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2 La edición de este libro ha sido posible gracias a la colaboración de biogen idec.

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4 Esclerosis Múltiple Tercera Edición Dr. Óscar Fernández Instituto de Neurociencias Clínicas Servicio de Neurología Unidad de Neuroinmunología Hospital Regional Universitario Carlos Haya de Málaga Dra. Victoria E. Fernández Instituto de Neurociencias Clínicas Servicio de Neurofisiología Clínica Hospital Regional Universitario Carlos Haya de Málaga Dr. Miguel Guerrero Instituto de Neurociencias Clínicas Servicio de Neurología Unidad de Neuroinmunología Hospital Regional Universitario Carlos Haya de Málaga

5 MOMENTO MEDICO 2011 Oscar Fernández y cols. Momento Médico Iberoamericana, S.L. Santa Natalia, 17 B Madrid Tel info@momentomedico.es Los autores y la editorial han puesto extremo cuidado en la edición de esta obra; no obstante, no se responsabilizan de los posibles errores u omisiones. Todos los derechos reservados. Queda rigurosamente prohibida la reproducción total o parcial de esta obra por cualquier medio o procedimiento, sin permiso previo, por escrito, de la editorial. ISBN: / /2010

6 Índice de contenido Prefacio... VII Introducción... 1 Anatomía patológica... 3 Epidemiología Epidemiología descriptiva Epidemiología analítica Estudios de epidemiología descriptiva Patogenia La esclerosis múltiple como reacción inflamatoria inmunomediada Sistema inmunitario adaptativo Sistema inmunitario innato Defectos primarios de los oligodendrocitos o de la oligodendrogénesis La remielinización La gliosis El daño axonal Insuficiencia venosa cerebroespinal Fisiopatología Clínica Investigaciones paraclínicas Líquido cefalorraquídeo Potenciales evocados Resonancia magnética Tomografía de coherencia óptica (oct) Diagnóstico Criterios diagnósticos Diagnóstico diferencial Pronóstico Formas malignas y benignas Factores pronósticos de la progresión Tratamiento Tratamiento con base inmunológica Líneas terapéuticas disponibles en la esclerosis múltiple Fármacos con niveles elevados de evidencia científica

7 VI Índice de Contenido Acetato de glatirámero Natalizumab Mitoxantrona Terapéuticas utilizadas con niveles menores de evidencia científica Plasmaféresis Azatioprina Metotrexato Ciclofosfamida Trasplante autólogo de médula ósea Neuroprotección Promoción de la remielinización Terapia con células madre Estrategias terapéuticas en la EM Fármacos en desarrollo avanzado (fase iii) y en fase previa a la comercialización Tratamiento sintomático Alteraciones motoras Alteraciones urinarias Problemas del control intestinal Alteraciones sexuales Dolor Síntomas paroxísticos Alteraciones psicológicas y cognitivas Trastornos del sueño Otros síntomas Tratamiento rehabilitador Rehabilitación cognitiva Rehabilitación del lenguaje Rehabilitación de la disartria Rehabilitación motora Terapia ocupacional Otras formas de tratamiento Tratamientos empíricos de medicina alternativa no convencional Dieta Impacto socioeconómico Bibliografía Índice Analítico

8 Prefacio La esclerosis múltiple se describió, como enfermedad, con el nombre de esclerosis en placas hace 140 años, habiendo tenido lugar desde entonces avances formidables en cuanto a prácticamente todos los aspectos relacionados con la misma. La definición de la esclerosis múltiple es clinicopatológica, su causa permanece desconocida, pero parecen intervenir, por un lado, una predisposición genética, parcialmente conocida, y, por otro, un factor ambiental desconocido, que no tiene por qué ser único. La frecuencia de la enfermedad parece estar en aumento en algunas zonas geográficas, como la nuestra, lo que se ha relacionado con el desarrollo económico y los cambios ambientales en salud que esto conlleva, aunque podrían intervenir otros factores. Se están desgajando de la enfermedad algunos subgrupos de pacientes que padecen de procesos nosológicos propiamente tales como la neuromielitis óptica de Dévic, que en un principio se incluía como una forma especial de esclerosis múltiple y que en la actualidad tiene un diagnóstico y tratamiento claramente diferenciado de la misma. Aparte de esto, se está avanzando de forma notabilísima en el conocimiento de los aspectos patogénicos de la enfermedad, lo que ha permitido el desarrollo racional de nuevos fármacos que han contribuido a obtener una mejoría notable de la respuesta al tratamiento, aunque no sin aumentar el riesgo asociado a estas nuevas terapias, haciendo cada vez más complejo el manejo de esta enfermedad, motivo por el que se precisa una mayor especialización de los médicos que la tratan. Gracias a todo este desarrollo, se abren unas expectativas más optimistas con respecto a la esclerosis múltiple para los próximos años, en los que, sin duda alguna, asistiremos a avances hasta ahora impensables en el conocimiento y tratamiento de esta enfermedad. Debido a todo ello, este libro constituye una edición con numerosísimos cambios respecto a la previa. Al igual que en las ediciones anteriores, queremos insistir en el hecho de que se trata de un libro dirigido a un público diverso, constituido por especialistas en esclerosis múltiple, neurólogos generales, médicos de familia, investigadores básicos, neuropsicólogos, personal sanitario, personal de la industria farmacéutica, pacientes y familiares. Cada uno de ellos podrá tener acceso a distintos niveles de información, dependiendo de su formación académica previa, pero todos encontrarán algo de interés en su lectura. Se ha mantenido una extensión limitada a propósito, incluso se ha reducido en muchas partes, para que su lectura pueda ser más rápida y para facilitar su comprensión. Así mismo, se han revisado todos los aspectos tratados en el mismo, con el fin de aportar información científicamente válida y lo más actualizada posible. Esperamos que este libro sea de verdadera utilidad para las personas que lo lean y que así contribuya a una mejor situación para los pacientes de esta enfermedad, y si lo logramos, contar con la excelente aceptación de las ediciones anteriores. Oscar Fernández, Victoria Fernández, Miguel Guerrero Málaga, a 4 de septiembre de 2010

