La importancia de una alimentación saludable en las personas con diabetes

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1 Año 2016/Nº2 La importancia de una alimentación saludable en las personas con diabetes Estudios de seguridad cardiovascular con inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (idpp-4) ACTUALIDAD Novedades más importantes en las recomendaciones de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) 2015 ARTÍCULO COMENTADO Medical & Marketing Communications c/ Riaño 1, 7ºC Madrid Queda rigurosamente prohibida, sin previa autorización por escrito de los editores, la reproducción total o parcial de esta obra por cualquier procedimiento. Sin perjuicio de la financiación que BOEHRINGER INGELHEIM ofrece para la redacción del presente documento, las opiniones, manifestaciones, conclusiones, y, en general, cualquier contenido de dicho documento son de la exclusiva responsabilidad del autor o autores. Por consiguiente, BOEHRINGER INGELHEIM respeta la independencia del autor o autores, y no asume responsabilidad alguna, presente o futura, sobre el contenido del newsletter («Diabetes Hoy»). 1 Coordinador Dr. José Javier Mediavilla Médico de Familia Coordinador Grupo de Trabajo de Diabetes SEMERGEN

2 La importancia de una alimentación saludable en las personas con diabetes La alimentación es un importante determinante del riesgo de padecer diabetes y otras enfermedades cardiovasculares, de tal manera que, algunos tipos de patrones dietéticos se han asociado con una reducción de la morbimortalidad 1. La alimentación saludable es parte integral de la prevención, el tratamiento y la educación para el autocontrol de la diabetes, tanto de la diabetes mellitus tipo 1, como tipo 2. En personas con alto riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 (personas con sobrepeso u obesidad) la reducción de peso es la estrategia más efectiva para retrasar la aparición de la enfermedad. La Preventive Service Task Force Americana, recomienda a los sistemas sanitarios y comunitarios proveer de consejos y apoyo institucional a largo plazo a aquellos individuos con un riesgo incrementado de presentar diabetes, ya que, según diversos estudios, los programas que permiten alcanzar una pérdida de peso del 2,5% al año generan una reducción del riesgo de presentar una diabetes del 60% a seis años, con aproximadamente la mitad de los pacientes que normalizan su glucemia. Estas prácticas son además coste-efectivas 2. Los objetivos del tratamiento dietético en las personas con diabetes, recomendados por la Asociación Americana de Diabetes 3, son: Promover y apoyar patrones alimenticios saludables, subrayando una variedad de alimentos ricos en nutrientes, con un tamaño adecuado de las porciones, al fin de mejorar la salud general y específicamente para lograr alcanzar los objetivos glucémicos, de presión arterial y lípidos, conseguir y mantener los objetivos de peso corporal y retrasar o prevenir las complicaciones de la diabetes. Abordar las necesidades dietéticas individuales de acuerdo a las preferencias personales y culturales, el nivel de educación, acceso a los alimentos, etc. Mantener el placer de comer proporcionando mensajes positivos sobre las opciones de alimentos y limitar aquellos que la evidencia científica así lo indique. Proporcionar a la persona con diabetes instrumentos prácticos para planificar la alimentación cotidiana, en lugar de centrarse en macronutrientes, micronutrientes o alimentos únicos. La alimentación saludable es parte integral de la prevención, el tratamiento y la educación para el autocontrol de la diabetes, tanto de la diabetes mellitus tipo 1, como tipo 2 2

3 En personas con diabetes con sobrepeso u obesidad, una reducción de peso de 2-8 kg puede proporcionar beneficios clínicos 4,5. Los estudios de reducción de peso han utilizado una variedad de patrones alimenticios con limitación de calorías y no hay datos claros de que un patrón alimenticio o una distribución óptima de macronutrientes sea la ideal, lo que sugiere que las proporciones de macronutrientes deben ser personalizadas 3. Para conseguir/mantener la pérdida de peso se aconseja utilizar dietas hipocalóricas junto con un programa adecuado de ejercicio físico e intervención motivacional. Las dietas altas o bajas en hidratos de carbono se comportan igual en reducción de peso, aunque, según algunos estudios, las bajas en hidratos lograrían un mejor control metabólico 6. La totalidad de Guías de Práctica Clínica reconocen la necesidad de adoptar diversas estrategias de alimentación y hacen hincapié en el concepto de que un consumo adecuado de energía total y una alimentación baja en sal, en la que predomine el aporte de frutas, verduras, cereales integrales y proteínas, con escasez de grasas, es más importante que las porciones exactas de energía total aportada por los principales macronutrientes 7. Diversos patrones alimenticios son eficaces para tratar la diabetes, como son: la dieta mediterránea 4, la dieta DASH 8 y otras 9. Solo la introducción de programas estandarizados que incluyan cambios en el comportamiento, dieta y ejercicio, es capaz de reducir el peso corporal y mejorar los objetivos metabólicos en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 6. Los programas de control de peso que incluyen consejo dietético, en especial los que son de carácter intensivo, han demostrado grandes beneficios no solo en la reducción de peso, sino también en el control glucémico y de otros factores de riesgo cardiovascular en las personas con diabetes obesas. Estas intervenciones no solo son importantes al comienzo de la enfermedad, sino que debe mantenerse e intensificarse oportunamente a lo largo de la misma en pacientes que no consiguen un control glucémico adecuado con tratamiento dietético estándar y fármacos, en aquellos con presencia de otros factores de riesgo o con enfermedad cardiovascular 6,10. Solo la introducción de programas estandarizados que incluyan cambios en el comportamiento, dieta y ejercicio, es capaz de reducir el peso corporal y mejorar los objetivos metabólicos en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 6 Hoy por hoy, no existe una norma o plan de comidas que funcione para todas las personas con diabetes, por lo tanto, la terapia nutricional debe ser individualizada para cada persona en función de sus objetivos de salud, preferencias culturales y personales, educación sanitaria, acceso a las opciones saludables y su preparación, voluntad y capacidad para el cambio 11. Las intervenciones nutricionales deben proporcionar a la persona con diabetes herramientas prácticas para el plan de comida del día a día y para el cambio de comportamiento, de manera que este pueda mantenerse a largo plazo. 1. De Lorgeril M, Salen P, Martin JL, Monjaud I, Delaye J, Mamelle N. Mediterranean diet, traditional risk factors, and the rate of cardiovascular complications after myocardial infarction: final report of the Lyon Diet Heart Study. Circulation 1999;99(6): Pronk NP, Remington PL, on behalf of the Community Preventive Services Task Force. Combined Diet and Physical Activity Promotion Programs for Prevention of Diabetes: Community Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Ann Intern Med 2015;163(6): American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes Diabetes Care 2015;38 (suppl 1):s20-s Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, et al.; PRE- DIMED Study Investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet. N Engl J Med 2013;368: Pi-Sunyer X, Blackburn G, Brancati FL, et al.; Look AHEAD Research Group. Reduction in weight and cardiovascular disease risk factors in individuals with type 2 diabetes: one-year results of the Look AHEAD trial. Diabetes Care 2007;30: Rock CL, Flatt SW, Pakiz B, et al. Weight loss, glycemic control, and cardiovascular disease risk factors in response to differential diet composition in a weight loss program in type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes Care 2014;37(6): Rydén L, Grant PJ, Anker SD, et al. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: the Task Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2013;34(39): Azadbakht L, Fard NRP, Karimi M, et al. Effects of the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) eating plan on cardiovascular risks among type 2 diabetic patients: a randomized crossover clinical trial. Diabetes Care 2011;34: Stern L, Iqbal N, Seshadri P, et al. The effects of low-carbohydrate versus conventional weight loss diets in severely obese adults: one-year follow-up of a randomized trial. Ann Intern Med 2004;140: Coppell KJ1, Kataoka M, Williams SM, Chisholm AW, Vorgers SM, Mann JI. Nutritional intervention in patients with type 2 diabetes who are hyperglycaemic despite optimised drug treatment--lifestyle Over and Above Drugs in Diabetes (LOADD) study: randomised controlled trial. BMJ 2010; 341:c Evert AB, Boucher JL, Cypress M, et al. Nutrition therapy recommendations for the management of adults with diabetes. Diabetes Care. 2013; 36(11):

