Asma: diagnóstico y tratamiento

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1 SAUNDERS Med Clin N Am 90 (2006) CLÍNICAS MÉDICAS DE NORTEAMÉRICA Asma: diagnóstico y tratamiento Sameer K. Mathur, MD, PhD, y William W. Busse, MD * Section of Allergy, Pulmonary, and Critical Care, Department of Medicine, University of Wisconsin Medical School, Madison, WI, USA El asma se caracteriza por una inflamación crónica de las vías respiratorias que puede producir una obstrucción de las mismas, hiperrespuesta y síntomas clínicos de tos, sibilancias y disnea [1]. Debido a que la prevalencia, morbilidad y, quizá, mortalidad del asma han aumentado en todo el mundo [2], es un tema de preocupación porque no siempre es fácil identificar a los pacientes con asma y puede que no reciban un tratamiento óptimo para su enfermedad. Para asistir de forma más eficaz a los pacientes con asma, los médicos tienen que identificarla, diagnosticarla y controlarla. Además, deben considerarse las comorbilidades asociadas, porque con frecuencia complican la eficacia del tratamiento. El objetivo de este artículo es ofrecer al médico una visión general de los métodos y herramientas disponibles para diagnosticar y tratar el asma para lograr su control óptimo. Diagnóstico del asma Con frecuencia, el asma se inicia en la infancia y tiene claras asociaciones con otras enfermedades alérgicas, como la dermatitis atópica y la rinitis alérgica. El asma también puede aparecer en la vida adulta, junto con una historia de enfermedad alérgica. Con frecuencia es difícil determinar si es de nuevo inicio o si es una reactivación. La asociación entre el asma y la sensibilización alérgica se clasifica como asma alérgica. Sin embargo, el asma de inicio adulto puede hallarse con frecuencia en ausencia de sensibilización alérgica. Más bien, estos individuos pueden tener otras características, como sensibilidad al ácido acetilsalicílico o a fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), poliposis nasal o sinusitis. En el pasado, esta clase de asma se denominaba asma intrínseca. Estas clasificaciones son artificiales, y no son especialmente útiles para el médico, porque el resultado final es el mismo en todas las formas de asma: una obstrucción del flujo aéreo que es, en gran medida, reversible en la mayoría de los pacientes. * Autor para la correspondencia. Section of Allergy, Pulmonary, and Critical Care, Department of Medicine, University of Wisconsin Medical School, K4/910 CSC, 600 Highland Avenue, Madison, WI Dirección electrónica: wwb@medicine.wisc.edu (W.W. Busse). 39

2 40 SAMEER K. MATHUR Y WILLIAM W. BUSSE Aún no existe una prueba diagnóstica definitiva para el asma. En vez de ello, su diagnóstico se basa en el espectro clínico de síntomas, antecedentes personales y familiares del paciente, hallazgos de la exploración física (con frecuencia, ausentes si no existen síntomas agudos) y pruebas analíticas adicionales (cuadro 1). Los síntomas característicos del asma incluyen cualquier combinación entre sibilancias, disnea y tos. Aunque estas manifestaciones son inespecíficas y se hallan presentes en muchas enfermedades pulmonares, la historia del paciente se relaciona con episodios recurrentes de tales síntomas, que se producen con frecuencia por la noche o a primera hora de la mañana, provocando que el paciente se despierte. También pueden existir desencadenantes alérgicos específicos, como exposiciones a pólenes, mohos, ácaros del polvo, cucarachas o animales domésticos, que son las claves estacionales o medioambientales para el diagnóstico. También pueden hallarse desencadenantes no alérgicos, como humo del tabaco, cambios climáticos, aire frío, uso de ácido acetilsalicílico/aine, irritantes aerosolizados o ejercicio. Un desencadenante frecuente en muchos pacientes asmáticos es una infección vírica de las vías respiratorias altas (IVRA) que puede producir una reagudización del asma y un aumento de los síntomas, que pueden persistir durante semanas tras la resolución de los síntomas de la IVRA. Por último, con frecuencia existen antecedentes familiares significativos de enfermedades atópicas (es decir, dermatitis atópica, rinitis alérgica o asma). La exploración física del tórax durante una reagudización del asma suele desvelar sibilancias y una prolongación de la fase espiratoria en la auscultación. Cuadro 1. Características clínicas del asma Síntomas Disnea Sibilancias Tos Historia del paciente Desencadenantes alérgicos o aire frío Infección vírica de las vías respiratorias altas Síntomas nocturnos Antecedentes de enfermedad atópica Antecedentes familiares de alergia o asma Hallazgos de la exploración física (aguda) Sibilancias espiratorias Fase espiratoria prolongada Taquipnea Taquicardia Pulso paradójico Uso de músculos accesorios Prueba de otra enfermedad atópica (p. ej., eccema)