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10 Introducción La esclerosis múltiple (EM) se conoce como una entidad clínicopatológica desde hace más de 140 años. Las primeras descripciones anatomopatológicas fueron hechas por Cruveilhier (1835) y Carswell (1838), pero fue Charcot quien, en 1868, ofreció la primera descripción detallada de los aspectos clínicos y evolutivos de la enfermedad, realizando la correlación anatomoclínica y acuñando el concepto de esclerosis en placas, nombre con el que aún se conoce esta enfermedad en la bibliografía francesa y que hace referencia a los hallazgos anatomopatológicos (Fig. 1). Los autores ingleses la denominaron esclerosis diseminada, aludiendo a la diseminación de las lesiones en el sistema nervioso central (SNC), y, posteriormente, los autores norteamericanos la llamaron esclerosis múltiple, siendo esta última denominación la más empleada en la bibliografía actual, dado que alude, por una parte, a la existencia de lesiones múltiples en el SNC y, por otra, a la presencia habitual de episodios múltiples de disfunción neurológica 1-5. Figura 1. Jean-Martin Charcot ( ), médico del Hospital de la Salpêtrière (París), describió la esclerosis múltiple en 1868.

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12 Anatomía patológica La esclerosis múltiple se caracteriza por su anatomía patológica, consistente en la aparición de lesiones focales en la sustancia blanca, denominadas placas, en las que lo más llamativo es la pérdida de mielina (desmielinización) con preservación relativa de los axones, pues siempre está presente un grado variable de destrucción axonal Estas lesiones suelen ser múltiples, están distribuidas por todo el SNC, se caracterizan por su disposición perivenular y se localizan con más frecuencia en la sustancia blanca periventricular y subpial. Su tamaño es variable, en general no mayor de 1.5 cm de diámetro, y tienden a coalescer, dando como resultado placas de mayor tamaño. Pueden aparecer placas de desmielinización en la sustancia gris, pero son más difíciles de identificar. Las neuronas también pueden estar afectadas en estas lesiones. Las placas de desmielinización son de dos tipos, según la fase de la enfermedad, y permiten distinguir una lesión aguda, en la que los fenómenos anatomopatológicos fundamentales son inflamación, desmielinización y degeneración axonal, y una lesión crónica, en la que destacan la desmielinización, la degeneración axonal y la gliosis, siendo menor el componente inflamatorio, esencialmente periférico. La lesión aguda presenta unos bordes mal definidos, con un importante infiltrado inflamatorio, preferentemente de linfocitos T, linfocitos B, microglía activada y macrófagos, en los que aparecen restos de mielina en distintas fases de digestión. Se produce, además, pérdida de oligodendrocitos, con degradación de las vainas de mielina, degeneración axonal en grado variable y, posteriormente, proliferación de astrocitos. Un grupo de investigadores ha propuesto que en las lesiones agudas el cambio estructural más temprano sería la apoptosis extensa de los oligodendrocitos en un tejido que muestra activación temprana de la microglía, con complemento activado pero con muy poco o ningún infiltrado linfocitario ni fagocitos con mielina en la zona apoptótica, aunque pueden aparecer en otras zonas de la lesión. Después de uno o dos días, los oligodendrocitos desaparecerían, probablemente fagocitados por la microglía presente en el tejido. La tercera fase sería la fragmentación y vacuolización de las vainas de mielina por los macrófagos, en presencia de infiltrados de células T 12. Figura 2. Placas de desmielinización en cerebro (microfotografía cedida por el Dr. G. Izquierdo).

13 4 Esclerosis Múltiple Figura 3. Lesión aguda. Infiltrado inflamatorio perivenoso en una lesión aguda (microfotografía cedida por el Dr. G. Izquierdo). Figura 4. Interrupción axonal en la EM (microfotografía cedida por el Dr. G. Izquierdo). La lesión crónica es la lesión clásica de la anatomía patológica macroscópica, en la que existe poca actividad inflamatoria, pero donde hay una importante pérdida de vainas de mielina y de oligodendrocitos, mostrándose los axones desmielinizados, en ocasiones degenerados, con formación de redes de prolongaciones astrocitarias. Las localizaciones preferentes de estas lesiones son el nervio óptico, las regiones periventriculares, el tronco encefálico y la médula espinal. En algunos casos, la diferenciación no es tan evidente, pues se trata de placas en las que ocurre un fenómeno de remielinización parcial (placas sombreadas), demostrándose por las tinciones de la mielina y microscopía electrónica la existencia de oligodendrocitos Figura 5. Borde de una lesión activa. La mielina que recubre los axones es de color blanquecino, apreciándose interrupciones de la misma (espacio entre dos puntas de flecha). Se distinguen tres axones parcialmente desmielinizados y afectos de degeneración axonal, caracterizada ésta por ausencia de fosforilación. Se aprecia un axón interrumpido terminado en un ovoide (flecha). Tomado de Trapp BD, Peterson J, Ransohoff RM, Rudick R, Mork S, Bo L. Axonal transection in the lesions of multiple sclerosis. N Engl J Med 1998; 338(5): o de sus prolongaciones y axones finamente mielinizados. La neurodegeneración presente desde el inicio en la EM sería la causante de la acumulación de discapacidad. No está claro si la desmielinización es primaria o secundaria a la inflamación 13. Parece que la inflamación en una u otra forma es importante a lo largo de toda la enfermedad 14,15. Las lesiones focales inflamatorias agudas en la sustancia blanca están presentes en la EM de evolución aguda y en los brotes, mientras que en los pacientes con formas progresivas, tanto primarios como secundarios, los hallazgos anatomopatológicos más característicos son la existencia de pequeños nódulos