4 Estudios de seguridad cardiovascular con inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (idpp-4) Tras el debate surgido con la retirada de la rosiglitazona por el aumento de riesgo cardiovascular en las personas en tratamiento con la misma, y la publicación de grandes estudios sobre el impacto del control glucémico intensivo en variables clínicas cardiovasculares, en los que no se encontró beneficio e incluso se produjo un aumento de la mortalidad 1-3, el tema de la seguridad cardiovascular de los fármacos para el tratamiento de la hiperglucemia ha tomado gran notoriedad. Dados estos hechos, las agencias reguladoras, a finales de la pasada década, cambiaron las condiciones necesarias para la aprobación de nuevos fármacos hipoglucemiantes, lo que hace que actualmente se exija demostrar que los nuevos fármacos son capaces de disminuir la glucemia, pero además se debe efectuar una evaluación sólida de su seguridad cardiovascular. Por esto se modificaron los ensayos en fase tres, de manera que permitieran realizar metaanálisis sobre los efectos cardiovasculares más consistentes y se pusieron en marcha mega-ensayos poscomercialización que permitieran descartar el exceso de riesgo cardiovascular, que quedó definido como un límite superior del intervalo de confianza del 95% (IC95%) para eventos cardiovasculares mayores (MACE) de menos de 1,80 en estudios preaprobación y menos de 1,30 en estudios posaprobación 4. A los fármacos ya comercializados con anterioridad no se les ha exigido cumplir estas normas. Los criterios de inclusión de los pacientes en estos estudios de seguridad cardiovascular suelen ser bastante diferentes a los estudios que evalúan eficacia hipoglucemiante a medio/corto plazo, puesto que incluyen pacientes de más alto riesgo cardiovascular, siendo más representativos de la diana terapéutica real de estas intervenciones farmacológicas. Hasta la fecha se han publicado tres estudios de seguridad cardiovascular con idpp-4, son los estudios SAVOR-TIMI (saxagliptina) 5, EXAMINE (alogliptina) 6 y TECOS (sitagliptina) 7. Aproximadamente en el 2018 se publicarán otros dos estudios en marcha actualmente, que evaluarán la seguridad cardiovascular de linagliptina, son el CARMELINA 8 y el CAROLINA 9,10 (Tabla 1). Tabla 1. Estudios de seguridad cardiovascular con inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (idpp-4) Estudio idpp-4 Comparador Número de pacientes Principal criterio de inclusión SAVOR-TIMI 53 5 Saxagliptina Placebo Alto riesgo de eventos CV EXAMINE 6 Alogliptina Placebo TECOS 7 Sitagliptina Placebo CAROLINA 9,10 Linagliptina Sulfonilureas CARMELINA 8 Linagliptina Placebo Historia de síndrome coronario agudo o angina inestable que requiere hospitalización días antes de la inclusión Enfermedad cardiovascular preexistente Complicaciones cardiovasculares previas; evidencia de daño renal; 2 factores de riesgo CV Complicaciones vasculares previas y albuminuria; evidencia de daño renal Objetivo primario Muerte cardiovascular, IAM no fatal, accidente cerebrovascular isquémico no fatal Muerte cardiovascular, IAM no fatal, accidente cerebrovascular no fatal Muerte cardiovascular, IAM no fatal, accidente cerebrovascular no fatal u hospitalización por angina inestable Muerte cardiovascular, IAM no fatal, accidente cerebrovascular no fatal u hospitalización por angina inestable Muerte cardiovascular, IAM no fatal, accidente cerebrovascular no fatal u hospitalización por angina inestable 4

5 Estudios de seguridad cardiovascular Estudio SAVOR-TIMI 53 En el estudio SAVOR-TIMI 53 (The Saxagliptin Assessmentof Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus trial) 5, se incluyeron un total de pacientes con diabetes mellitus tipo 2, enfermedad cardiovascular establecida y/o múltiples factores de riesgo cardiovascular. Fueron seguidos durante un promedio de 2,1 años. Los objetivos del estudio de eficacia y de seguridad se midieron mediante una variable principal combinada compuesta por muerte cardiovascular, infarto de miocardio (IAM) no fatal o accidente cerebrovascular isquémico no fatal. El evento primario ocurrió en 613 pacientes en el grupo de saxagliptina y en 609 en el del placebo (7,3% frente al 7,2% respectivamente; hazard ratio (HR) =1,00; IC95%: 0,89-1,12; p=0,99 para superioridad, p<0,001 para no inferioridad). En cuanto al evento combinado secundario (muerte cardiovascular, infarto de miocardio, ictus, hospitalización por angina inestable, revascularización coronaria o insuficiencia cardiaca) ocurrió en pacientes en el grupo de saxagliptina y en pacientes en el de placebo (12,8% frente al 12,4% respectivamente; HR=1,02; IC 95%: 0,94-1,11; p=0,66). Un número mayor de pacientes del grupo de saxagliptina fueron hospitalizados por insuficiencia cardiaca que con placebo (3,5% frente al 2,8% respectivamente; HR=1,27; IC95%: 1,07-1,51; p=0,007). Las tasas de pancreatitis aguda y crónica fueron similares en ambos grupos. Los autores, a la vista de los resultados, concluyen que el uso de saxagliptina ni aumenta ni reduce los eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, aunque las tasas de hospitalización por insuficiencia cardiaca fueron mayores en el grupo de los tratados con saxagliptina. Estudio EXAMINE El EXAMINE (Examination of Cardiovascular OutcoMes with AlogliptIn versus Standard of Care in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome) 6, incluyó un total de pacientes con síndrome coronario agudo reciente, que fueron asignados a recibir alogliptina o placebo. Se realizó seguimiento durante un máximo de 40 meses, la mediana de seguimiento fue de 18 meses. El objetivo primario del estudio (muerte cardiovascular, IAM no fatal, accidente cerebrovascular no fatal) sucedió en 305 pacientes asignados a alogliptina (11,3%) y en 316 pacientes asignados a placebo (11,8%) (HR de 0,96; límite superior del intervalo de confianza de 1,16 con p<0,001 de no inferioridad). Los niveles de hemoglobina glucosilada fueron significativamente menores con alogliptina que con placebo (diferencia media, -0,36 puntos porcentuales, p<0,001). La incidencia de hipoglucemia, cáncer, pancreatitis, y el inicio de la diálisis fueron similares con alogliptina y placebo. Como resumen de resultados podemos decir que la tasa de eventos cardiovasculares adversos no aumentaba con alogliptina en comparación con placebo. Los autores no aportan datos de insuficiencia cardiaca. Estudio TECOS El estudio TECOS (Trial to Evaluate Cardiovascular Outcomes after Treatment with Sitagliptin) 7, incluyó a pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (7.332 asignados a recibir sitagliptina y a placebo). La media de seguimiento de los pacientes fue de tres años, con un seguimiento máximo de 5,7 años. El objetivo primario del estudio, fue el desarrollo combinado de muerte cardiovascular, IAM no fatal, ictus no fatal u hospitalización por angina inestable. En conjunto, el criterio de valoración principal ocurrió en el 11,4% de los pacientes del grupo tratado con sitagliptina y el 11,6% del grupo con otros tratamientos según el análisis por intención de tratar. El criterio de valoración principal ocurrió en el 9,6% de los pacientes tratados con sitagliptina y el 9,6% de los tratados con placebo según el análisis por protocolo. Con todo ello, se determinó que sitagliptina no fue inferior al placebo en el objetivo primario cardiovascular, HR 0,98 (IC95% 0,88-1,09; p<0,001). Según otros criterios de valoración secundarios, sitagliptina no incrementó la tasa de hospitalización por insuficiencia cardiaca, siendo la HR de 1,00 (IC95%: 0,83-1,20), ni las tasas de mortalidad por cualquier causa que fueron similares en los dos grupos de tratamiento. La HR para el desarrollo de pancreatitis fue de 1,93 (IC95%: 0,96-3,88 p=0,065) y para el cáncer de páncreas fue de 0,66 (IC 95%: 0,28-1,51; p=0,32). La HR 5