3 ASMA: DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO 41 También puede existir taquipnea y taquicardia. Puede producirse un pulso paradójico que representa los cambios de presión intratorácica asociados con la obstrucción del asma. Si los síntomas son más graves, el paciente puede utilizar los músculos accesorios para respirar. En ausencia de síntomas agudos, la exploración física puede ser normal. Debido a la variabilidad en la presentación del asma, un paciente puede tener varias de las características clínicas enumeradas en el cuadro 1, que dependen de la gravedad del asma cuando se evalúan. La presencia de estos hallazgos es indicativa del diagnóstico del asma. Sin embargo, deben considerarse otros trastornos en el diagnóstico diferencial, como se indica en el cuadro 2. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica suele presentar síntomas similares al asma, aunque va acompañada de una historia crónica de tabaquismo o, en raras circunstancias, de deficiencia de α 1 -antitripsina. El asma puede coexistir con una fibrosis quística, que tiene numerosas complicaciones adicionales, como infecciones bacterianas recurrentes de las vías respiratorias bajas y bronquiectasias que pueden detectarse en la TC de tórax. La disfunción de las cuerdas vocales (DCV) consiste en su cierre inadecuado durante la inspiración o la espiración. La DCV puede producirse de forma aislada o coexistente con al asma, como se explicará más adelante. La congestión pulmonar de la insuficiencia cardíaca congestiva crónica (ICC) puede manifestarse con síntomas similares al asma: empeora por la noche y aumenta de intensidad con la actividad física. Sin embargo, la ICC con frecuencia presenta otros hallazgos, como derrames pleurales edema en las extremidades inferiores y exploración cardíaca anormal. Una ecocardiografía puede ayudar a diagnosticar la ICC en este caso. La obstrucción mecánica de las vías respiratorias por una masa tumoral o por un cuerpo extraño pueden simular la obstrucción causada por asma; sin embargo, otras manifestaciones sistémicas o hallazgos radiológicos sugerirán estas posibilidades como causa de las sibilancias. El asma también puede ser un componente de un trastorno sistémico. Por ejemplo, la obstrucción del flujo aéreo y el asma forman parte de la vasculitis de Churg-Strauss y de la aspergilosis broncopulmonar alérgica. La discusión de estos trastornos está más allá del alcance de este artículo. Cuadro 2. Diagnóstico diferencial del asma Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Fibrosis quística Disfunción de las cuerdas vocales Insuficiencia cardíaca congestiva Obstrucción mecánica de las vías respiratorias (p. ej., tumores) Evaluación de la gravedad del asma Varias pruebas y procedimientos pueden ayudar a diagnosticar el asma, evaluar su gravedad y monitorizar su control. La evaluación más habitual son las pruebas de función pulmonar, que pueden ayudar en el diagnóstico, evaluar la gravedad de la obstrucción

4 42 SAMEER K. MATHUR Y WILLIAM W. BUSSE del flujo aéreo y monitorizar la respuesta al tratamiento. Una broncoprovocación con metacolina es una variación de las pruebas de función pulmonar que suele utilizarse para determinar la hiperrespuesta de las vías respiratorias que es un componente del asma. Suelen realizarse pruebas de alergia con pruebas de punción cutáneas o serológicas de radioadsorción para identificar la sensibilización alérgica y los alérgenos que pueden contribuir a los síntomas del asma. Ahora se recomiendan los cuestionarios del asma y se utilizan cada vez más para evaluar su control subjetivo. Actualmente, se están investigando otras dos pruebas de utilización rutinaria para controlar el asma: óxido nítrico exhalado y condensado del aire exhalado. De las pruebas aquí descritas, las directrices actuales para el diagnóstico y el tratamiento del asma del National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) recomiendan evaluar las pruebas de función pulmonar y los síntomas, para definir la gravedad del asma (tabla 1) [3]. Tabla 1 Clasificación de la gravedad del asma Gravedad Síntomas Síntomas nocturnos Función pulmonar Intermitente leve Persistente leve Persistente moderada Persistente grave Los síntomas se producen < 2 veces por semana Asintomática entre reagudizaciones Los síntomas se producen > 2 veces por semana Síntomas diarios Uso diario de β 2 -agonista de acción corta Síntomas continuos < 2 veces al mes > 2 veces al mes > una vez por semana Frecuente FEV 1 o PEF > 80% del previsto Variabilidad de PEF < 20% FEV 1 o PEF > 80% del previsto Variabilidad PEF 20-30% FEV 1 o PEF > 60% y < 80% del previsto Variabilidad de PEF > 30% FEV 1 o PEF < 60% del previsto Variabilidad de PEF > 30% Adaptado de National Institutes of Health: National Heart, Lung, and Blood Institute. Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda (MD): National Institutes of Health; Pruebas de función pulmonar Las dos características principales del asma son la obstrucción del flujo aéreo, que es reversible o parcialmente reversible, y la hiperrespuesta de las vías respiratorias. La obstrucción de las vías respiratorias puede cuantificarse con las pruebas de función pulmonar. Éstas tienen dos componentes: la espirometría y la pletismografía. En la evaluación inicial del asma, es necesario realizar una espirometría, y suele ser suficiente para ofrecer información sobre el volumen espiratorio máximo en el primer segundo (FEV 1 ), la capacidad vital forzada (CVF), el flujo mesoespiratorio (FEF ), el flujo espiratorio máximo (PEF) y la curva flujo-volumen que representa el flujo (eje de ordenadas) frente al volumen pulmonar (eje de abscisas). La presencia de una obstrucción de las vías respiratorias da lugar a la aparición característica de la curva flujo-volumen, descrita con frecuencia como una excavación de la fase espiratoria de la curva (fig. 1A). En el asma sintomática, el FEV 1 suele estar reducido (menos del 80% del previsto para la edad y el sexo), mientras que la CVF se mantiene relativamente normal. Este patrón espirométri-