14 Esclerosis Múltiple 5 Cerebro intacto Recaida de EMRR: esclerosis múltiple recidivanteremitente Remisión de EMRR EM progresiva Figura 6. La inflamación está presente en todas las fases de la esclerosis múltiple. Tomado de Bradl M, Lassmann H. Progressive multiple sclerosis. Semin Immunopathol 2009 Nov; 31(4): asociándose con daño axonal lentamente progresivo en la sustancia blanca de apariencia normal y con desmielinización cortical 16. Hay evidencias acumuladas de que en la EM hay infiltrados linfocitos B subpiales. La formación de estos folículos B ectópicos acompañan a la progresión de la enfermedad. Los casos con folículos demuestran una desmielinización subpial más extensa con mayor número de lesiones corticales activas y una activación más pronunciada de la microglía y pérdida axonal, de manera que parece que los folículos B o el entorno inflamatorio que genera su formación están involucrados en un mayor daño cortical 17,18. Existen diversas formas especiales de enfermedad desmielinizante, que se consideran variantes de la EM. Estas formas sólo se diagnostican en ocasiones y se han clasificado entre las formas crónicas localizadas, con frecuencia recurrentes. En la esclerosis concéntrica de Baló 20,21 aparecen zonas de desmielinización en anillo, que alternan con bandas de mielina de apariencia normal. inflamatorios constituidos por microglía activada y distribuidos de forma difusa por la sustancia blanca aparentemente normal, daño axonal difuso y desmielinización cortical que sucede sobre una respuesta inflamatoria global del cerebro y las meninges. Los datos publicados sugieren que la EM comenzaría como una enfermedad inflamatoria focal del sistema nervioso central, que da lugar a placas de desmielinización circunscritas en la sustancia blanca. Conforme la enfermedad se hace crónica, se acumularía la inflamación de forma difusa en todo el cerebro, Figura 7. Lesión crónica. Se aprecia una placa desmielinizada y una parcialmente remielinizada (placa sombreada) (microfotografía cedida por el Dr. G. Izquierdo).

15 6 Esclerosis Múltiple RRMS SPMS B C Inflamación Desmielinización Neurodegeneración Figura 8. La EM comenzaría como una enfermedad inflamatoria focal del sistema nervioso central, que da lugar a placas de desmielinización circunscritas en la sustancia blanca. Conforme la enfermedad se hace crónica, se acumularía la inflamación de forma difusa en todo el cerebro, asociándose con daño axonal lentamente progresivo en la sustancia blanca de apariencia normal y con desmielinización cortical. Tomado de Kutzelnigg A, Lucchinetti CF, Stadelmann C, Bruck W, Rauschka H, Bergmann M, et al. Cortical demyelination and diffuse white matter injury in multiple sclerosis. Brain 128; 2005: infiltrado intrameningeal de células inmunes infiltrado de células inmunes en sustancia blanca plexo coroides membrana aracnoide dura madre espacio de Virchow-Rubin rodeado de vasos sanguíneos ventrículos pia madre sustancia blanca sustancia gris espacio subaracnoideo Figura 9. En la EM hay infiltrados de linfocitos B subpiales que acompañan a la progresión de la enfermedad. Tomado de Uccelli A, Aloisi F, Pistoia V. Unveiling the enigma of the CNS as a B-cell fostering environment. Trends Immunol 2005 May; 26(5):

16 Esclerosis Múltiple 7 La esclerosis difusa de Schilder 22,23 ha sido confundida, a veces, con casos de leucodistrofia, dado que se presenta en edades inferiores a las de la EM típica. En ella pueden aparecer cefalea, afasia, ceguera cortical y sordera, síntomas y signos relativamente infrecuentes en la EM. Desde el punto de vista anatomopatológico, se caracteriza por grandes placas de desmielinización, en particular, en las porciones posteriores de los hemisferios cerebrales. En la fase aguda se observa un infiltrado inflamatorio totalmente indistinguible al de las placas típicas de EM, pudiendo demostrarse en algunos casos, considerados como formas transicionales, otras placas menores en el SNC. La neuromielitis óptica (NMO-enfermedad de Dévic) se caracteriza por la presencia de neuritis óptica aguda o subaguda asociada con mielitis transversa simultánea o subsiguiente. Ha sido considerada de forma tradicional como una forma especial de esclerosis múltiple, frecuente en japoneses, pero su situación nosológica ha cambiado en la actualidad, dado que hay diferencias entre ambos procesos, genéticas, anatomopatológicas (existe proliferación vascular y necrosis parenquimatosa), en el LCR y en la RM. Asimismo, presenta una buena respuesta al tratamiento con plasmaféresis y existe un autoanticuerpo IgG (NMO-IgG) en el suero que es específico en estos pacientes, dirigido contra la aquoporina 4, que es el canal para el agua más abundante en el sistema nervioso central. Estos anticuerpos están relacionados con la patogenia de la NMO 27,28. Por todo ello, se considera una entidad nosológica propia, que habría que diferenciar del síndrome que ocasionalmente puede aparecer en casos de EM 29,30. Se han propuesto unos criterios diagnósticos de neuromielitis óptica que requieren la presencia de neuritis óptica, mielitis y al menos dos de los criterios siguientes: evidencia en la RM de una lesión en la médula espinal de tres o más segmentos de longitud, RM de cráneo al inicio de la enfermedad que no cumpla criterios diagnósticos de EM, y positividad de los anticuerpos NMO-IgG. A lo largo de la enfermedad, pueden aparecer lesiones en otras zonas del sistema nervioso central además de los nervios ópticos y la médula espinal, sobre todo en las zonas que expresan aquoporina 4, el suelo del tercer ventrículo y la parte alta del tronco cerebral 31. Finalmente, existen formas localizadas agudas, monofásicas de enfermedad desmielinizante inflamatoria idiopática, que sólo en ocasiones desarrollan una EM. Son la neuritis óptica (del 40 al 70% desarrollan EM) y la mielopatía transversa (del 5 al 10% desarrollan EM). En algunos casos, estos procesos son recurrentes y deben entrar en el diagnóstico diferencial entre la EM y la NMO aplicando los criterios diagnósticos de NMO 31. Por último, debe constatarse la existencia de casos de EM clínicamente silentes (EM preclínica), que, con probabilidad, constituyen del 5 al 20% de los casos de EM y que se diagnosticaban antes en las autopsias rutinarias y, en la actualidad, al realizar la RM por otros motivos, hallándose en las mismas lesiones características de EM, sin que las personas estudiadas hayan tenido manifestaciones clínicas 32, y habiéndose descrito recientemente como síndrome radiológico aislado (Radiological Isolated Síndrome [RIS]) 33. Se han individualizado cuatro patrones anatomopatológicos de desmielinización, según el

