior a la extracción de terceros molares. Por otro lado, la utilización del medicamento de rescate durante las primeras 24 horas luego de la cirugía, muestran una diferencia significativamente mayor para el grupo ibuprofeno. La no utilización del medicamento de rescate por parte de los pacientes del grupo lumiracoxib, se contrapone a los resultados obtenidos por Zelenakas y cols en el año 2004 (4), en donde 44.0% de los pacientes del grupo lumiracoxib de 400 mg, recurrieron al medicamento de rescate. La observación de sólo un paciente por grupo, que relataron reacciones adversas a medicamentos, nos indica una baja frecuencia de complicaciones por el consumo de estos medicamentos. Estos resultados concuerda con los obtenidos por Zelenakas y cols en el año 2004 (4) y Kellstein y cols en el año 2004 (11) en donde el lumiracoxib de 400 mg es bien tolerado por los pacientes. Sin embargo, difieren con los resultados obtenidos por Black y cols en el año 2002 (51), en donde el 41% de los pacientes presentó alguna reacción adversa al ibuprofeno de 400 mg, cabe señalar que la muestra del presente estudio es muy pequeña. Dado los resultados obtenidos en el presente estudio, en donde se observa una diferencia estadísticamente significativa en al intensidad del dolor, menor para el lumiracoxib de 400 mg, en los controles de la 4, 6, y 24 horas, además de la no utilización de medicamento de rescate durante las primeras 24 horas, demuestra una superioridad del