5 ASMA: DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO 43 A B C Flujo (l/s) Volumen pulmonar (l) Fig. 1. Curva flujo-volumen en el asma. (A) El aspecto clásico excavado de la curva flujo-volumen en el asma se muestra con la línea negra continua. La curva flujo-volumen normal prevista se muestra con la línea negra punteada. (B) El aspecto excavado de la curva flujo-volumen inicial (línea negra) puede mostrar una reversión completa tras la utilización de un broncodilatador (línea roja). (C) En algunos casos, la reversión del aspecto excavado después de utilizar un broncodilatador es parcial (línea roja). co disminuye el índice FEV 1 /CVF; una cifra inferior a 0,8 es indicativa de obstrucción. Las medidas que reflejan las vías respiratorias más pequeñas (p. ej., FEF ) también están disminuidas y, con frecuencia, se mantienen anómalas, incluso con un FEV 1 normal y ausencia de síntomas. Un segundo componente de la evaluación del asma por las pruebas de función pulmonar es la determinación de la respuesta broncodilatadora a un β 2 -agonista, como el albuterol. Después de la administración de un broncodilatador, suele producirse una mejoría significativa de FEV 1, CVF o FEF La curva flujo-volumen muestra una reversibilidad significativa después de la administración de un broncodilatador, que puede ser próxima a la función pulmonar normal (fig. 1B) o a una reducción de la obstrucción (fig. 1C). Basándose en los criterios establecidos por la American Thoracic Society, un aumento del 12% del FEV 1 o de la CVF, que representa por lo menos 200 ml de volumen, constituye una respuesta broncodilatadora significativa [4]. Para el FEF 25-75, un aumento del 25% del volumen se considera una respuesta significativa. Estas respuestas al broncodilatador son indicativas de un diagnóstico de asma. Sin embargo, algunos pacientes con inflamación grave de las vías respiratorias no muestran una respuesta broncodilatadora significativa porque la obstrucción subyacente está causada en gran medida por una inflamación de las vías respiratorias. En estos pacientes, una tanda corta de glucocorticoides para reducir la inflamación de las vías respiratorias puede mostrar su reversibilidad. Además de las pruebas de función pulmonar o de la espirometría, es posible medir el PEF con un aparato portátil, manual. Los pacientes pueden tener un aparato en casa y monitorizar el estado relativo de la función pulmonar en comparación con el PEF basal o personal. Como se explicará más adelante, esta medida de la función pulmonar puede ser parte de un plan de acción para guiar el autocontrol del asma. Provocación con metacolina La presencia de hiperrespuesta de las vías respiratorias puede determinarse con una broncoprovocación con metacolina [5]. Con este procedimiento, los pacientes inhalan

6 44 SAMEER K. MATHUR Y WILLIAM W. BUSSE concentraciones crecientes de metacolina, que es un agonista colinérgico capaz de estimular los receptores muscarínicos en las células del músculo liso de las vías respiratorias, para producir su constricción. En los pacientes con asma, el músculo liso respiratorio es más sensible a la metacolina que en los pacientes sanos y, por tanto, se contrae con concentraciones más bajas de esta medicación. Los resultados de esta prueba suelen expresarse como una concentración provocativa de la metacolina que produce un descenso del 20% en el FEV 1 (indicado como PC 20 ). Una PC 20 de metacolina inferior a 8 mg/dl tiene una sensibilidad del 100%, una especificidad del 93% de asma y un valor predictivo negativo del 100%, pero un valor predictivo positivo de sólo el 29% [6]. La alta sensibilidad asociada con la provocación con metacolina indica que, prácticamente, todos los pacientes con asma tendrán una respuesta positiva al estímulo. Sin embargo, la baja especificidad y los bajos valores predictivos positivos muestran que una prueba positiva no necesariamente indica un diagnóstico de asma. Basándose en el alto valor predictivo negativo de la prueba de provocación con metacolina, es clínicamente más útil como herramienta para excluir el diagnóstico de asma. Con una prueba negativa, es posible asegurar que el asma no existe. Una PC 20 de entre 2 y 8 mg/dl se considera asma leve, aunque otros trastornos con resultados falsos positivos pueden dar esta hiperreactividad intermedia (cuadro 3). Esta prueba también puede realizarse con otros modos de broncoprovocación, como histamina, aire frío o ejercicio [7]. Cuadro 3. Trastornos con resultados falsos positivos a la provocación con metacolina Rinitis alérgica (sin asma coexistente) Fibrosis quística Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Insuficiencia cardíaca congestiva Tabaquismo Postinfección vírica de las vías respiratorias altas Pruebas alérgicas Con frecuencia, el asma se asocia con una enfermedad alérgica, y muchos pacientes tienen una progresión de enfermedades alérgicas, de dermatitis alérgica a rinitis alérgica a asma, conocido como la marcha alérgica. Suelen realizarse pruebas de punción cutáneas alérgicas que confirman la presencia de anticuerpos IgE a aeroalérgenos y su papel potencial en el asma. La presencia de sensibilidades alérgicas no lleva al diagnóstico de asma, pero la identificación del estado alérgico de un paciente a aeroalérgenos específicos puede orientar las recomendaciones respecto a estaciones con potencial de dificultades e intentos de evitación. Por ejemplo, la sensibilización alérgica a los animales domésticos se corresponde con el desarrollo de síntomas por exposición al animal, insinuando el posible beneficio de evitar el contacto con los animales. Un estudio reciente

