Aciduria metilmalónica

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1 Aciduria metilmalónica Información introductoria Escrito por: F. Hörster, S. Kölker y P. Burgard Revisado y corregido para Norteamérica por: S. van Calcar

2 Aciduria metilmalónica AMM 2

3 Aciduria metilmalónica Ácido metilmalónico en orina AMM 3

4 Alimentos: componentes de una dieta normal Proteínas Grasas Carbohidratos Las proteínas están compuestas por cadenas de aminoácidos. Valina Isoleucina Treonina Metionina Alimentos naturales Proteínas Proteínas Proteínas Grasas Grasas Grasas Carbohidratos Carbohidratos Carbohidratos P. ej.: leche, yogur, P. ej.: carne roja, carne frutas, vegetales, nueces de aves, pescado, queso, huevos P. ej.: azúcar, jugo papas, cereales, pasta, arroz P. ej.: P. ej.: aceite, margarina, mantequilla 4

5 Enzimas Las enzimas son proteínas que facilitan diversas reacciones químicas en el organismo. Intervienen en la biosíntesis (anabolismo) y en la degradación (catabolismo) de todas las sustancias en el organismo. Esto se denomina metabolismo. La metilmalonil-coa mutasa (MCM) es una enzima indispensable para el metabolismo de los aminoácidos valina, isoleucina, treonina y metionina. En la AMM, la actividad de la enzima MCM disminuye. 5

6 Enzimas Para funcionar correctamente, algunas enzimas requieren la ayuda de vitaminas denominadas cofactores. La metilmalonil-coa mutasa (MCM) es ese tipo de enzima. Su cofactor es la adenosilcobalamina = AdoCbl. Es producida por la vitamina B 12. MCM + AdoCbl = MCM AdoCbl MCM inactiva VitB 12 = Cbl MCM activa 6

7 En una persona que no tiene AMM: la MCM funciona Valina Isoleucina Metionina Treonina Ácidos grasos Colesterol Bacterias en el intestino delgado Enzima Enzima Enzima Enzima Propionil-CoA = ácido orgánico activado Enzima Metilmalonil-CoA = ácido orgánico activado MCM AdoCbl Succinil-CoA Ciclo del ácido cítrico = producción de energía en la célula 7

8 En una persona que tiene AMM: la MCM es deficiente Valina Isoleucina Metionina Treonina Ácidos grasos Colesterol Bacterias en el intestino grueso Productos metabólicos de propionil-coa y metilmalonil-coa Enzima Enzima Enzima Enzima Orina, sangre, líquido cefalorraquídeo Propionil-CoA Compuestos de ácido propiónico Enzima Propionilcarnitina Metilmalonil-CoA Amonio Bloqueo metabólico MCM AdoCbl Ácido metilmalónico Succinil-CoA 8

9 Investigaciones de diagnóstico Propionilcarnitina Tamiz neonatal Nivel elevado Gotas de sangre seca Nivel normal Ácido metilmalónico Muestra de orina Confirmación del diagnóstico Nivel elevado Nivel normal 9

10 Tipos de AMM La enzima es deficiente (mut 0, mut - ). La producción del cofactor es deficiente (p. ej., CblA, CblB). MCM AdoCbl MCM AdoCbl VitB 12 La actividad enzimática está ausente o disminuida. La captación, el transporte, la producción de AdoCbl a partir de la vitamina B 12 pueden ser deficientes. 10

11 Tipos de AMM MCM AdoCbl MCM AdoCbl La enzima es deficiente La producción del cofactor es deficiente. La actividad de la enzima metilmalonil-coa mutasa disminuye en ambos casos. Cómo pueden identificarse los diferentes tipos de AMM? Mediante el uso de vitamina B 12. Mediante análisis de laboratorio de células cutáneas cultivadas. Mediante pruebas genéticas. Los diversos tipos de AMM difieren en la gravedad de la enfermedad y se controlan con diferentes métodos. 11

12 Patogénesis 1. Efectos tóxicos de los ácidos orgánicos La acumulación de: puede dañar diversos órganos. Por ejemplo: propionil-coa compuestos de ácido propiónico amonio ácido metilmalónico Cerebro Riñones Sangre, páncreas, corazón, ojos (raro) 12

13 Patogénesis 2. Problemas por deficiencia de carnitina Propionilcarnitina reduce la cantidad de carnitina en el organismo. La mayor producción de propionilcarnitina y su eliminación por la orina reducen la cantidad de carnitina en el organismo. La carnitina es importante para garantizar el aporte suficiente de energía a muchos órganos, con el fin de mantener sus funciones. Las cantidades bajas de concentración de carnitina pueden reducir la producción de energía. 13