17 8 Esclerosis Múltiple Anticuerpos Células T + Macrófagos Distrofia OG Granulocitos + Eosinófilos Ac + Complemento Ac + Macrófagos Células T + Macrófagos Distrofia OG Lesión OG primaria Figura 10. Heterogeneidad anatomopatológica. Patrones de desmielinización. Modificado de Lucchinetti C, et al. Distinct patterns of multiple sclerosis pathology indicates heterogeneity in pathogenesis. Brain Pathol 1996; 6: Inflamación Células T Macrófagos activados y microglía Desmielinización y daño axonal Patrón I Patrón II Patrón III Patrón IV Células T citotóxicas Macrófagos Microglía Proteasas Radicales libres de oxígeno Reactivos intermediarios de nitrógeno Citocinas Excitotoxinas Lesión de la mielina Anticuerpos Macrófagos Microglía Complemento (Modelo autoinmune - EAE, MOG-EAE) Hipoxia Disfunción mitocondrial Macrófagos Microglía Daño vascular Radicales libres de oxígeno Reactivos intermediarios de nitrógeno Resistencia tisular reducida Macrófagos Microglía Susceptibilidad genética ApoE, CNTF ADN mitocondrial Lesión de los oligodendrocitos (Modelos virales, tóxicos, isquémicos, metabólicos) Figura 11. Patrones anatomopatológicos. Modificado de Lassman H. Recent neuropathological findings in MS implications for diagnosis and therapy. J Neurol 2004; 251: IV2- IV5. CNTF: Factor ciliar neurotrófico.

18 Esclerosis Múltiple 9 grado de pérdida de mielina, la localización y extensión de las placas, el patrón de destrucción de los oligodendrocitos y la evidencia de remielinización y de activación del complemento 34. Los patrones I y II muestran desmielinización activa perivenular con infiltrados inflamatorios de células T y macrófagos, con relativa preservación de los oligodendrocitos y con remielinización concomitante. El patrón más frecuente es el II, que se diferencia por la deposición de inmunoglobulinas, preferentemente IgG, y de complemento activado en las lesiones. La lesión mediada por anticuerpos típica del patrón II es el mecanismo más importante de producción de daño tisular en los pacientes con neuromielitis óptica (enfermedad de Dévic) 35. El patrón III también muestra áreas de desmielinización e infiltrados de células T y macrófagos, pero no se encuentran centrados en las vénulas, y la muerte por apoptosis de los oligodendrocitos en el borde activo de la lesión es el hallazgo más prominente, junto con la escasa o ausente remielinización. El mecanismo patógeno subyacente en estas lesiones sería similar al daño tisular por hipoxia. El patrón III se diferencia del IV por una pérdida más importante de la glicoproteína asociada a la mielina (MAG), en comparación con las otras proteínas mielínicas. La forma más grave de este tipo de lesión tisular resulta en la formación de las placas de desmielinización concéntricas que se ven en los casos de esclerosis concéntrica de Baló. En el patrón IV, que se presenta en un subgrupo de pacientes con curso progresivo primario, existe un infiltrado de linfocitos T y macrófagos y desmielinización asociada con muerte de oligodendrocitos en el borde activo de la placa, sin que estas células muestren los signos típicos de la apoptosis. No se observan fenómenos de remielinización. En el patrón IV todas las proteínas mielínicas están afectadas por igual. Las lesiones se pueden clasificar en dos grupos: aquellas que se asemejan a una encefalomielitis autoinmunitaria (patrones I y II) y las que presentan signos de distrofia oligodendrocitaria (patrones III y IV). El más frecuente es el patrón II, seguido por el III, I y IV. Los patrones I y II se encuentran en pacientes de todos los subtipos clínicos, el III en las formas agudas y el IV en la forma primariamente progresiva. Las lesiones de cada paciente presentan siempre el mismo patrón, por lo que puede formularse la hipótesis de que cada tipo de patrón sería consecuencia de un espectro equivalente de mecanismos patógenos causales de la inflamación y la desmielinización de la enfermedad, en los que la mielina, los oligodendrocitos y los progenitores de los oligodendrocitos están afectados de forma selectiva en los pacientes con EM. No obstante, este novedoso enfoque patógeno de la enfermedad debe ser comprobado en futuros estudios inmunopatológicos que incluyan muestras de lesiones en diversas fases de la enfermedad, con grados de actividad variable, ya que, hasta el momento, la descripción de esta clasificación patógena de la EM ha sido realizada, en su mayor parte, con material biópsico de formas agudas y de muy mala evolución y en material necrópsico (análisis tardío del material), lo que podría haber introducido sesgos en los resultados o en su interpretación

19 10 Esclerosis Múltiple Algunos hallazgos sobre la anatomía patológica de las placas de reciente formación sugieren que estos patrones anatomopatológicos heterogéneos descritos, a los que venimos aludiendo, no tendrían por qué reflejar diferentes subtipos patógenos de la enfermedad. En un estudio referido previamente, se describen lesiones agudas de EM que podrían adscribirse al patrón III, pero estas lesiones no estarían limitadas exclusivamente a un subgrupo de pacientes en los que no aparecen lesiones remielinizantes y en los que no se da activación del complemento, sino que las lesiones descritas en este estudio, y probablemente las del patrón III descritas por Luccinetti, podrían tratarse de lesiones agudas en un estadio muy temprano y que serían causantes de las exacerbaciones clínicas de la enfermedad 12. Incluso, un estudio reciente realizado en placas de desmielinización activas desmentiría la heterogeneidad anatomopatológica previamente comentada y concluye que todas las lesiones muestran un patrón anatomopatológico similar con complemento, anticuerpos y macrófagos. Las lesiones estudiadas no presentaban pérdida de proteínas de membrana, daño del tipo hipóxico o apoptosis oligodrodrocitaria 42. En conjunto, es posible, aunque no está demostrado, como se ha comentado en el párrafo previo, que esta discutida heterogeneidad anatomopatológica se deba a la existencia de distintos tipos patógenos de desmielinización; ello deberá tenerse en cuenta a la hora del tratamiento, ya que lo que tal vez sea eficaz en un subgrupo o fase de la enfermedad puede ser contraproducente en otro subgrupo o fase de la enfermedad 43. De hecho, se ha observado una respuesta clínica muy favorable utilizando plasmaféresis en pacientes con EM con evidencia en biopsia de lesiones mediadas por anticuerpos y con activación del complemento (patrón II) 44. Con el objetivo de definir estos patrones clínicamente, se están estudiando marcadores paraclínicos de los patrones anatomopatológicos. Por el momento, la resonancia magnética parece ser la herramienta más útil. Por ejemplo, las lesiones del patrón II aparecen con frecuencia en resonancia magnética con un anillo hipointenso en T2 y con realce de contraste en la periferia de las placas en T1, lo que se correlaciona con un infiltrado por macrófagos en el borde de la placa. Por el contrario, el realce es muy débil en las lesiones del patrón III y se sigue de la aparición de nuevas lesiones detectadas en secuencias T2 45. La participación de los anticuerpos en la formación de la lesión podríamos estudiarla mediante la determinación de anticuerpos desmielinizantes en el suero de los pacientes, pero el valor predictivo de estas determinaciones se desconoce todavía 46. Como ya se ha mencionado, se ha identificado un autoanticuerpo IgG (NMO-IgG) que distingue la NMO clínicamente definida de la EM, siendo el primer marcador biológico de una enfermedad inflamatoria-desmielinizante 29,31.