7 ASMA: DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO 45 demostró que las medidas para reducir la exposición a alérgenos de los ácaros del polvo y cucarachas en niños alérgicos se tradujeron en una mejoría significativa de los síntomas del asma [8], aportando pruebas del beneficio de las medidas de evitación en casa en el control del asma. También puede ser útil realizar un hemograma con recuento diferencial. En el asma, puede existir una eosinofilia ligera, pero ningún dato sugiere que la monitorización del recuento de eosinófilos séricos tenga un papel en el seguimiento del asma. No obstante, la existencia de eosinofilia en sangre periférica, con obstrucción de las vías respiratorias, es casi diagnóstica de asma. Cuestionarios del asma Estudios recientes han evaluado si los pacientes con asma están bien controlados con la monitorización de los síntomas específicos. El uso de estos cuestionarios se ha validado en el asma, mostrando una correlación entre las puntuaciones de los síntomas y el nivel de control del asma [9,10]. En el cuadro 4 se muestra un ejemplo de un cuestionario del asma. Los estudios indican que, cuando se hacen preguntas específicas a los pacientes respecto a la gravedad de los síntomas, con frecuencia existe una disparidad significativa entre el control percibido y el real del asma [11-13]. El uso regular de estos cuestionarios, junto con las medidas objetivas ya descritas, debe ofrecer una evaluación más completa y cuantitativa del control del asma. Cuadro 4. Muestra de un cuestionario del asma: prueba de control del asma 1. El asma le impide hacer lo mismo que antes en el trabajo o en casa? (1 = nunca, 5 = siempre) 2. Puntúe su control del asma (1 = totalmente controlada, 5 = no controlada) 3. Con qué frecuencia le falta el aliento? (1 = nunca, 5 = más de una vez al día) 4. Le despiertan los síntomas del asma por la noche o más pronto de lo habitual? (1 = no, 5 = cuatro o más noches por semana) 5. Con qué frecuencia ha utilizado el inhalador de rescate o la solución nebulizadora? (1 = nunca, 5 = tres o más veces al día) Óxido nítrico exhalado Debido a que el asma tiene un importante componente inflamatorio en las vías respiratorias, que refleja la actividad de la enfermedad y el objetivo terapéutico, se han dedicado esfuerzos a medir el grado de inflamación bronquial. Un método para ello es la determinación del óxido nítrico exhalado, un producto del proceso inflamatorio. El óxido

8 46 SAMEER K. MATHUR Y WILLIAM W. BUSSE nítrico exhalado (FE NO ) se ha propuesto como herramienta diagnóstica para el asma, basándose en correlaciones significativas entre la hiperrespuesta de las vías respiratorias y el FE NO en pacientes nunca tratados con glucocorticoides [14]. Sin embargo, tras iniciar el tratamiento con glucocorticoides inhalados, la correlación no siempre persiste, porque el FE NO es reducido rápidamente por los glucocorticoides inhalados. Además, los niveles basales de óxido nítrico exhalado pueden variar significativamente con la edad [15], el sexo [16], las infecciones víricas, el tabaquismo, la rinitis alérgica y los polimorfismos genéticos en los genes de la óxido nítrico sintetasa [17]. Aunque el FE NO no se ha validado plenamente para el diagnóstico del asma, funciona bien como indicador de la actividad de la enfermedad. En varios estudios, el FE NO disminuye con el uso de la terapia antiinflamatoria, y aumenta con la reagudización, en comparación con el valor basal de un paciente individual [18-21]. Además, un FE NO basal elevado predice una respuesta favorable a los glucocorticoides [22]. Un estudio reciente también demuestra el uso del FE NO para monitorizar el control del asma y los cambios directos en la dosis de glucocorticoides inhalados [23]. Los pacientes en tratamiento con glucocorticoides inhalados guiado por el FE NO tuvieron un nivel equivalente de control del asma; sin embargo, esto se logró con dosis más bajas de glucocorticoides. Por tanto, la utilidad del FE NO puede encontrarse en monitorizar el control del asma, orientar el tratamiento y ofrecer una indicación de la sensibilidad a los glucocorticoides [24]. Condensado del aire exhalado Recientemente, también ha aumentado el interés por el análisis del condensado del aire exhalado (CAE). Debido a que el CAE se obtiene haciendo que el paciente respire a través de un aparato de condensación, esta prueba no es agresiva, y tiene la capacidad de ofrecer información detallada sobre la inflamación de las vías respiratorias. Los análisis de CAE han mostrado la capacidad de detectar muchos mediadores inflamatorios, como citocinas, leucotrienos y prostaglandinas [25,26]. Además, se ha hallado que el ph del condensado, los niveles de peróxido de hidrógeno y otros productos intermedios de la reducción-oxidación son diferentes en el CAE de los pacientes asmáticos, ya sea a nivel basal o durante las reagudizaciones [27-30]. El CAE es actualmente una herramienta de investigación, y los esfuerzos están centrados en su uso clínico, quizá junto con la espirometría, para diagnosticar y aportar información predictiva del asma. Comorbilidades del asma Varios trastornos pueden complicar el tratamiento del asma, como la enfermedad por reflujo gastroesofágico, la rinitis alérgica, la rinosinusitis crónica y la DCV. Con frecuencia, es difícil tener un control óptimo de los síntomas del asma, salvo que también se traten estos trastornos coexistentes. Reflujo gastroesofágico La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) es un trastorno habitual caracterizado por el reflujo del contenido gástrico en el esófago y, quizás, en la orofaringe. Los sín-

