Transtornos de la multiplicación II.

Transcripción

1 Transtornos de la multiplicación II. Agentes adquiridos que lesionan el DNA. Cél. normal. Mutaciones hereditarias de genes participantes en la regeneración del DNA. Genes de crecimiento células y apoptosis. Lesión DNA Reparación DNA Fracaso de reparación DNA Mutación en el genoma de cél. somáticas. 1. Alteración de los 2. Inactivación de los 3. oncogenes genes supresores promotores del de cancer. crecimiento. Alt. de los genes que regulan la apoptosis Expresión de productos de los genes alterados y pérdida de los productos de los genes reguladores. Expansión clonal Mutación adicionales (progresión) Heterogenidad Neoplasia maliga

2 La célula requiere de señales externas para entrar en ciclo celular. Éstas señales pueden venir desde el: -Checkpoint al final de G1 éste verifica que el material a duplicar éste bien. -Checkpoint al final de G2 éste verifica que el material a segregar (ya duplicado), esté bien. Ciclo Celular: cél. decide si seguir en el ciclo Mitosis comienzo del ciclo G1 G0 G2 S Aquí la célula decide si seguir a completar el ciclo. -G0 célula en "descanso". -G1 célula crece y forma nuevas proteínas. -S célula replica su DNA. -G2 célula se prepara para dividirse. *El ciclo celular está regulado por proteínas, estas son: Ciclinas funcionan junto con quinasas, responsables de algunos pasos del ciclo celular.

3 1.-Oncogenes. -Derivados de genes que promueven el desarrollo y proliferación normal. (proto-oncogen). Pueden sufrir anormalidades y producir neoplasia en células normales. *Mecanismos de Activación: -Inserción del provirus cerca del "proto-oncogén" modifica actividad. -Promotor retroviral cerca del "proto-oncogén" mutagénesis insercional. -Alteración en actividad o cantidad de proteínas Oncoproteínas. -Sin regulación, (independientes de F.C). -Proliferación Celular: Una célula requiere para proliferar F.C., éstos estimulan receptores específicos, generando una señal intracelular para la fosforilación de proteínas, así la señal llega al núcleo estimulando genes tempranos para transcripción de proteínas tempranas (factores reguladores) se unen a secuencias específicas de ADN producción de moléculas necesarias para el crecimiento celular. Una alteración en cualquiera de estas etapas, puede generar Oncogénesis. *Tipos de Oncogenes: 1.-Factores de crecimiento. 2.-Receptores de F.C. 3.-Proteínas transductoras de señales. 4.-Reguladores de transcripción nuclear.

4 1.-Factores de Crecimiento: -Tienen un mecanismo de acción autocrina. - c-sis produce una de las cadenas de β-pdgf. Su alteración se asocia con: -Astrocitoma. -Osteosarcoma. - hst-1, int-2 codifica para FGF. Su alteración se asocia con: -Cáncer al estómago. -Cáncer a la mama. -Cáncer a la vejiga -FGFb se expresa en melanomas humanos pero no en melanocitos normales 2.-Receptores de Factores de crecimiento: -El aumento de receptores se relaciona con una peor neoplasia. Ya que las células van a proliferar más que una célula normal, a igual concentración de factores de crecimiento. -Los receptores pueden aumentar su actividad o su número por una alteración en su producción por parte de la célula, esto puede provocar: -Una unión más eficaz al ligando y/o -Que los receptores manden información hacia el interior de la célula, sin estar unidos a su ligando. *Cuando recepteores presentan: Actividad excesiva y/o alterada. *Esto se vio en: -Astrocitomas aumento de receptores para EGFr (epidérmico). -Leucemias mieloides aumento de los receptores para GM-CFS-1 c-fins. Aumento en el número de receptores de superficie. *Esto se vio en: -EGF: c-erbb1 80% de cáncer al pulmón, vejiga.

5 c-erbb2 Adenocarcinoma de mama, de glándulas salivales, de ovario y de pulmón. c-erbb3 Cáncer de mama. 3.-Proteínas transductoras de señales: -Transmiten las señales desde el receptor activado hacia el núcleo. *Ejemplos de proteínas transductoras de señales: Ligadoras de GTP: -ras Cuando ésta se ve alterada, es una de las causas más frecuente en tumores, como por ejemplo: Cáncer de pulmón, Cancer colon, Cáncer de páncreas y Varias leucemias. ras inactivado ésta unido a GDP Cuando el Factor de Crecimiento se une al receptor ras se activa sale el GDP por GTP, activa proteínas Tirosina Quinasa para que ellas fosforilen a otras prot. la señal es transmitida al núcleo a través de 2 mensajeros ras hidroliza GTP en GDP (por su actividad GTPasa) ras se inactiva. -GAP aumenta la actividad de ras, haciendo que éste rompa más eficazmente el GTP en GDP. Cuando ras se ve alterado, es decir, cuando disminuye su actividad, GAP no es capaz de aumentar la actividad de ras, como lo hace normalmente. Por lo que, ras se activa + veces antes de hidrolizar GTP, mandando más señales que las necesarias. -ras-1 inhibe ras. -Proteía G Se puede alterar en función o cantidad, pudiendo causar algunos tumores en: Hipófisis, Glandulas suprarrenales, Tiroides.