6 para el desarrollo de algún cáncer fue de 0,91 (IC95%: 0,77-1,08). Estudios CARMELINA y CAROLINA* Linagliptina, según un estudio publicado este mismo año en el que se incluyeron estudios en fase 3 y un estudio en fase 2b, no se asocia con incremento de riesgo cardiovascular frente a otros tratamientos. El estudio incluye personas con diabetes que recibieron linagliptina frente a pacientes que recibieron otros fármacos hipoglucemiantes o placebo. Los resultados obtenidos en cuanto a eventos cardiovasculares MACE-plus (muerte cardiovascular, IAM no fatal, accidente cerebrovascular no fatal y hospitalización por angina inestable) fueron de 13,4 por pacientes-años en el grupo de linagliptina (60 eventos) frente a 18,9 del total de comparadores (62 eventos), HR 0,78 (IC95%: 0,55-1,12). La HR para hospitalización por insuficiencia cardiaca fue de 1,04 (IC95%: 0,43-2,47) 11. En relación a este mismo fármaco, linagliptina, estamos a la espera de los resultados de los estudios específicos de seguridad cardiovascular que actualmente están en marcha, el estudio CARMELINA* (CArdiovascular safety and Renal Microvascular outcome with Linagliptin in patients with Type 2 Diabetes mellitus at high vascular risk) 8 y CAROLINA* (Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin versus Glimepiride in Patients with Type 2 Diabetes) 9,10, que se espera sean publicados en el año el estudio CAROLINA con linagliptina posee un diseño único, puesto que se trata del primer estudio de un fármaco de la familia de los idpp-4 que incluye un comparador activo en estudios de seguridad cardiovascular El estudio CARMELINA es un estudio a largo plazo para conocer la eficacia y seguridad de linagliptina 5 mg una vez al día frente a placebo, en resultados microvasculares, cardiovasculares y renales en personas con diabetes tipo 2 con riesgo cardiovascular alto. Por su parte, el CAROLINA posee un diseño único, puesto que se trata del primer estudio de un fármaco de la familia de los idpp-4 que incluye un comparador activo en estudios de seguridad cardiovascular. El estudio investiga el impacto a largo plazo del tratamiento con linagliptina y glimepirida sobre los eventos cardiovasculares y la mortalidad. Los aproximadamente pacientes incluidos han sido aleatoriamente asignados a recibir linagliptina o glimepirida en un seguimiento promedio de 6,17 años. En comparación con la población de los otros estudios realizados con idpp-4, este incluye pacientes recientemente diagnosticados en los que la proporción de eventos cardiovasculares previos es menor (34%). Para aumentar la oportunidad de demostrar protección cardiovascular y valorar efectividad, sería necesario que futuros estudios engloben pacientes con factores de riesgo cardiovascular frente a pacientes sin factores de riesgo, e incluyan controles activos como en el caso del CARO- LINA y no solo frente a placebo. * Carmelina y Carolina son estudios clínicos en desarrollo en posibles indicaciones no contempladas. Información no disponible en Ficha Técnica. 1. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Goup. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358: Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358: Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2009;360: Food and Drug Administration. Guidance for Industry Diabetes Mellitus: Developing Drugs and Therapeutic Biologics for Treatment and Prevention [consultado 26 diciembre 2013]. Disponible en: 5. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al. Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med 2013;369(14): White WB, Cannon CP, Heller SR, et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013;369: Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al. TECOS Study Group. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(3): CARMELINA: A Multicenter, International, Randomized, Parallel Group, Double-blind, Placebo-controlled, Cardiovascular Safety and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin, 5 mg Once Daily in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk. Disponible en 9. Rosenstock J, Marx N, Kahn SE, et al. Cardiovascular outcome trials in type 2 diabetes and the sulphonylurea controversy: rationale for the activecomparator CAROLINA trial. Diab Vasc Dis Res 2013;10: Marx N, Rosenstock J, Kahn SE, et al. Design and baseline characteristics of the CARdiovascular Outcome Trial of LINAgliptin Versus Glimepiride in Type 2 Diabetes: CAROLINA. Diab Vasc Dis Res 2015;12(3): Rosenstock J, Marx N, Neubacher D, et al. Cardiovascular safety of linagliptin in type 2 diabetes: a comprehensive patient-level pooled analysis of prospectively adjudicated cardiovascular events. Cardiovasc Diabetol 2015;14:57. 6

7 ARTÍCULO COMENTADO Novedades más importantes en las recomendaciones de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) En el año 2015, la ADA realiza algunos cambios en sus recomendaciones anteriores para la atención médica de las personas con diabetes. Quisiera destacar los siguientes por su importancia para la actividad cotidiana del médico de familia: La ADA introduce un cambio en el objetivo glucémico prepandial a conseguir. Pasa de la recomendación anterior de valores de mg/dl a valores de mg/dl, con la finalidad de reflejar mejor los nuevos datos que comparan los niveles promedio de glucosa con los objetivos de hemoglobina glucosilada (HbA1c). Respecto a la actividad física, se recomienda alentar a todos los individuos, incluidas las personas con diabetes, para que limiten sus actividades sedentarias. No se recomienda permanecer sentado por periodos de tiempo prolongados (más de 90 minutos). Se actualiza el algoritmo de tratamiento de la diabetes tipo 2, con el objetivo de reflejar todos los tratamientos disponibles en la actualidad (Figura 1). TRATAMIENTO Figura 1. TRIPLE TERAPIA COMBINACIÓN TERAPIA INYECTABLE Algoritmo tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, ADA/EASD Estilo de vida saludable, control de peso e incremento de actividad física FARMACOLÓGICO INICIAL METFORMINA Eficacia...elevada... Hipoglucemia...bajo riesgo... Peso...neutro/pérdida... Efectos 2. arios...gastrointestinales/acidosis láctica... Coste...bajo... Si no se ha conseguido alcanzar los objetivos individualizados de HbA1c en 3 meses, se añadirá un segundo fármaco sin orden de preferencia DOBLE TERAPIA Metformina + Metformina + Sulfonilureas Tiazolidindiona idpp-4 isglt2 Eficacia... Elevada... Elevada... Intermedia.. Intermedia... Hipoglucemia. Moderado... Bajo... Bajo... Bajo... Peso... Aumento... Aumento... Neutro... Pérdida... Efectos 2. arios. Hipoglucemia.. Edema, IC, fx.. Raros... GU, deshidratación.. Coste... Bajo... Alto... Alto... Alto... Metformina + Metformina + Metformina + aglp-1 Elevada... Bajo Pérdida... Gastrointestinales.. Alto... Metformina + Insulina (basal) Muy elevada Alto riesgo Aumento Hipoglucemia Variable Si no se ha consegido alcanzar los objetivos individualizados de HbA1c en 3 meses, se añadirá un tercer fármaco sin orden de preferencia Metformina + Metformina + Metformina + Metformina + Metformina + Metformina + Sulfonilureas Tiazolidindiona idpp-4 isglt2 aglp-1 Insulina (basal) + TZD + SU + SU + SU + TZD + SU O idpp-4 O idpp-4 O TZD O TZD O idpp-4 O TZD O isglt2 O isglt2 O aglp1 O aglp1 O isglt2 O Insulina O isglt2 O O Insulina O Insulina O Insulina Insulina O aglp1 O idpp-4 Si la terapia de combinación, incluida insulina basal, no ha conseguido alcanzar los objetivos individualizados de HbA1c en 3-6 meses, se intensificará la terapia con insulina y generalmente con asociación de 1-2 fármacos Metformina + Insulina (basal) + Insulina en las comidas aglp1 O ADA: American Diabetes Association; aglp-1: agonista del receptor del péptido similar al glucagón-1; EASD: European Association for the Study of Diabetes; FX: fractura; GU: genitourinarios; IC: insuficiencia cardiaca; idpp-4: inhibidor de la dipeptidilpeptidasa-4; isglt2: inhibidor del cotransportador sodio-glucosa tipo 2; TZD: tiazolidindiona; SU: sulfonilureas Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2015;38:

8 Se actualiza el objetivo recomendado de presión arterial diastólica a 90 mmhg desde los 80 mmhg anteriores, con el fin de reflejar mejor los datos de los ensayos clínicos. Se revisan las recomendaciones para el control lipídico y el tratamiento con estatinas. Se debe realizar el perfil lipídico de las personas con diabetes en la evaluación inicial o a los 40 años de edad y periódicamente desde entonces. El inicio del tratamiento con estatinas y las dosis a utilizar dependen fundamentalmente del nivel de riesgo (edad y presencia de factores de riesgo) y no del colesterol LDL (Figura 2). No se recomienda el uso de cigarrillos electrónicos como alternativa al tabaquismo o para dejar de fumar. Se recomienda realizar un examen de los pies en cada consulta en aquellas personas con falta de sensibilidad, deformidades o antecedentes de úlceras en los pies. Figura 2. Edad <40 años años >75 años Recomendaciones para el tratamiento con estatinas en personas con diabetes. ADA Factores de riesgo 1. Ausencia 2. Presencia de FRCV - cldl 100 mg/dl - HTA - Tabaquismo - Sobrepeso, obesidad 3. Presencia de enfermedad CV 1. Ausencia 2. FRCV 3. Presencia de ECV 1. Ausencia 2. FRCV 3. Presencia de ECV Se recomienda la vacunación antineumocócica en las personas con diabetes de 65 o más años. Se deben administrar tanto la vacuna antineumocócica conjugada 13, como la vacuna antineumocócica polisacárida 23. Potencia de estatina recomendada* Ninguna Moderada o alta Alta Moderada Alta Alta Moderada Moderada o alta Alta *Ademas del tratamiento para modificar los hábitos de vida FRCV: factores de riesgo cardiovascular; cldl: colesterol LDL; HTA: hipertensión arterial; ECV: enfermedad cardiovascular En niños y adolescentes con diabetes, el objetivo de HbA1c recomendado es de <7,5%, aunque sigue recomendándose la individualización de dichos objetivos. 1. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes Diabetes Care 2015;38 (suppl 1):s1-s92. Disponible en: Diabetes en PRENSA EL RELOJ DE LA DIABETES Un estándar de pautas saludables para gestionar la enfermedad las 24 horas del día Casi el 15% de la población tiene un riesgo alto o muy alto de desarrollar diabetes tipo 2 en los próximos diez años Es una de las conclusiones del análisis de los resultados de la campaña on-line La diabetes se puede prevenir, en la que colaboran la Fundación para la Diabetes y SEMERGEN. El objetivo de esta campaña ha sido determinar la probabilidad de desarrollar diabetes tipo 2 entre la población española en los próximos años según los resultados del Test FINDRISK, uno de los métodos más eficaces de cribado de la diabetes y ofrecer recomendaciones personalizadas para prevenir la diabetes tipo 2 y la obesidad en España. Según sus resultados, Murcia, Extremadura y Castilla-La Mancha son las comunidades con mayor riesgo de padecer diabetes, frente a Baleares y Cataluña, con el porcentaje de riesgo más bajo. El Reloj de la Diabetes es una herramienta que recoge y unifica, de forma sencilla y fácil de recordar, las pautas de salud que deben seguir los pacientes con diabetes tipo 2, avaladas por expertos. Un reloj diurno y otro nocturno ofrecen, hora a hora, consejos sobre alimentación, ejercicio, controles de glucemia, visitas médicas y otros hábitos que son necesarios seguir. Una guía adicional amplía esta información para que los pacientes tengan en su mano todo lo necesario para llevar un buen control de la diabetes durante las 24 horas del día. Más información Más información 8 Global Burden of Disease Study 2013

9 Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas. 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Jentadueto 2,5 mg/850 mg comprimidos recubiertos con película y Jentadueto 2,5 mg/1.000 mg comprimidos recubiertos con película. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Cada comprimido contiene 2,5 mg de linagliptina y 850 mg de hidrocloruro de metformina y 2,5 mg de linagliptina y mg de hidrocloruro de metformina, respectivamente. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección FORMA FARMACÉUTICA. Comprimido recubierto con película (comprimido). Dosis 850/2,5 mg: Comprimido recubierto con película de color naranja claro, ovalado, biconvexo, de 19,2 mm x 9,4 mm, grabado con la inscripción D2/850 en una cara y el logotipo de la compañía en la otra. Dosis 1.000/2,5 mg: Comprimido recubierto con película de color rosa claro, ovalado, biconvexo, de 21,1 mm x 9,7 mm, grabado con la inscripción D2/1000 en una cara y el logotipo de la compañía en la otra. 4. DATOS CLÍNICOS. 4.1 Indicaciones terapéuticas. Tratamiento de pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2: Jentadueto está indicado como adyuvante a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes adultos que no estén adecuadamente controlados con su dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia, o en aquellos que ya estén siendo tratados con la combinación de linagliptina y metformina. Jentadueto está indicado en combinación con una sulfonilurea (es decir, terapia de combinación triple) como adyuvante a la dieta y el ejercicio en pacientes adultos que no estén adecuadamente controlados con su dosis máxima tolerada de metformina y una sulfonilurea. Jentadueto está indicado en combinación con insulina (es decir, terapia de combinación triple) como adyuvante a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes adultos cuando insulina y metformina por sí solas no proporcionen un control glucémico adecuado. 4.2 Posología y forma de administración. Posología. La dosis para el tratamiento antihiperglucémico con Jentadueto debe individualizarse basándose en la pauta posológica actual del paciente, su eficacia y tolerancia, sin superar la dosis máxima diaria recomendada de 5 mg linagliptina más mg de hidrocloruro de metformina. Para pacientes que no se controlen adecuadamente con la dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia. En pacientes no controlados adecuadamente con metformina en monoterapia, la dosis inicial habitual de Jentadueto consiste en 2,5 mg de linagliptina dos veces al día (5 mg de dosis diaria total) junto con la dosis de metformina que ya esté tomando el paciente. Para pacientes que ya estén siendo tratados con la combinación de linagliptina y metformina. En pacientes que cambian de la administración concomitante de linagliptina y metformina, Jentadueto debe iniciarse a la dosis de linagliptina y metformina que ya estuvieran tomando. Para pacientes que no se controlen adecuadamente con la terapia de combinación doble con la dosis máxima tolerada de metformina junto con una sulfonilurea. La dosis de Jentadueto consiste en 2,5 mg de linagliptina dos veces al día (dosis total diaria de 5 mg) y una dosis de metformina similar a la