9 ASMA: DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO 47 tomas característicos son pirosis, tos y un sabor ácido en la boca. Varios estudios han hallado una mayor prevalencia de ERGE en pacientes con asma; por ejemplo, en un estudio se hallaron síntomas de pirosis en el 77% de los pacientes asmáticos en comparación con el 50% del grupo control [31]. En varios estudios también se ha analizado si los síntomas de ERGE pueden producir cambios en las vías respiratorias. En los pacientes asmáticos se observó una estrecha correlación entre el número de episodios de reflujo determinados por monitorización del ph esofágico y la hiperrespuesta de las vías respiratorias determinada por provocación con metacolina, indicando que la ERGE potenciaba la inflamación existente de las vías respiratorias [32]. Además, se halló una correlación entre la acidez esofágica nocturna y la resistencia de las vías respiratorias bajas [33]. Se desconoce el mecanismo exacto de las manifestaciones pulmonares de la ERGE en el asma, aunque existen indicios de que podría intervenir un reflejo nervioso o microaspiraciones. Hay que destacar que existen pruebas de que el tratamiento de la ERGE puede mejorar el control del asma. Por ejemplo, un estudio cruzado, comparado con placebo, mostró que el tratamiento con un inhibidor de la bomba de protones durante 8 semanas mejoró los síntomas nocturnos y el FEV 1 [34]. Además, en un estudio que examinaba el asma dependiente de los glucocorticoides también se halló un mejor control del asma tras iniciar el tratamiento de la ERGE, independientemente de la existencia o no de síntomas de reflujo [35]. Globalmente, los estudios sobre los beneficios de la supresión del ácido gástrico indican que existe un subgrupo de pacientes asmáticos con ERGE coexistente. Por tanto, en pacientes con control incompleto del asma, con o sin síntomas de ERGE, la prueba del tratamiento con un antihistamínico H 2 o un inhibidor de la bomba de protones puede ser beneficiosa. Rinitis alérgica La rinitis alérgica es un trastorno frecuente que coexiste con el asma y puede empeorar el control de ésta. Se ha planteado la hipótesis de que existe una vía inflamatoria común, con una comunicación entre la nariz y los pulmones [36]. Esta relación suele conocerse como hipótesis de una vía respiratoria o unificada. Como confirmación de esta relación existe un estudio en el que los pacientes con rinitis alérgica estacionaria y asma recibieron un antígeno por la nariz y, posteriormente, desarrollaron una mayor hiperrespuesta de las vías respiratorias bajas, determinada por un cambio en la PC 20 con metacolina [37]. En un estudio de seguimiento, los pacientes con rinitis alérgica y asma fueron tratados con glucocorticoides intranasales o placebo durante la estación de ambrosía. Aunque el FEV 1, los flujos máximos y los síntomas no fueron significativamente diferentes en los dos grupos, la hiperrespuesta de las vías respiratorias disminuyó en el grupo en tratamiento [38]. Por tanto, el tratamiento de la rinitis alérgica pueden tener un efecto beneficioso sobre el control del asma. Rinosinusitis crónica La rinosinusitis y el asma con frecuencia coexisten, lo que lleva a considerar una fisiopatología común similar al modelo de una vía respiratoria en la rinitis alérgica. Los

10 48 SAMEER K. MATHUR Y WILLIAM W. BUSSE pacientes con rinosinusitis crónica pueden mostrar un proceso inflamatorio crónico en los senos, con características comunes con la inflamación de las vías respiratorias bajas del asma [39,40]. En los niños, los estudios muestran un mejor control del asma después del tratamiento antibiótico por una rinosinusitis crónica. En los adultos, el tratamiento quirúrgico de la rinosinusitis crónica también se acompañó de un mejor control del asma, aunque un problema del estudio fue la falta de un grupo control que no se hubiera sometido a cirugía [43]. Por tanto, el tratamiento de la rinosinusitis contribuye al nivel de control del asma. Disfunción de las cuerdas vocales La DCV es un trastorno caracterizado por una aducción inadecuada de las cuerdas vocales durante la respiración que produce una obstrucción de las vías respiratorias altas y síntomas similares al asma: sibilancias, tos, disnea y opresión torácica. El diagnóstico de la DCV viene indicado por las siguientes características: inicio súbito y resolución súbita de los síntomas, una respuesta atenuada o ausente al tratamiento estándar del asma y síntomas localizados en las cuerdas vocales (p. ej., afonía). Puede establecerse un diagnóstico definitivo de la DCV por visualización de las cuerdas vocales y observación de su movimiento paradójico; sin embargo, esto puede no observarse en ausencia de síntomas activos. Otra característica de la DCV es la demostración de un corte en la porción inspiratoria de la curva flujo-volumen (fig. 2), que representa una obstrucción extratorácica de un cierre paradójico completo o parcial de las cuerdas vocales durante la inspiración. Este corte inspiratorio puede no observarse en ausencia de síntomas. Es habitual la coexistencia de asma y DCV. Hasta el 50% de los pacientes con un diagnóstico de DCV también tiene hiperrespuesta de las vías respiratorias [44]. Además, por razones que no están claras, la DCV se produce con mayor frecuencia en las mujeres [44]. Hay que destacar que otras comorbilidades del asma también se asocian con la DCV, como la rinitis y la ERGE. Por tanto, la rinitis y la ERGE deben tratarse para minimizar su contribución a la irritación de las cuerdas vocales. La remisión a logopedia para aprender ejercicios de respiración durante la visualización directa de las cuerdas vocales también es eficaz para tratar los síntomas [45]. Flujo (l/s) Volumen pulmonar (l) Fig. 2. Curva flujo-volumen en la DCV. Los pacientes con DCV pueden mostrar un corte o aplanamiento de la porción inspiratoria de la curva flujo-volumen (por debajo del eje de abscisas), a diferencia del aspecto clásico redondeado durante la inspiración.