6 Tirosina cinasas no asociadas a receptor. *Ejemplo: -c-abl cuando se produce una translocación en el gen 9-22 se produce una proteína quimera c-abl-ver (debido a la unión de los productos de los genes c-abl + bcr) aumenta su actividad, transduciendo más señales. Típica en Leucemia mioloide crónica y aguda linfoblástica. Una proteína quimera está formada por 2 proteínas que normalmente no se asocian. 4.-Reguladores de transcripción nucleares: *Función: Iniciar a la célula hacia la mitosis. -c-myc -c-myc/max Genes de respuesta temprana, que codifican para proteínas -myb. tempranas, las cuales se quedan en el núcleo controlando la -fos. transcripción de los genes relacionados con la proliferación -jun. Celular. Caundo la proteína c-myc se une a la max, éste complejo, c-myc/max, se une a secuencias específicas de ADN escenciales para la proliferación celular. -Cuando éstos se ven alterados, su expresión es persistente. -c-myc Linfoma de Burkitt. -N-myc Neurobalstoma. -L-myc Cáncer microcítico pulmonar. *La activación de los oncogenes puede ser por: 1.-Mutación puntual fallas que hacen que produzca una proteína diferente. Por ejemplo el ras y c-fms (produce F.C.). 2.-Traslocación paso de secuencia genética de 1 cromosoma a otro. Por ejemplo myc (8 14), bcl-2 (regula apoptosis)?y abl-bcr (9 22).

7 3.-Amplificación aparición de varias copias de un mismo gen. Por ejemplo N-myc, c-erbb2, ras. 4.-Inserción de un promotor viral o secuencias promotoras de transcripcción. Genes supresores del cáncer. -Su función normal es regular el crecimiento y la proliferación celular. *Hay de tres tipos: 1.-Moléculas de superficie celular. 2.-Moléculas que regulan la transducción de señales. 3.-Moléculas que regulan la transcripción nuclear. 1.-Moléculas de superficie celular DCC. Similitud con proteínas de adhesión de membrana, su función es la inhibición por contacto. Si el DCC es alterado no hay inhibición. Pérdida homocigota de DCC 70% de cáncer colon-rectales y adenomas de colon premalignos. 2.-Moléculas que regulan la transducción de señales NF-1. Su función es inhibir la transducción de señales. El NF-1 se une al ras aumenta la actividad GTPasa El NF-1 alterado se une al ras disminuye la actividad GTPasa ras activo por más tiempo. *Ésta alteración se ve asociadas a: -Schwanomas -Neurofibromatosis tipo I (Tumores Neurales).

8 3.-Moléculas que regulan la transcripción nuclear. Rb Su forma activa PRB, secuestra al factor de transcripción (E2F), en condiciones normales (cuando no hay alteración en el DNA), PRB se hiperfosforila inactivándose y liberando así los factores de transcripción para el paso de G1 a S. Si se altera el factor queda libre y se pasa directo a S. Cuando esto ocurre causa: -Retinoblastoma familiar -Osteosarcomas. p53 Ella realiza el chequeo al final de G1. Frenando el ciclo si hay daño, a través de la producción de proteínas que inhiben a las ciclinas. Si se altera no hay detención del ciclo, a pesar que el DNA se encuentre dañado, aumentando el número de cánceres. -Cáncer de mama. -Sarcomas. -Leucemias. -Tumores cerebrales. -Síndrome de Li-Fraumeni (aumenta el número de neoplasias). APC cuando se altera, produce: -Adenomatosis poliposa del colon -Cáncer en el colon. -Cáncer en el estómago. -Cáncer en el páncreas. Wr-1 Cuando se altera, produce: -Tumor de Wilms (riñón).

9 Genes que regulan la apoptosis: -Estos genes también se ven alterados. -Son genes involucrados en la regulación de la muerte celular programada. bcl-2 Su función es inhibir la apoptosis promoviendo la supervivencia celular. Se ubica en la membrana nuclear. Se une a bax y otros miembros de su familia, por ejemplo el BCLX, (ambos responsables de la APOPTOSIS); inhibiéndolos para evitar así la apoptosis. Si bcl-2 es traslocado cerca de un gen de Ig, su lectura se hace constante, aumentando así su producción produciéndose una inhibición constante de la apoptosis. Caso típico en las leucemias. Translocación t (14 18) 85% linfomas B foliculares.