que ya se estaba tomando. Cuando linagliptina más hidrocloruro de metformina se usan en combinación con una sulfonilurea, puede ser necesaria una dosis menor de la sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver sección 4.4). Para pacientes que no se controlen adecuadamente con la terapia de combinación doble con insulina y la dosis máxima tolerada de metformina. La dosis de Jentadueto consiste en 2,5 mg de linagliptina dos veces al día (dosis total diaria de 5 mg) y una dosis de metformina similar a la que ya se estaba tomando. Cuando linagliptina más hidrocloruro de metformina se usan en combinación con insulina, puede ser necesaria una dosis menor de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver sección 4.4). Para las diferentes dosis de metformina, Jentadueto está disponible en concentraciones de 2,5 mg de linagliptina junto con 850 mg de hidrocloruro de metformina o 2,5 mg de linagliptina junto con mg de hidrocloruro de metformina. Poblaciones especiales. Personas de edad avanzada. Como la metformina se excreta por el riñón, Jentadueto debe usarse con precaución a medida que la edad aumenta. Es necesaria la monitorización de la función renal para ayudar a prevenir la acidosis láctica asociada a la metformina, especialmente en las personas de edad avanzada (ver secciones 4.3 y 4.4). La experiencia clínica en pacientes > 80 años de edad es limitada, por lo que se recomienda precaución cuando se trate a esta población. Insuficiencia renal. No se debe usar Jentadueto en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min) debido al principio activo metformina (ver secciones 4.3 y 4.4). Insuficiencia hepática. Jentadueto no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática debido al principio activo metformina (ver secciones 4.3 y 5.2). No se dispone de experiencia clínica con Jentadueto en pacientes con insuficiencia hepática. Población pediátrica. No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Jentadueto en niños y adolescentes de 0 a 18 años de edad. No hay datos disponibles. Forma de administración. Jentadueto se debe tomar dos veces al día con las comidas para reducir las reacciones adversas gastrointestinales asociadas a la metformina. Todos los pacientes deben continuar su dieta con una distribución adecuada de la ingesta de carbohidratos a lo largo del día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar su dieta de bajo contenido energético. Si se olvida una dosis, ésta debe tomarse tan pronto como el paciente lo recuerde. Sin embargo, no debe tomarse una dosis doble al mismo tiempo. En ese caso, se debe omitir la dosis olvidada. 4.3 Contraindicaciones. sensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. iabética, pre-coma diabétic ación de la función renal (aclaramiento de creati agudos que puedan alterar la función renal, como por ejemplo: deshidratación, infección guda o crónica que pueda producir hipoxia tisular, como por ejemplo: insuficiencia cardíaca o respiratoria, infarto de miocardio reciente, hepática, intoxicación etílica aguda, alcoholismo (ver sección 4.5). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo. General. Jentadueto no se debe usar en pacientes con diabetes tipo 1, ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabética. Cuando se añadió linagliptina a una sulfonilurea más tratamiento de base con metformina, la incidencia de hipoglucemia fue superior a la del placebo. Se sabe que las sulfonilureas y la insulina provocan hipoglucemia. Por tanto, se recomienda precaución cuando se use Jentadueto en combinación con una sulfonilurea y/o insulina. Se puede valorar una reducción de dosis de la sulfonilurea o de la insulina (ver sección 4.2). La hipoglucemia no se ha identificado como una reacción adversa para linagliptina, metformina o linagliptina más metformina. En ensayos clínicos, la incidencia de hipoglucemia fue comparativamente baja en pacientes que tomaban linagliptina en combinación con metformina o metformina en monoterapia. Acidosis láctica. La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara, pero grave (elevada mortalidad en ausencia de tratamiento rápido), que puede producirse debido a la acumulación de hidrocloruro de metformina. Los casos de acidosis láctica notificados en pacientes tratados con hidrocloruro de metformina se han producido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa. La incidencia de acidosis láctica puede y debe reducirse evaluando también otros factores de riesgo asociados, como la diabetes mal controlada, la cetosis, el ayuno prolongado, el consumo excesivo de alcohol, la insuficiencia hepática y cualquier proceso asociado a hipoxia. Diagnóstico. Se debe considerar el riesgo de acidosis láctica en el caso de signos no-específicos como por ejemplo calambres musculares con trastornos digestivos como por ejemplo dolor abdominal y astenia grave. La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia seguida de coma. Los hallazgos diagnósticos de laboratorio son disminución d guíneo, niveles de lactato plasmático por encima de 5 mmol/l y aumento del desequilibrio aniónico y del cociente lactato/piruvato. Si se sospecha acidosis metabólica, se debe suspender el tratamiento con hidrocloruro de metformina y se debe hospitalizar al paciente inmediatamente (ver sección 4.9). Función renal. Puesto que el hidrocloruro de metformina se excreta por el riñón, se deben determinar los niveles séricos de creatinina antes de iniciar el tratamiento y, posteriormente, de forma año en pacientes con función rena o veces al año en pacientes con niveles de creatinina sérica en o por encima del límite superior de la normalidad y en personas de edad avanzada. El deterioro de la función renal en personas de edad avanzada es frecuente y asintomático. Se debe tener especial precaución en situaciones en las que la función renal pueda deteriorarse, por ejemplo, al iniciar un tratamiento antihipertensivo o diurético o al iniciar un tratamiento con un antiinflamatorio no esteroideo. Cirugía. Como Jentadueto contiene hidrocloruro de metformina, el tratamiento debe suspenderse 48 horas antes de una cirugía programada con anestesia general, espinal o epidural. En general, el tratamiento con Jentadueto no debe reanudarse hasta pasadas 48 horas desde la cirugía y sólo después de haber reevaluado la función renal y comprobado que es normal. Administración de medios de contraste yodados. La administración intravascular de medios de contraste yodados en estudios radiológicos puede producir insuficiencia renal, que se ha asociado a acidosis láctica en pacientes tratados con metformina. Por tanto, Jentadueto se debe interrumpir antes o en el momento de la prueba y no se debe reanudar hasta pasadas 48 horas y sólo después de haber reevaluado la función renal y comprobado que es normal (ver sección 4.5). Personas de edad avanzada. Se debe tener precaución cuando se trate a pacientes de 80 años de edad o mayores (ver sección 4.2). Cambio en la situación clínica de pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada. Debido a que Jentadueto contiene metformina, un paciente con diabetes tipo 2 previamente bien controlada con Jentadueto que desarrolle anomalías de laboratorio o enfermedad clínica (especialmente enfermedad no concreta y mal definida) se debe evaluar cuanto antes para comprobar la aparición de cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrolitos y cetonas séricos, glucosa en sangre y, si está indicado, ruvato y metformina en sangre. Si aparece cualquier tipo de acidosis, se debe interrumpir Jentadueto inmediatamente e iniciar otras medidas correctoras adecuadas. Pancreatitis. En la experiencia post-comercialización con linagliptina, se han notificado espontáneamente reacciones adversas de pancreatitis aguda. Se debe informar a los pacientes del síntoma característico de la pancreatitis aguda: dolor abdominal grave y persistente. Se ha observado la resolución de la pancreatitis después de la interrupción de la linagliptina. Si hay sospechas de pancreatitis, se debe interrumpir Jentadueto. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. No se han realizado estudios de interacciones farmacocinéticas de Jentadueto con otros medicamentos; sin embargo, sí que se han realizado dichos estudios con los principios activos, esto es linagliptina y metformina, individualmente. La administración concomitante de dosis múltiples de linagliptina y metformina no alteró de manera significativa la farmacocinética ni de la linagliptina ni de la metformina en voluntarios sanos y en pacientes. Linagliptina. Evaluación in vitro de interacciones. La linagliptina es un inhibidor de la isoenzima CYP CYP3A4 por un mecanismo de inhibición competitivo débil y de débil a moderado, pero no inhibe otras isoenzimas CYP. No es un inductor de isoenzimas CYP. La linagliptina es un sustrato de la glicoproteína-p (gp-p) e inhibe de forma leve el transporte de digoxina mediado por la glicoproteína-p. En base a estos resultados y a los estudios de interacción in vivo, se considera improbable que la linagliptina provoque interacciones con otros sustratos de la gp-p. Evaluación in vivo de interacciones. Efectos de otros medicamentos sobre linagliptina. Los datos clínicos que se describen a continuación sugieren que el riesgo de interacciones clínicamente significativas con medicamentos administrados de forma concomitante es bajo. Metformina: La administración concomitante de dosis múltiples de 850 mg de hidrocloruro de metformina tres veces al día con 10 mg de linagliptina una vez al día no alteró de forma clínicamente significativa la farmacocinética de linagliptina en voluntarios sanos. Sulfonilureas: La farmacocinética en estado estacionario de 5 mg de linagliptina no se vio modificada por la administración concomitante de una dosis única de 1,75 mg de glibenclamida (gliburida). Ritonavir: La administración concomitante de una dosis oral única de 5 mg de linagliptina y de múltiples dosis orales de 200 mg de ritonavir, un inhibidor potente de la glicoproteína-p y el CYP3A4, aumentó el AUC y la Cmax de la linagliptina aproximadamente dos y tres veces, respectivamente. Las concentraciones no ligadas, que habitualmente son menores del 1% a la dosis terapéutica de linagliptina, se incrementaron 4-5 veces después de la administración concomitante con ritonavir. Las simulaciones de concentraciones plasmáticas de linagliptina en estado estacionario con y sin ritonavir indicaron que el aumento en la exposición no está asociado a una mayor acumulación. Estos cambios en la farmacocinética de la linagliptina no se consideraron clínicamente relevantes. Por tanto, no se prevén interacciones clínicamente relevantes con otros inhibidores de la glicoproteína-p/del CYP3A4. Rifampicina: La administración concomitante de dosis múltiples de 5 mg de linagliptina con rifampicina, un inductor potente de la glicoproteína-p y el CYP3A4, dio como resultado un descenso en el AUC y la Cmax de la linagliptina en estado estacionario del 39,6% y 43,8%, respectivamente, y de aproximadamente un 30% en la inhibición de la DPP-4 en el punto de concentración mínima. Por eso, se prevé que la linagliptina en combinación con inductores potentes de la gp-p no consiga una eficacia completa, especialmente si éstos se administran a largo plazo. No se ha estudiado la administración concomitante con otros inductores potentes de la glicoproteína-p y el CYP3A4, como carbamazepina, fenobarbital y fenitoína. Efectos de linagliptina sobre otros medicamentos. En los estudios clínicos, como se describe a continuación, la linagliptina no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética de metformina, glibenclamida, simvastatina, warfarina, digoxina o anticonceptivos orales, proporcionando evidencia de una escasa tendencia a causar interacciones farmacológicas in vivo con sustratos de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glicoproteína-p y transportador de cationes orgánicos (OCT). Metformina: La administración concomitante de dosis múltiples diarias de 10 mg de linagliptina con 850 mg de hidrocloruro de metformina, un sustrato del OCT, no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de la metformina en voluntarios sanos. Por tanto, la linagliptina no es un inhibidor del transporte mediado por el OCT. Sulfonilureas: La administración concomitante de dosis orales múltiples de 5 mg de linagliptina y una dosis oral única de 1,75 mg de glibenclamida (gliburida) tuvo como resultado una reducción sin relevancia clínica del 14% del AUC y la Cmax de la glibenclamida. Puesto que la glibenclamida se metaboliza principalmente por el CYP2C9, estos datos también avalan la conclusión de que la linagliptina no es un inhibidor del CYP2C9. No se prevén interacciones clínicamente significativas con otras sulfonilureas (p. ej. glipizida, tolbutamida y glimepirida) las cuales, como la glibenclamida, se eliminan principalmente por el CYP2C9. Digoxina: La administración concomitante de dosis múltiples de 5 mg de linagliptina con dosis múltiples de 0,25 mg de digoxina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de la digoxina en voluntarios sanos. Por tanto, la linagliptina no es un inhibidor del transporte in vivo mediado por la glicoproteína-p. Warfarina: Dosis múltiples diarias de 5 mg de linagliptina no alteraron la farmacocinética de la warfarina S(-) o R(+), un sustrato del CYP2C9, administrada en una dosis única. Simvastatina: Dosis múltiples diarias de linagliptina tuvieron un efecto mínimo sobre la farmacocinética en estado estacionario de la simvastatina, un sustrato sensible al CYP3A4, en voluntarios sanos. Después de la administración de una dosis supraterapéutica de 10 mg de linagliptina de forma concomitante con 40 mg de simvastatina diarios durante 6 días, el AUC plasmático de la simvastatina aumentó en un 34%, y la Cmax plasmática, en un 10%. Anticonceptivos orales: La administración concomitante con 5 mg de linagliptina no alteró la farmacocinética en estado estacionario de levonorgestrel o etinilestradiol. Metformina. Combinaciones que requieren precauciones de empleo. Los glucocorticoides (administrados por vía sistémica y local), los agonistas beta-2 y los diuréticos poseen actividad hiperglucémica intrínseca. Se debe informar al paciente y se deben realizar controles de glucosa en sangre más frecuentes, especialmente al inicio del tratamiento con este tipo de medicamentos. En caso necesario, se debe ajustar la dosis del medicamento antihiperglucémico durante el tratamiento con el otro medicamento y cuando éste se suspenda. Combinaciones no recomendadas. Existe un mayor riesgo de acidosis láctica en la intoxicación etílica aguda (especialmente en el caso de ayuno, desnutrición o insuficiencia hepática) debido al principio activo metformina (ver sección 4.4). Debe evitarse el consumo de alcohol y de medicamentos que contengan alcohol. Las sustancias catiónicas que se eliminan mediante secreción tubular renal (p. ej. la cimetidina) pueden interaccionar con la metformina al competir por los sistemas comunes de transporte tubular renal. La administración intravascular de medios de contraste yodados en estudios radiológicos puede provocar insuficiencia renal, dando lugar a acumulación de metformina y riesgo de acidosis láctica. Por tanto, Jentadueto se debe interrumpir antes o en el momento de la prueba y no se debe reanudar hasta pasadas 48 horas y sólo después de haber reevaluado la función renal y comprobado que es normal (ver sección 4.4). 