11 ASMA: DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO 49 Tratamiento del asma Una vez establecido el diagnóstico de asma, el tratamiento médico puede iniciarse según la evaluación inicial de la gravedad de la enfermedad (v. tabla 1) [3]. Las directrices del asma del NHLBI se actualizaron en el 2002, y las recomendaciones revisadas para iniciar el tratamiento del asma se basan en la clasificación de la gravedad de la enfermedad (tabla 2) [46]. El objetivo del tratamiento del asma es reducir la frecuencia y gravedad de los síntomas y las reagudizaciones, mantener niveles normales de actividad y alcanzar una función pulmonar óptima. Deben estudiarse dos aspectos del tratamiento del asma: el tratamiento controlador basal y un plan para modificar el régimen terapéutico basado en cambios en el control del asma, conocido con frecuencia como plan de acción del asma. Como se indica en la tabla 2, en el asma intermitente leve, el tratamiento controlador diario no suele ser necesario, porque raramente se producen síntomas. Por tanto, el uso a demanda de un inhalador de rescate, como el albuterol, puede ser suficiente para controlar el asma. Sin embargo, es importante aceptar que los pacientes con asma intermitente leve pueden tener reagudizaciones graves. Por contraste, en el asma persistente, ya sea leve, moderada o grave, se recomienda utilizar un glucocorticoide inhalado diariamente como tratamiento inicial o basal. La dosis inicial del glucocorticoide depende de la gravedad del asma persistente subyacente: leve-dosis baja, moderada-dosis media y grave-dosis alta. Se recomienda añadir un β 2 -agonista de acción prolongada para el asma persistente de moderada a grave. El tratamiento inicial preferido son los glucocorticoides inhalados; sin embargo, las pautas del NHLBI no admiten el uso de medicamentos controladores alternativos, como monteleukast, nedocromilo o teofilina. Estos trata- Tabla 2 Pautas para iniciar el tratamiento del asma Gravedad Intermitente leve Persistente leve Persistente moderada Persistente grave Tratamiento Controlador Ninguno Glucocorticoide inhalado en dosis bajas o Tratamiento controlador alterno Glucocorticoide inhalado en dosis bajas a medias más β 2 -agonista de acción prolongada o Glucocorticoide inhalado en dosis medias más tratamiento controlador alterno Glucocorticoide inhalado en dosis altas más β 2 -agonista de acción prolongada Rescate β 2 -agonista de acción corta β 2 -agonista de acción corta β 2 -agonista de acción corta β 2 -agonista de acción corta Adaptado de National Institutes of Health: National Heart, Lung, and Blood Institute. Update on selected topics Bethesda (MD): National Institutes of Health; 2003.

12 50 SAMEER K. MATHUR Y WILLIAM W. BUSSE mientos alternativos pueden sustituir a los glucocorticoides inhalados en el asma persistente leve o pueden utilizarse junto con dosis bajas de glucocorticoides inhalados para mejorar el control de los síntomas en el asma persistente moderada. No se ha hecho ninguna recomendación respecto al uso de un tratamiento controlador alternativo en el asma persistente grave, más bien, el método habitual a considerar es la adición de glucocorticoides orales. Una vez iniciado el tratamiento, con frecuencia es necesario ajustar las medicaciones para los síntomas continuados o para cambiar el estado del asma: un peldaño arriba o abajo. Cuando existe un control completo de los síntomas del asma, se considera bajar un peldaño en el tratamiento, que comporta disminuir la dosis de los medicamentos o interrumpir la administración de los complementarios. Por contraste, cuando los síntomas del asma persisten o aumentan a pesar de iniciar el tratamiento, debe considerarse subir un peldaño en el tratamiento, hecho que comporta aumentar las dosis de los medicamentos o iniciar la adición de otros. Previamente, sólo había pruebas anecdóticas que indicaran que el aumento en la dosis de glucocorticoides mejoraría el control del asma. Sin embargo, un estudio reciente muestra que el ajuste de la dosis de glucocorticoides o una combinación de éstos con un β 2 -agonista de acción prolongada pueden ser eficaces para mejorar los síntomas y la función pulmonar [47]. Planes de acción del asma En la mayoría de los casos es posible y adecuado instruir a los pacientes y conferirles la capacidad de controlar sus propios síntomas. Los planes de acción del asma son una herramienta eficaz como guía para intervenciones adecuadas en determinados niveles de síntomas. Sin embargo, faltan estudios bien diseñados que documenten la eficacia de estos planes. No obstante, una revisión Cochrane de los estudios existentes está a favor del uso de planes de acción del asma escritos en la asistencia de los pacientes asmáticos [48]. Normalmente, existen tres zonas, verde, amarilla y roja, como muestra la tabla 3, que se definen por la gravedad de los síntomas y las medidas del flujo máximo o la espi- Tabla 3 Plan de acción del asma Zona Criterios Recomendación Verde Amarilla Roja Flujo máximo > 80% del nivel basal Síntomas leves o ausentes Flujo máximo 50-80% del nivel basal Síntomas moderados, cierta interferencia con la actividad normal, posibles despertares nocturnos Flujo máximo < 50% del nivel basal Síntomas moderados a graves, impacto definitivo en las actividades normales Tratamiento controlador continuo con el uso del inhalador de rescate necesario Iniciar dosis aumentadas de glucocorticoide inhalado o Añadir medicación complementaria (p. ej., β 2 -agonista de acción prolongada) Iniciar una tanda de glucocorticoides a corto plazo