14 Patogénesis 3. Crisis metabólicas La acumulación de propionil-coa, compuestos de ácido propiónico, amonio y ácido metilmalónico puede ser especialmente elevada durante las crisis metabólicas. En la AMM, las situaciones indicadas a continuación pueden resultar en una crisis metabólica: Enfermedades febriles; p. ej., diarrea, fiebre, enfermedades infecciosas, etc. Vacunas Cirugía Desnutrición En estas situaciones, se presenta catabolismo. El término catabolismo hace referencia a las reacciones metabólicas que producen la descomposición de los tejidos corporales. La propionil-coa, los compuestos de ácido propiónico, el amonio y el ácido metilmalónico se obtienen a partir de las proteínas corporales, especialmente por la descomposición muscular! 14

15 Cuáles son los síntomas de una crisis metabólica? Cansancio inusual, falta de respuesta. Falta de apetito, vómitos. Respiración rápida y profunda. Convulsiones. Trastornos del movimiento (el niño ya no puede sentarse ni ponerse de pie, se vuelve flácido, presenta movimientos anormales). El niño tiene muchas dificultades para despertarse o es imposible despertarlo (coma). Es fundamental que el tratamiento se inicie de inmediato para prevenir el deterioro del estado del paciente. Las crisis metabólicas pueden ser mortales. 15

16 Catabolismo en un recién nacido En los primeros días de vida, el catabolismo provoca la degradación de los tejidos corporales. Esto puede resultar en una crisis metabólica con encefalopatía (compromiso del cerebro). Síntomas: succión deficiente, vómitos, débil respuesta a los estímulos, debilidad muscular, movimientos reducidos, deshidratación, respiración profunda, síntomas neurológicos, coma Análisis de laboratorio: amonio, cetoacidosis, anomalías en el frotis de sangre Tratamiento: desintoxicación inmediata 16

17 Anomalías en el desarrollo 1. Algunos niños pueden presentar desarrollo tardío, desarrollo psicomotor anormal y podrían manifestar diversos síntomas neurológicos. 2. Los niños pueden perder habilidades de desarrollo tras una crisis metabólica. El riesgo de anomalías en el desarrollo aumenta según la gravedad y la cantidad de las crisis metabólicas. 17

18 Diversos órganos pueden verse afectados en la AMM En muchos pacientes con AMM, se presenta insuficiencia renal (riñones) gradualmente con el tiempo. Los órganos que resultan afectados con menos frecuencia son la sangre, el páncreas, el corazón y los ojos. 18

19 Tratamiento con vitamina B 12 Solo es posible para aquellos que tienen producción deficiente del cofactor. Valina Isoleucina Metionina Treonina Ácidos grasos Colesterol Bacterias en el intestino delgado Propionil-CoA Metilmalonil-CoA Bloqueo metabólico MCM AdoCbl Succinil-CoA VitB 12 La producción deficiente del cofactor puede corregirse parcialmente con vitamina B 12. Ciclo del ácido cítrico 19

20 Principios del control = dieta El control dietético disminuye la ingesta de valina, isoleucina, metionina y treonina. Valina Isoleucina Metionina Treonina Ácidos grasos Colesterol Bacterias en el intestino grueso Compuestos de ácido propiónico Propionil-CoA Propionilcarnitina Metilmalonil-CoA Amonio Bloqueo metabólico MCM AdoCbl Ácido metilmalónico Succinil-CoA 20

21 Alimentos: componentes de una dieta normal Proteínas Grasas Carbohidratos Las proteínas están compuestas por cadenas de aminoácidos. Valina Isoleucina Treonina Metionina Alimentos naturales Proteínas Proteínas Proteínas Grasas Grasas Grasas Carbohidratos Carbohidratos Carbohidratos P. ej.: leche, yogur, carne roja, carne frutas, vegetales, nueces P. ej.: P. ej.: P. ej.: azúcar, jugo P. ej.: aceite, de aves, pescado, papas, cereales, queso, huevos pasta, arroz margarina, mantequilla 21

22 Principios del control: 1. Dieta baja en alimentos ricos en proteínas naturales Alimentos Proteínas naturales Alimentos naturales Proteínas Proteínas Proteínas Grasas Grasas Grasas Carbohidratos Carbohidratos Carbohidratos P. ej.: leche, yogur, carne roja, carne frutas, vegetales, nueces P. ej.: P. ej.: P. ej.: azúcar, jugo P. ej.: aceite, de aves, pescado, papas, cereales, queso, huevos pasta, arroz margarina, mantequilla 22