20 Esclerosis Múltiple 11 Resumen La esclerosis múltiple se caracteriza por su anatomía patológica, consistente en la aparición de lesiones focales en la sustancia blanca, denominadas placas, en las que lo más llamativo es la pérdida de mielina (desmielinización). Las placas de desmielinización son de dos tipos, según la fase de la enfermedad, y permiten distinguir una lesión aguda de una crónica. Existen diversas formas especiales de enfermedad desmielinizante, que se consideran variantes de la EM. Estas formas sólo se diagnostican en ocasiones y se han clasificado entre las formas crónicas localizadas, con frecuencia recurrentes: esclerosis concéntrica de Baló, esclerosis difusa de Schilder, neuromielitis óptica (actualmente se clasifica fuera de la EM; es una entidad nosológica propia). Existen formas localizadas agudas, monofásicas de enfermedad desmielinizante inflamatoria idiopática, que sólo en ocasiones desarrollan una EM: neuritis óptica, mielopatía transversa. Por último, debe constatarse la existencia de casos de EM clínicamente silentes (EM preclínica), que, probablemente, constituyen del 5 al 20% de los casos de EM. Se han individualizado cuatro patrones anatomopatológicos de desmielinización, según el grado de pérdida de mielina, la localización y extensión de las placas, el patrón de destrucción de los oligodendrocitos y la evidencia de remielinización y de activación del complemento.

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22 Epidemiología Los estudios epidemiológicos han permitido saber que: la EM es la enfermedad neurológica crónica más frecuente en adultos jóvenes en Europa y Norteamérica; existe un factor genético de susceptibilidad a la enfermedad; la presencia de un factor ambiental sería imprescindible para que aparezca la enfermedad. Este factor intervendría en la infancia, antes de los 15 años, probablemente en forma de una infección inaparente o de carácter banal. La epidemiología tiene por objeto describir las enfermedades o fenómenos que estudia (epidemiología descriptiva) y analizar las posibles relaciones de causalidad (epidemiología analítica). Los estudios epidemiológicos pueden ser considerados como un ejercicio de medición, dado que sus objetivos siempre incluyen la obtención de estimaciones sobre la frecuencia de la enfermedad (incidencia, prevalencia, mortalidad), el efecto de algún/ os factor/es y derivaciones de las medidas anteriores. En el diseño de un estudio se debe considerar: la validez interna, el sesgo de selección, el sesgo de información, el sesgo (o factores) de confusión, el error aleatorio y la validez externa. La validez interna se refiere al grado en el que los resultados de un estudio están libres de error (son validos) para la población estudiada; es decir, el grado en el que las diferencias encontradas en la variable dependiente entre los grupos sólo sea atribuible al efecto del factor objeto del estudio. La validez interna depende de los sesgos que son errores sistemáticos que pueden interferir en todas las fases de un estudio (diseño, implementación, análisis). La validez interna también está determinada por el error aleatorio que es inherente a todos los métodos de muestreo. El sesgo de selección es la distorsión de la estimación del efecto estudiado debido a una inadecuada selección, lo que genera diferencias entre la muestra del estudio y la población de referencia (p. ej., reclutar los pacientes sólo en el entorno hospitalario puede excluir a los enfermos más leves o más graves). El sesgo de información es producido por una inadecuada medición de las variables, obteniéndose resultados de mala calidad o sistemáticamente desiguales entre los miembros de cada grupo. El sesgo (o factores) de confusión son consecuencia de la existencia de una segunda variable relacionada con la que es objeto del estudio y que también influye en la enfermedad (p. ej., incluir pacientes que toman dos medicamentos para la misma enfermedad).