13 ASMA: DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO 51 rometría. La zona verde indica un asma bien controlada o estable y el uso continuado del tratamiento actual. La zona amarilla describe las medidas que se deben introducir ante un aumento de los síntomas. La zona roja describe las medidas inmediatas para estudiar cualquier fracaso del tratamiento de la zona amarilla para lograr el control, o un aumento en la gravedad de los síntomas. Una de las causas más habituales de empeoramiento del asma es una IVRA vírica. Los estudios indican que, al iniciarse los síntomas de IVRA, se necesita una progresión profiláctica hacia un plan de zona amarilla, que consiste en un aumento de por lo menos cuatro veces la dosis de glucocorticoide inhalado, para tener un beneficio medible en el paciente susceptible [49]. Como se explicará, los datos también indican que el uso a demanda de la combinación de budesonida/formoterol será eficaz, una vez disponible en Estados Unidos [50]. El empeoramiento progresivo de los síntomas en la zona roja suele necesitar el uso de un tratamiento de choque con un glucocorticoide oral. Clases de medicación Se dispone de diversas medicaciones para el tratamiento del asma, cada una dirigida a vías específicas o mediadores que intervienen en la fisiopatología de la afección (cuadro 5). Los fármacos utilizados en el tratamiento del asma se clasifican en medicamentos controladores o de rescate, que reflejan su utilización como tratamiento basal (es decir, antiinflamatorio), o tratamiento adicional (es decir, broncodilatador) para el empeoramiento agudo del control del asma, respectivamente. Se explicarán las pruebas de efecto beneficioso en el asma de cada clase de medicamento y su papel propuesto para el tratamiento del asma. Cuadro 5. Clases de medicamentos para el asma β 2 -agonistas Glucocorticoides Glucocorticoides y β 2 -agonistas combinados Anticolinérgicos Estabilizadores de los mastocitos Metilxantinas Modificadores de los leucotrienos Anticuerpos monoclonales inmunomoduladores β 2 -agonistas El receptor β 2 -adrenérgico se encuentra en el músculo liso de las vías respiratorias, además de en otros tipos celulares. La broncoconstricción del asma puede aliviarse con el uso de β 2 -agonistas selectivos que actúan principalmente sobre los receptores β 2 -adrenérgicos para relajar la contracción del músculo liso bronquial. Los β 2 -agonis-

14 52 SAMEER K. MATHUR Y WILLIAM W. BUSSE tas se liberan con un inhalador con dosímetro, un inhalador de polvo seco o un nebulizador. Los inhaladores β 2 -agonistas con dosímetros más comúnmente utilizados en Estados Unidos son el albuterol y el pirbuterol. Su acción empieza a los 5 minutos de empleo, y dura hasta 4 horas. Estas medicaciones suelen utilizarse como inhaladores de rescate para los síntomas agudos del asma. En algunos estudios se ha comparado la dosis pautada de β 2 -agonistas de acción corta con el uso a demanda, y no se hallaron efectos adversos o beneficiosos significativos, aunque hubo algún indicio de mejoría de los flujos máximos nocturnos y un descenso del uso de inhalador de rescate con el uso pautado [51,52]. También existen preparados de acción prolongada de β 2 -agonistas con salmeterol y formoterol, y tienen una vida media significativamente más prolongada que el albuterol, administrando las dosis sólo cada 12 horas. Hay que destacar que el formoterol tiene un inicio de acción más rápido que el salmeterol, y es comparable al albuterol, e indicar que el formoterol puede ser eficaz como inhalador de rescate y medicamento controlador. Sin embargo, surgió una advertencia sobre el uso de β 2 -agonistas de acción prolongada en un ensayo en el que se comparó salmeterol con salbutamol. Se observó una mayor mortalidad, aunque no estadísticamente significativa, en pacientes que utilizaban salmeterol [53]. Otro estudio comparó salmeterol solo con salmeterol más fluticasona. Se observó un aumento de la mortalidad en el grupo tratado sólo con salmeterol aunque, de nuevo, este estudio no tenía poder suficiente para estudiar un aumento significativo de la mortalidad [54]. Estos resultados han llevado a la recomendación actual de utilizar los β 2 -agonistas de acción prolongada junto con un glucocorticoide inhalado, pero no en monoterapia. Glucocorticoides Los glucocorticoides son los agentes antiinflamatorios más potentes disponibles, y se considera que son una parte esencial del tratamiento de una reagudización de asma, junto con los β 2 -agonistas de inicio de acción más rápida. Se ha observado que el uso de glucocorticoides intravenosos después de una reagudización produce una mejoría significativa del FEV 1 en comparación con un control salino [55]. Sin embargo, el uso prolongado de glucocorticoides sistémicos tiene posibles efectos adversos, como cataratas, osteoporosis, necrosis avascular y diabetes mellitus. Por tanto, es esencial controlar de forma estricta a los pacientes con asma grave que requieren un tratamiento diario con glucocorticoides sistémicos, por estos acontecimientos adversos, con una vigilancia continua, que incluye densitometrías óseas y exploraciones oftalmológicas. La administración de glucocorticoides tópicos en el pulmón en forma de aerosol fue descrita inicialmente en 1972 con beclometasona [56]. Desde entonces, numerosos estudios han descrito el uso de glucocorticoides inhalados como medio eficaz para controlar los síntomas del asma con reacciones adversas bastante reducidas, en comparación con los glucocorticoides sistémicos. La efectividad de los glucocorticoides inhalados ha dado lugar a que las directrices del NHLBI recomienden utilizarlos como tratamiento controlador basal en el asma persistente (v. tabla 2).