23 Principios del control: 2. Dieta baja en proteínas naturales + fórmula metabólica sin valina, isoleucina, metionina ni treonina Alimentos Proteínas naturales + fórmula para la AMM que contiene todos los aminoácidos, excepto valina, isoleucina, metionina y treonina Alimentos naturales Proteínas Proteínas Proteínas Grasas Grasas Grasas Carbohidratos Carbohidratos Carbohidratos P. ej.: leche, yogur, carne roja, carne frutas, vegetales, nueces P. ej.: P. ej.: P. ej.: azúcar, jugo P. ej.: aceite, de aves, pescado, papas, cereales, queso, huevos pasta, arroz margarina, mantequilla 23

24 Principios del control: 3. Aporte complementario de carnitina CÉLULA SANGRE Propionil-CoA Carnitina Propionil-CoA Carnitina La carnitina se une a la propionil-coa en las células que producen propionilcarnitina. La propionilcarnitina abandona las células y los riñones la eliminan por la orina. Por consiguiente, el organismo pierde carnitina. Esa pérdida se repone con la administración de un medicamento que contiene carnitina. RIÑONES ORINA 24

25 Principios del control: 4. Fármacos Valina Isoleucina Metionina Treonina Ácidos grasos Colesterol Bacterias en el intestino grueso Tratamiento con antibióticos Propionil-CoA Disminución de la cantidad de propionil-coa por la presencia de bacterias en el intestino grueso Metilmalonil-CoA Bloqueo metabólico Tratamiento con benzoato Succinil-CoA MCM AdoCbl El benzoato puede indicarse para disminuir el nivel de amonio. 25

26 Cinco componentes del control 1. Dieta baja en proteínas naturales + fórmula metabólica con todos los aminoácidos, excepto valina, isoleucina, metionina y treonina. 2. Aporte complementario de carnitina. 3. Vitamina B 12 (solo en casos de producción deficiente del cofactor). 4. Antibióticos para reducir las bacterias en el intestino grueso. 5. Tratamiento de emergencia: debe seguirse un plan de emergencia, incluido el control inmediato en casos de enfermedad grave: a) Disminución de la cantidad de alimentos ricos en proteínas naturales. b) Consumo frecuente de comidas ricas en carbohidratos. c) Administración continua de carnitina. d) En caso de deterioro del estado del paciente, hay que comunicarse con el centro metabólico para obtener más instrucciones. Quizá sea necesario acudir a una sala de emergencias. Importante: Todos los pacientes con AMM requieren un protocolo de emergencia y planes de tratamiento de emergencia en el hospital infantil más cercano. 26

27 Cromosomas, genes, mutaciones Un cromosoma es como un libro de cocina. Un gen es como una receta del libro de cocina. Una mutación es como un error en la receta o, incluso, representa la ausencia total de una receta. La enzima metilmalonil-coa mutasa (MCM) se produce constantemente en el organismo siguiendo una receta específica (gen). Si el gen contiene mutaciones anormales, la enzima no podrá producirse de manera apropiada. 27

28 Herencia de la AMM En la herencia autosómica recesiva, ambos progenitores son portadores. La madre es portadora de AMM. El padre es portador de AMM. Gametos femeninos (óvulos) Gametos masculinos (espermatozoides) 28

29 Herencia Hay 4 combinaciones posibles para los hijos de progenitores portadores. La madre es portadora de AMM. El padre es portador de AMM. El niño no será portador de AMM. El niño será portador de AMM. El niño tendrá AMM. 29

30 Herencia Cómo se hereda la AMM en las familias La madre es portadora de AMM. El padre es portador de AMM. 30

31 Resumen Qué es la AMM? Trastorno del metabolismo de valina, isoleucina, metionina, treonina Propionil-CoA, metilmalonil-coa, ácido metilmalónico, amonio Control óptimo 1. Dieta baja en proteínas naturales + fórmula para la AMM 2. Tratamiento temprano y eficaz de las crisis metabólicas 3. Tratamiento farmacológico con el uso de vitamina B 12 carnitina, antibióticos, benzoato Seguimiento Análisis de laboratorio Análisis especiales: aminoácidos, acilcarnitinas, carnitina, amonio, ácidos orgánicos Análisis de rigor Desarrollo físico Pruebas neuropsicológicas Inteligencia (CI), patrones motores Estudios de diagnóstico por imágenes del cerebro Ecografía, RM Pruebas de la función renal Examen cardiológico Los resultados del control varían y pueden incluir lo siguiente: Retraso en el desarrollo de diferentes grados Anomalías neurológicas de diferentes grados (trastornos del movimiento, espasticidad, distonía) Epilepsia Anomalías en la RM de cerebro Insuficiencia renal Cardiomiopatía 31

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