23 14 Esclerosis Múltiple El error aleatorio se define como el error introducido en el estudio por las diferencias debidas al azar entre las estimaciones obtenidas en la muestra y el valor verdadero en la población. La única manera de reducir el error aleatorio e incrementar así la precisión del estudio es incrementar el tamaño de la muestra. La validez externa indica en qué medida los resultados del estudio son extrapolables a otras poblaciones. Epidemiología descriptiva Los estudios descriptivos se realizan cuando se conoce poco sobre la frecuencia de la enfermedad, su historia natural o los determinantes que la producen. Su objetivo es estimar la frecuencia de la enfermedad, las tendencias en la población y servir de base a posteriores estudios analíticos. El objeto de observación en este tipo de estudio pueden ser poblaciones o individuos (series de casos). Para conocer la frecuencia de las enfermedades se utilizan las tasas de incidencia, prevalencia y mortalidad. La tasa de incidencia mide el número de casos nuevos al año por cada unidad de población. Se suele utilizar como denominador la cifra de habitantes. La tasa de prevalencia mide el número de casos vivos por cada habitantes en una fecha determinada a priori, llamada fecha de prevalencia. La tasa de mortalidad mide el número de fallecimientos por una enfermedad al año por cada habitantes. La tasa de incidencia es la de mayor valor en el estudio de la frecuencia de una enfermedad relativamente rara, como la EM, pero es preciso realizar el seguimiento de una serie de pacientes durante un tiempo relativamente largo, aproximadamente 10 años, para que los datos sean fiables. Los estudios de prevalencia son más fáciles de llevar a cabo desde un punto de vista metodológico, ya que, en general, consisten en realizar un corte transversal en una población determinada, buscando el fenómeno que se estudia. En el caso de la EM, sin embargo, debe tenerse en cuenta que, cuando se repite el estudio en la misma población, la tasa aumenta. Este fenómeno se debe, en parte, a la mejora en los cuidados médicos a lo largo del tiempo, lo que permite aumentar la esperanza de vida media, pero también al hecho de que el grado de información del personal sanitario y de la propia población acerca de la enfermedad aumenta y, finalmente, a la mejora de las técnicas diagnósticas y de los criterios diagnósticos 47,48,50, que permiten realizar una valoración más precoz y determinar formas más benignas de EM. Los estudios de mortalidad basan sus resultados en la información proporcionada por los certificados de defunción, aspecto que debe tomarse en cuenta al diseñar un estudio de este tipo. Una de las dificultades más importantes, en los estudios epidemiológicos de esclerosis múltiple (EM), es la definición de caso, al faltar un marcador biológico. La EM se diagnostica cuando se cumplen dos requisitos: diseminación en el espacio y dispersión en el tiempo, esto es, cuando existen lesiones en al menos dos lugares distintos del sistema nervioso central

24 Esclerosis Múltiple 15 y cuando han tenido lugar dos episodios diferenciados claramente en el tiempo. Se aplican diversos criterios o protocolos diagnósticos. El más usado ha sido el del comité presidido por Poser (1983) 49, que define las formas ciertas, probables y posibles de la enfermedad y que, a diferencia de los criterios empleados con anterioridad, emplea los hallazgos paraclínicos (técnicas de imagen, potenciales evocados) y el líquido cefalorraquídeo (existencia de síntesis intratecal y/o bandas oligoclonales) para categorizar a los pacientes. Su utilización aumentaría las formas de EM ciertas en un 20% (formas definidas con apoyo de laboratorio). En cualquier caso, siempre debe tenerse en consideración la definición de caso utilizada a la hora de comparar grupos. La definición de caso es cambiante a lo largo del tiempo y se ha visto muy influenciada por el impacto de la tecnología, principalmente por la introducción en la clínica del uso de la resonancia magnética (RM). En el año 2001, se han publicado unos nuevos criterios diagnósticos para la EM 47, que, fundamentalmente, incorporan la RM en el diagnóstico, y han facilitado que los diagnósticos se realicen con mayor rapidez y confianza. Con posterioridad, se han publicado modificaciones para hacer aún más sencilla el empleo de estos criterios diagnósticos en Otro aspecto a tener en cuenta es el método utilizado para el reconocimiento de los casos. Se han descrito tres métodos: el asirio, el de la araña y el del pariente político. El método asirio consiste en la creación de un equipo dentro de una comunidad para identificar los casos (numerador) en un plazo breve de tiempo. El ejemplo típico sería el estudio puerta a puerta, en el que, en general, un número elevado de entrevistadores hace el estudio en una población no muy amplia en un breve plazo y luego se procede al análisis. El método de la araña se fundamenta en lo opuesto, es decir, se trata de disponer de instalaciones médicas de excelencia a las cuales acuden los pacientes como a la tela de araña. Asimismo, se dispondría también de medios avanzados de registro. En el método del pariente político, el equipo investigador se instala en el área del estudio y se queda por un tiempo prolongado, escrutando a la población a lo largo del tiempo, estableciendo relaciones a todos los niveles de la comunidad que permitan localizar el mayor número de casos. Este tipo de estudios puede realizarse en zonas con pocos flujos migratorios y poblaciones relativamente reducidas. En general, para la búsqueda de los casos se utilizan todas las fuentes disponibles de información. En los últimos años, se ha empleado en epidemiología médica un método que procede de los estudios de ecología animal: el método de captura-recaptura. Se trata de un método que trata de estimar o ajustar la amplitud del déficit de reconocimiento de casos, usando para ello información obtenida de listas superpuestas de casos procedentes de distintas fuentes. Este método permite: realizar estimaciones acerca del número de afectos por una enfermedad cuando los investigadores tienen datos claramente incompletos procedentes de dos o más fuentes; refinar las estimaciones derivadas de estudios exhaustivos previos; evaluar el grado de aproximación a la realidad de una fuente o registro que recibe informes de múltiples fuentes; ofrecer un límite superior e inferior de sujetos afectos por la entidad que se estudia. Este método tiene,