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia. Embarazo. No se ha estudiado el uso de linagliptina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos con respecto a la toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Datos limitados sugieren que el uso de metformina en mujeres embarazadas no está asociado a un mayor riesgo de malformaciones congénitas. Los estudios con metformina en animales no indican efectos perjudiciales en el embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto o el desarrollo posnatal (ver sección 5.3). Los estudios preclínicos sobre la reproducción no mostraron un efecto teratogénico aditivo atribuido a la administración concomitante de linagliptina y metformina. Jentadueto no se debe usar durante el embarazo. Si la paciente planea quedarse embarazada o se queda embarazada, debe interrumpir el tratamiento con Jentadueto y cambiar a un tratamiento con insulina lo antes posible para disminuir el riesgo de malformaciones fetales asociado a niveles anormales de glucosa en sangre. Lactancia. Los estudios en animales han demostrado la excreción tanto de metformina como de linagliptina en la leche de ratas lactantes. La metformina se excreta en la leche materna en pequeñas cantidades. Se desconoce si la linagliptina se excreta en la leche humana. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Jentadueto tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre. Fertilidad. No se han realizado estudios sobre el efecto de Jentadueto en la fertilidad humana. No se han observado efectos adversos de la linagliptina sobre la

10 fertilidad de ratas macho o hembra (ver sección 5.3). 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La influencia de Jentadueto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, se debe advertir a los pacientes acerca del riesgo de hipoglucemia cuando Jentadueto se utiliza en combinación con otros medicamentos antidiabéticos que se conoce que provocan hipoglucemia (p. ej. sulfonilureas). 4.8 Reacciones adversas. Resumen del perfil de seguridad. Combinación a dosis fijas. La reacción adversa notificada con más frecuencia para linagliptina más metformina fue la diarrea (0,9%) con un índice comparable al de la metformina más placebo (1,2%). La hipoglucemia puede aparecer cuando Jentadueto se administra junto con una sulfonilurea ( 1 caso por cada 10 pacientes). Se ha evaluado la seguridad de linagliptina 2,5 mg dos veces al día (o su bioequivalente de 5 mg una vez al día) en combinación con metformina en un total de pacientes con diabetes mellitus tipo 2. En ensayos controlados con placebo, se trataron más de pacientes con la dosis terapéutica de 2,5 mg de linagliptina dos veces al día (o su bioequivalente de 5 mg de linagliptina una vez al día) en combinación con metformina durante 12/24 semanas. En el análisis conjunto de los cuatro ensayos controlados con placebo, la incidencia global de reacciones adversas en pacientes tratados con placebo y metformina fue comparable a la observada con linagliptina 2,5 mg y metformina (50,6% y 47,8%). El abandono del tratamiento debido a las reacciones adversas en pacientes que recibieron placebo y metformina fue comparable al de pacientes tratados con linagliptina y metformina (2,6% y 2,3%). Reacciones adversas notificadas cuando la linagliptina y la metformina se combinan con una sulfonilurea. En un ensayo se administró linagliptina añadida al tratamiento de metformina más sulfonilurea establecido. Cuando se administraron linagliptina y metformina en combinación con una sulfonilurea, la hipoglucemia fue la reacción adversa notificada con más frecuencia (linagliptina más metformina más sulfonilurea 22,9% frente a 14,8% en placebo más metformina más sulfonilurea). Reacciones adversas notificadas cuando la linagliptina y la metformina se combinan con insulina. Cuando se administraron linagliptina y metformina en combinación con insulina, la hipoglucemia fue la reacción adversa notificada con más frecuencia, pero se produjo con una incidencia comparable cuando se combinaron placebo y metformina con insulina (linagliptina más metformina más insulina 29,5 % frente a 30,9 % en el grupo de placebo más metformina más insulina) con una baja incidencia de episodios graves (1,5 % frente a 0,9 %). Tabla de reacciones adversas. Reacciones adversas notificadas con la combinación a dosis fijas. A continuación se presentan las reacciones adversas notificadas en todos los ensayos clínicos realizados con Jentadueto según la clasificación por órganos y sistemas. Durante el tratamiento con Jentadueto pueden aparecer reacciones adversas que se conoce que aparecen con cada uno de los principios activos de manera individual pero que no se han observado en los ensayos clínicos con este medicamento. Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 a < 1/10), s ( 1/1.000 a < 1/100), raras ( 1/ a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Tabla 1. Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron Jentadueto (frecuencias identificadas a partir de un análisis conjunto de ensayos controlados con placebo) en ensayos clínicos y a partir de la experiencia post-comercialización. Tabla 1. Sistema de clasificación de órganos. Reacción adversa Infecciones e infestaciones Nasofaringitis Trastornos del sistema inmunológico (p. ej. hiperreactividad bronquial) Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Tos Trastornos gastrointestinales Disminución del apetito Diarrea Náusea Pancreatitis Vómitos Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Angioedema* Urticaria* Exantema* Prurito Exploraciones complementarias Aumento de la amilasa en sangre Reacciones adversas por régimen de tratamiento linagliptina más metformina * Basado en la experiencia post-comercialización. Reacciones adversas notificadas cuando la linagliptina y la metformina se combinan con una sulfonilurea. Cuando la linagliptina y la metformina se administraron en combinación con una sulfonilurea, la hipoglucemia se identificó como una reacción adversa adicional en estas condiciones. Tabla 2. Reacciones adversas notificadas adicionalmente en pacientes cuando la linagliptina y la metformina se combinaron con una sulfonilurea*: Tabla 2. Sistema de clasificación de órganos. Reacción adversa Trastornos del metabolismo y de la nutrición *Para información adicional, ver la Ficha técnica de la sulfonilurea específica. Ninguna de las hipoglucemias se clasificó como grave. Reacciones adversas notificadas cuando la linagliptina y la metformina se combinan con insulina. Cuando la linagliptina y la metformina se administraron en combinación con insulina, el estreñimiento se identificó como una reacción adversa adicional en estas condiciones. La administración de linagliptina y metformina en combinación con insulina puede estar asociada a un mayor riesgo de acontecimientos hepáticos. Tabla 3. Reacciones adversas notificadas adicionalmente en pacientes cuando la linagliptina y la metformina se combinaron con insulina*: Tabla 3. Sistema de clasificación de órganos. Reacción adversa Trastornos gastrointestinales Estreñimiento Trastornos hepatobiliares Trastornos de la función hepática* *Para información adicional, ver la Ficha técnica de la insulina y de la metformina. ** Está frecuencia se calcula a partir de datos conjuntos de 549 pacientes. rara frecuencia no conocida rara rara Reacciones adversas por régimen de tratamiento linagliptina más metformina más sulfonilurea muy frecuente Reacciones adversas por régimen de tratamiento linagliptina más metformina más insulina frecuente** Información adicional sobre sobre los principios activos individuales. Reacciones adversas notificadas previamente para uno de los principios activos individuales pueden ser potenciales reacciones adversas con Jentadueto aunque no se hubieran observado en los ensayos clínicos con este medicamento. Linagliptina: Todas las reacciones adversas identificadas con linagliptina en monoterapia se describen también para Jentadueto en la Tabla 1. Metformina: Las reacciones adversas conocidas de metformina que no se notificaron en pacientes que recibieron Jentadueto se listan en la Tabla 4. Tabla 4. Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron metformina* en monoterapia y que no se observaron en pacientes que recibieron Jentadueto. Tabla 4. Sistema de clasificación de órganos Reacción adversa Reacciones adversas por régimen de tratamiento metformina en monoterapia Trastornos del metabolismo y de la nutrición Acidosis láctica muy rara Déficit de vitamina B12 muy rara Trastornos del sistema nervioso Alteraciones del gusto frecuente Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal muy frecuente Trastornos hepatobiliares muy rara Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Reacciones cutáneas como eritema y urticaria muy rara *Para información adicional, ver la Ficha técnica de la metformina. Descripción de las reacciones adversas seleccionadas. Los trastornos gastrointestinales como náusea, vómitos, diarrea y pérdida del apetito (Tabla 1) y dolor abdominal (Tabla 3) ocurren con mayor frecuencia durante el inicio del tratamiento con Jentadueto o hidrocloruro de metformina y remiten espontáneamente en la mayoría de los casos. Para prevenirlos, se recomienda que Jentadueto se tome en 2 dosis diarias durante o después de las comidas. Un aumento gradual de la dosis también puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal. El tratamiento a largo plazo con metformina se ha asociado a una disminución de la absorción de vitamina B12 (Tabla 3) que muy raramente puede producir un déficit de vitamina B12 clínicamente significativo (p. ej. anemia megaloblástica). Notificación de sospechas de reacciones adversas. Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. 4.9 Sobredosis. No se dispone de datos relativos a la sobredosis de Jentadueto. Linagliptina. Durante ensayos clínicos controlados en sujetos sanos, dosis únicas de hasta 600 mg de linagliptina (equivalentes a 120 veces la dosis recomendada) no se asociaron a un aumento de las reacciones adversas dependiente de la dosis. No se dispone de experiencia con dosis superiores a 600 mg en humanos. Metformina. No se ha observado hipoglucemia con dosis de hidrocloruro de metformina de hasta 85 g, aunque en estas circunstancias se ha producido acidosis láctica. Una sobredosis elevada de hidrocloruro de metformina o los riesgos concomitantes pueden producir acidosis láctica. La acidosis láctica es una emergencia médica que debe tratarse en un hospital. El método más eficaz para eliminar el lactato y el hidrocloruro de metformina es la hemodiálisis. Tratamiento. En caso de sobredosis, es razonable emplear las medidas de apoyo habituales, p. ej. eliminar el material no absorbido del tracto gastrointestinal, realizar monitorización clínica e instaurar medidas clínicas, si es necesario. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS (ver ficha técnica completa). 6. DATOS FARMACÉUTICOS Lista de excipientes. Dosis 850/2,5 mg: Núcleo del comprimido: Arginina, Copovidona, Estearato de magnesio, Almidón de maíz, Sílice coloidal anhidra. Película de recubrimiento: óxido de titanio (E171), Talco, Óxido de hierro amarillo (E172), Óxido de hierro rojo (E172), Propilenglicol. Dosis 1.000/2,5 mg: Núcleo del comprimido: Arginina, Copovidona, Estearato de magnesio, Almidón de maíz, Sílice coloidal anhidra. Película de recubrimiento: óxido de titanio (E171), Talco, Óxido de hierro rojo (E172), Propilenglicol. 6.2 Incompatibilidades. No procede. 6.3 Periodo de validez. 3 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación. Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación. Blíster. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. Frasco. Mantener el frasco perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad. 6.5 Naturaleza y contenido del envase. Envases de 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 y 120 x 1 comprimidos recubiertos con película y envases múltiples que contienen 120 (2 packs de 60 x 1), 180 (2 packs de 90 x 1) y 200 (2 packs de 100 x 1) comprimidos recubiertos con película en blísters unidosis perforados que se componen de una cubierta de aluminio y de una lámina formadora de PVC/policlorotrifluoruro etileno/pvc. Frasco de polietileno de alta con tapón de rosca de plástico y un desecante de sílica gel. Envases de 14, 60 y 180 comprimidos recubiertos con película. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminación. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Boehringer Ingelheim International Str. 173, D Ingelheim am Rhein, Alemania. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Dosis 850/2,5 mg: EU/1/12/780/001 (10 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/002 (14 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/003 (28 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/004 (30 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/005 (56 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/006 (60 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/007 (84 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/008 (90 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/009 (98 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/010 (100 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/011 (120 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/012 (14 comprimidos recubiertos con película, frasco), EU/1/12/780/013 (60 comprimidos recubiertos con película, frasco), EU/1/12/780/014 (180 comprimidos recubiertos con película, frasco), EU/1/12/780/029 (120 (2 x 60 x 1) comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/030 (180 (2 x 90 x 1) comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/031 (200 (2 x 100 x 1) comprimidos recubiertos con película). Dosis 1.000/2,5 mg: EU/1/12/780/015 (10 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/016 (14 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/017 (28 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/018 (30 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/019 (56 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/020 (60 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/021 (84 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/022 (90 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/023 (98 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/024 (100 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/025 (120 x 1 comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/026 (14 comprimidos recubiertos con película, frasco), EU/1/12/780/027 (60 comprimidos recubiertos con película, frasco), EU/1/12/780/028 (180 comprimidos recubiertos con película, frasco), EU/1/12/780/032 (120 (2 x 60 x 1) comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/033 (180 (2 x 90 x 1) comprimidos recubiertos con película), EU/1/12/780/034 (200 (2 x 100 x 1) comprimidos recubiertos con película). 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Fecha de la primera autorización: 20 de julio de FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. 24 de enero de RÉGIMEN DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN. Medicamento sujeto a prescripción médica. 12. CONDICIONES DE PRESTACIÓN DEL SISTEMA NACIONAL DE SALUD. Reembolsable por el Sistema Nacional de Salud. Aportación reducida. 13. PRESENTACIÓN Y PRECIOS. Jentadueto 2,5 mg/850 mg, envase de 60 comprimidos recubiertos con película: PVP+IVA: 65,57. Jentadueto 2,5 mg/1000 mg, envase de 60 comprimidos recubiertos con película: PVP+IVA: 65,57. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos REFERENCIA: 1. Ficha técnica Jentadueto. Enero 2014.

11 Los pacientes con DM2 pueden ser un reto... Equípelos con Jentadueto por: Su simplicidad Por ser la única marca que contiene Linagliptina + Metformina 1 *Cambio de HbA1c frente placebo (media ajustada) en pacientes tratados con Linagliptina 2,5 mg 2 v/día + Metformina 1000 mg 2 v/día durante 24 semanas Pacientes que completan el estudio, 104 semanas de seguimiento ( ) Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, es prioritaria la notificación de sospechas de reacciones adversas TRA Su disminución de HbA1C de hasta 1,7% en pacientes con DM2 mal controlados1*