25 16 Esclerosis Múltiple por lo tanto, indudables ventajas, pero también numerosos inconvenientes, ya que los resultados son muy sensibles a la exactitud de las fuentes, a la dificultad con que se detecten los casos en distintas áreas y al hecho de que se estudien poblaciones cerradas o abiertas (migraciones hacia adentro o afuera, muertes contabilizadas o no en el periodo del estudio), que hacen que el reconocimiento (captura) de casos sea variable y sesgue los cálculos. Esta metodología ha sido usada para estimar la incidencia y prevalencia de la esclerosis lateral amiotrófica, el cáncer, la diabetes, el infarto de miocardio y la esclerosis múltiple Es preciso tener en cuenta a la población susceptible o en riesgo, precisándose de un censo actualizado, estratificado por edad y sexo, lo que permitirá ajustar las tasas por estas variables. También es necesario, si queremos hacer comparaciones, estandarizar nuestros resultados con respecto a la edad y el sexo de una población que nos interese (española, europea, norteamericana, etc.). De gran importancia es el tamaño de la población estudiada, puesto que, dado que la EM es una enfermedad relativamente rara, si empleamos poblaciones muy grandes, perderemos muchos casos, pero si empleamos poblaciones muy pequeñas, los resultados pueden no ser representativos de la realidad. En ambas situaciones, los resultados no serán susceptibles de comparación. Otros aspectos de gran interés son: la descripción de la duración del estudio, la utilización de medios diagnósticos, la composición étnica, la existencia de migraciones hacia o desde el lugar del estudio y la composición familiar (existencia de endogamia). La prevalencia depende, por un lado, de la incidencia y, por otro, de la duración de la enfermedad. Si conocemos la incidencia y la duración, podemos calcular de forma indirecta y aproximada la prevalencia con una simple multiplicación de estas variables. Los estudios de incidencia tendrían teóricamente un valor más exacto en el análisis de la frecuencia de una enfermedad relativamente rara como es la EM, pero es preciso seguir a una serie de pacientes durante un tiempo más o menos largo, aproximadamente 10 años, para que los datos tengan consistencia. Además, la prevalencia refleja mejor el impacto sobre la población de una enfermedad crónica como es la EM, siendo más útil desde el punto de vista del sistema de salud, permitiendo asignar recursos, priorizar intervenciones, etc. La tasa de incidencia sería más provechosa en el caso de las enfermedades agudas, así como para la investigación etiológica y evaluativa, ya que el intento de verificar hipótesis utilizando casos prevalentes puede conducir a errores, por cuanto si la exposición al factor de riesgo está relacionada con la duración del efecto (p. ej., si una exposición mejora el pronóstico de los casos), aparecería con mayor frecuencia en el grupo de personas afectadas. Existe un concepto que se utiliza cada vez más en epidemiología y que es la densidad de incidencia, esto es, el cociente entre el número de casos nuevos aparecido en un periodo determinado (p. ej., un año) y la suma para cada individuo de la población del tiempo durante el que estuvo en riesgo de padecer la enfermedad (número de casos nuevos por año/personastiempo). La tasa de incidencia se emplearía en el caso de poblaciones estables y la densidad de incidencia interesaría en el caso de poblaciones dinámicas o abiertas (cambiantes).

26 Esclerosis Múltiple 17 Los estudios de prevalencia son más fáciles de realizar desde un punto de vista metodológico, pues, en general, consisten en efectuar un corte transversal en una población determinada buscando el fenómeno que se estudia. En el caso de la EM, sin embargo, debe tenerse en cuenta que es conocido el sesgo de que, cuando se repite el estudio en la misma población, la tasa aumenta, debiéndose este fenómeno, en parte, a la mejora en los cuidados médicos a lo largo del tiempo, lo que permite prolongar la esperanza de vida media, pero también al hecho del incremento del grado de información del personal sanitario y de la propia población respecto de la enfermedad, y, finalmente, a la mejoría de las técnicas diagnósticas, que permiten realizar el diagnóstico de forma más precoz y determinar formas más benignas de EM. Por esto es que es tan importante especificar qué criterios diagnósticos se han empleado en el estudio epidemiológico, ya que si se emplean distintos criterios diagnósticos, se afecta la comparabilidad entre estudios. En general, podemos decir que con la utilización de los nuevos criterios diagnósticos, en particular, si se estudian poblaciones por primera vez, asistiremos a un aumento de la prevalencia, y si se hacen estudios de corta duración en el tiempo (menos de 10 años de seguimiento de una serie), también apreciaremos aumentos artefactuales de incidencia. Los estudios de mortalidad basan sus resultados en la calidad de los certificados de defunción, aspecto que debe tomarse en cuenta al diseñar o analizar y comparar un estudio de este tipo. Normalmente, la tasa de mortalidad no es un buen estadístico para la epidemiología de la EM. La mortalidad, de forma teórica, debería ser igual a la incidencia, pero esto no suele ser así, debido a que es más fácil identificar casos nuevos que establecer las muertes en pacientes con EM. Epidemiología analítica La epidemiología analítica emplea las técnicas epidemiológicas para el estudio de las hipótesis etiológicas. Estos estudios precisan un conocimiento previo de la enfermedad que permita establecer hipótesis causales. Su objetivo es, justamente, demostrar o refutar las hipótesis etiológicas o preventivas. Los estudios analíticos pueden ser observacionales (estudios de casos y controles y de cohortes) o de intervención (ensayos clínicos o intervenciones comunitarias). Los estudios ecológicos correlacionan el fenómeno en estudio con posibles factores causales geoclimáticos o socioculturales. Los estudios de casos y controles analizan factores de riesgo entre una población de casos y otra de controles no afectados. Los estudios de cohortes examinan la frecuencia de un fenómeno o enfermedad en una serie o cohorte a lo largo del tiempo, estableciendo la comparación entre los sujetos expuestos y los no expuestos a los posibles agentes causales. Los estudios de intervención evalúan los nuevos tratamientos (ensayos clínicos) o las intervenciones en la comunidad (p.ej., influencia de la prohibición del tabaco en la salud). Las causas de una enfermedad hay que buscarlas entre los factores que conforman el triángulo epidemiológico: agente/hospedador/medio. La modificación en el equilibrio de este triangulo puede variar la frecuencia de la enfermedad, y por ello se consideran causas o determinantes de la enfermedad. El medio es el factor extrínseco que influye sobre la existencia, exposición o susceptibilidad

27 18 Esclerosis Múltiple al agente e incluye el ambiente físico, biológico y socioeconómico. El agente puede ser biológico, químico (tóxicos o alérgenos), físico (p.ej., radiaciones ionizantes) o nutricional. En el proceso de enfermar, el hospedador aporta todos sus atributos que influyen en su respuesta a los agentes, e incluyen sus características genéticas, las adquiridas a lo largo de su vida (p. ej., enfermedades previas), y otras características biológicas (p. ej., la edad o el sexo). Por lo anterior, las variables de tiempo (periodo de incubación, cambios estacionales, etc.), lugar (zona geográfica) y persona (edad, raza, nivel socioeconómico, etc.) son las más examinadas por los epidemiólogos. La interacción de los determinantes de la enfermedad determina, en ocasiones, como sucede con toda probabilidad en la EM, una maraña causal. Para abordar el estudio de esta maraña causal es necesario simplificar y/o clarificar las relaciones entre los determinantes implicados mediante el diseño de un sistema que tenga un objetivo concreto (p. ej., relación entre los niveles de vitamina D y la EM), que incluya ordenadamente un número limitado de variables elegidas por el investigador basándose en su experiencia o estudios previos (p. ej., sexo, hábitos de vida ), y se representa de manera gráfica en un modelo. Existen numerosas dificultades para el diseño de estudios epidemiológicos sobre la EM, ya que la EM presenta algunas características que hacen complicado el diseño y desarrollo de los estudios epidemiológicos: es una enfermedad relativamente rara, con unos periodos de inducción y latencia posiblemente muy prolongados, sin una prueba diagnóstica patognomónica y muy heterogénea en su expresión clínica. Estudios de epidemiología descriptiva Distribución de la enfermedad según las tasas de frecuencia. Prevalencia Los estudios de prevalencia han permitido apreciar una distribución irregular de la EM en el mundo: la mayor frecuencia se da entre los 40 y los 60º de latitud norte, apreciándose un fenómeno muy similar en el hemisferio sur. Kurtzke definió, en los años , zonas de riesgo alto (> 30 casos por cada habitantes), de riesgo medio (de 5 a 25 casos) y de riesgo bajo (< 5 casos). Posteriormente, al repetirse los estudios y realizarse otros más detallados, se han podido apreciar aumentos muy llamativos de las tasas de prevalencia, que han permitido clasificar estas zonas de riesgo en: alto > 100, medio de 50 a 100 y bajo < 50. A pesar de estas variaciones de prevalencia 57-60, se discute su realidad y se duda de que siga manteniéndose el gradiente hacia el ecuador detectado en Europa, Estados Unidos, Japón, Australia y Nueva Zelanda cuando se estandariza por edad y sexo con poblaciones de referencia 61, lo que estaría avalado por los estudios españoles, que no demuestran diferencias entre la España continental e insular (Islas Canarias), aunque entre ambas zonas geográficas hay una distancia equivalente a 14º de latitud, lo que indicaría que son los factores genéticos los que más influyen en la frecuencia de la enfermedad En Europa, se han realizado numerosos estudios epidemiológicos, hallándose prevalencias elevadas entre 100 y 200 en el Reino Unido y países escandinavos En EE. UU. y Canadá ocurre lo mismo. En África 78-80,

28 Esclerosis Múltiple 19 > <30 Sin datos Figura 12. Estudios de prevalencia. La distribución geográfica de la esclerosis múltiple. Asia 81 y América del Sur 82, la enfermedad es infrecuente, aunque los estudios de que se dispone son aún escasos. En los años , la frecuencia de la EM sólo era parcialmente conocida en los países del sur de Europa. A partir de esa época, se han realizado numerosísimos estudios de prevalencia en estos países, y se han hallado frecuencias de riesgo medias (alrededor de 50 casos por cada habitantes) e, incluso, en algunos casos, altas, como en Ferrara, en Italia continental (prevalencia de 68), pero especialmente en Cerdeña, donde la prevalencia en 1985 era de y donde parece existir un aumento real de la prevalencia, que en 1997 resultó de 145 casos por cada habitantes 84. Algo similar parece ocurrir en Francia 56. Persiste la incógnita sobre la razón de la baja tasa de prevalencia de Malta (prevalencia 4 en 1978 y 13 en 1999) 85, que probablemente se deba a un origen étnico diferente de su población, a pesar de la escasa distancia con Sicilia, donde el riesgo es medio-alto. En la España peninsular, se han completado un total de 29 estudios de prevalencia, distinguiéndose claramente dos periodos: de 1968 a 1991, con tasas de prevalencia que oscilaban de 5 a 23 casos por cada habitantes; y de 1994 a 1999, con tasas de prevalencia que iban de 32 a 65 casos por cada habitantes. Estudios posteriores al 2000 han mostrado cifras aún más elevadas, alrededor de 70 a 80 casos por cada habitantes 64, En la España insular se han completado cinco estudios, dos de ellos ya antiguos, en Las Palmas de Gran Canaria y Lanzarote, con cifras bajas de prevalencia, similares a las de España continental para su época, y tres más recientes, que han encontrado también prevalencias similares a las del continente en los estudios últimos, en las islas Baleares, en Menorca, con 69 97, y en las Canarias, La Palma, con 42 casos por cada habitantes 98, y Las Palmas de Gran Canaria, con 78 casos 62. Los escasos datos epidemiológicos previos sobre países del Caribe y América Central proceden de Cuba y Méjico, y cifraban la

29 20 Esclerosis Múltiple Tabla 1. Estudios de prevalencia en España. Año Lugar Latitud Población Prevalencia Autor 1968 Cataluña (c) 42º N? 6 O. de la Riva Las Palmas (p) 29º N Sosa 1983 Cantabria (p) 43º N Miró 1986 Málaga (prov.) 37º N Fernández 1987 Aragón 42º N Barduzal Alicante 38º N Martín 1988 Salamanca 40º N Ruiz-Ezquerro Zamora 41º N Lanzarote 28º N García Gijón 43º N Uría 1991 Navarra 42º N Antón Vélez-M. 36º 45 N (32-82) Fernández 1994 Vic 41º 50 N (40-74) Bufill 1995 Segovia 40º 55 N (36-76) Sempere 1996 Gijón 43º 35 N (38-92) Uría 1997 Teruel 40º 25 N (23-41) Modrego Pardo Calatayud 41º 20 N (39-78) Pina 1998 Móstoles 40º 20 N (35-54) Benito-León 2018 Valladolid 41º 39 N (44-76) Tola 1999 Zamora 41º N Ruiz-Ezquerro 2020 Alcoi 38º N (31-54) Mallada-Frechín Vizcaya 43º N Antigüedad 2001 Menorca 39º 47 N (50-92) Casquero 2025 La Palma 28º 40 N (28-58) Hernández 2001 C. Ponent (Barc.) 41º 50 N Callén 2027 Vigo 44º 15 N Muñoz 2029 Las Palmas 28º 40 N (57-95) Aladro 2003 B. Aragón-Teruel 40º 25 N (52-97) Modrego 2004 Sant. de Compostela 42º 53 N (60-97) Ares