15 ASMA: DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO 53 Combinación de un glucocorticoide inhalado con un β 2 -agonista de acción prolongada Los resultados sobre una mejoría del asma derivan del uso combinado de glucocorticoides y β 2 -agonistas. En consecuencia, se han desarrollado formulaciones para combinar glucocorticoides inhalados (GCI) y β 2 -agonistas de acción prolongada. La adición de un β 2 -agonista de acción prolongada al tratamiento con GCI mejora el control de los síntomas, reduce el riesgo de reagudizaciones agudas y mejora las medidas de la función pulmonar como FEV 1 y flujos máximos [57-61]. Estos beneficios son equivalentes o mayores a los observados con un aumento en la dosis de GCI. Otras pruebas que apoyan el efecto beneficioso de la combinación de GCI y un β 2 -agonista de acción prolongada proceden de un estudio que mostró una reducción satisfactoria de la dosis de GCI en pacientes que recibían el tratamiento combinado, mientras que los pacientes que sólo utilizaban GCI mostraron un mayor número de fracasos del tratamiento al reducir la dosis de glucocorticoides [62]. Las dos combinaciones de medicamentos actualmente utilizadas son salmeterol/fluticasona y formoterol/budesonida, aunque esta última no está actualmente disponible en Estados Unidos. Como se ha mencionado previamente, el formoterol tiene un inicio de acción más rápido que el salmeterol; por consiguiente, se está examinando la combinación de budesonida y formoterol como posible monoterapia del asma (es decir, el uso del mismo medicamento como tratamiento controlador y de rescate). Para evaluar esta posibilidad, un reciente estudio comparó tres protocolos de tratamiento: 1) uso de budesonida/formoterol en monoterapia; 2) uso de budesonida/formoterol como controlador con terbutalina como inhalador de rescate, y 3) uso de dosis altas de budesonida con terbutalina como inhalador de rescate [50]. El uso de budesonida/formoterol como controlador e inhalador de rescate aumentó el tiempo transcurrido hasta la aparición de la primera reagudización, una tasa reducida de reagudizaciones graves, una mejoría de los síntomas y una mejor función pulmonar en comparación, con otros grupos de tratamiento. Anticolinérgicos Los anticolinérgicos, como el bromuro de ipratropio, favorecen la relajación del músculo liso. El uso de ipratropio inhalado para las reagudizaciones del asma se ha evaluado en varios estudios, con resultados mixtos, aunque una medida significativa de la mejoría es una reducción de los ingresos hospitalarios procedentes de urgencias durante la reagudización [63]. Aunque no se ha observado que el uso de anticolinérgicos tenga un beneficio a largo plazo para el tratamiento del asma, puede proporcionar un alivio subjetivo de los síntomas en casos agudos. Por tanto, el ipratropio suele combinarse con albuterol en tratamientos con nebulizadores para las reagudizaciones. Estabilizadores de los mastocitos Se cree que el cromoglicato disódico y el nedocromilo actúan, en parte, por estabilización de los mastocitos. Los estudios in vitro han demostrado que previenen la liberación de potentes mediadores inflamatorios, como histamina, leucotrienos y prosta-

16 54 SAMEER K. MATHUR Y WILLIAM W. BUSSE glandinas. Varios estudios clínicos han demostrado un efecto beneficioso moderado con el uso de cromoglicato disódico o nedocromilo para el asma [64]. Sin embargo, la eficacia del nedocromilo fue notablemente inferior a la observada para GCI en un ensayo comparativo realizado en niños [65]. Por tanto, se da preferencia al uso de GCI, con la posibilidad de incluir estabilizadores de los mastocitos, como medicaciones complementarias. Antagonistas de los leucotrienos Un mediador importante en la patogenia del asma es una familia de sustancias derivadas de los lípidos, los leucotrienos (LT), que incluyen LTB 4,LTC 4,LTD 4 y LTE 4. Los leucotrienos son producidos por varios tipos celulares, como los eosinófilos y los mastocitos. Los leucotrienos producen broncoconstricción y el reclutamiento de células inflamatorias, como neutrófilos y eosinófilos. Las vías de los leucotrienos pueden bloquearse por inhibición de la síntesis de leucotrienos con inhibidores de la 5-lipoxigenasa o utilizando antagonistas del receptor de leucotrienos. Se ha observado que el uso de modificadores de los leucotrienos produjo mejorías clínicas del asma, como aumentos del FEV 1, un descenso de los síntomas, una reducción de los medicamentos de rescate y un descenso de las reagudizaciones del asma [66-68]. Aunque los modificadores de los leucotrienos mejoran el control del asma, su eficacia suele ser inferior a la observada con GCI [69]. Por tanto, como medicamentos complementarios se da preferencia al uso de GCI, con la inclusión de modificadores de leucotrienos. Aún se está evaluando la prioridad de estos agentes. Metilxantinas La teofilina actúa como inhibidor de la fosfodiesterasa, y puede tener efectos múltiples sobre los componentes del asma, como una reducción de la obstrucción del flujo aéreo. Las pruebas no constantes indican que la adición de teofilina puede tener un efecto ahorrador de los glucocorticoides. Un estudio comparó la budesonida con la teofilina frente a dosis altas de budesonida sola y halló que la adición de teofilina a la budesonida se acompañó de una mejoría significativa de FEV 1 y CVF, en comparación con dosis altas de budesonida sola [70]. Sin embargo, otro estudio comparó los mismos dos tratamientos y no halló diferencias en las medidas de los resultados, como FEV 1, flujos máximos, síntomas del asma y uso de medicamentos de rescate [71]. Por tanto, persiste la controversia sobre la eficacia de la adición de teofilina a GCI. Además, uno de los problemas de la utilización de las metilxantinas es su bajo índice terapéutico. Habitualmente, existen efectos secundarios digestivos de náuseas y vómitos, y potencial para producir arritmias cardíacas; por tanto, la seguridad de la teofilina sigue siendo un problema. Actualmente, se ha renovado el interés por los inhibidores de la fosfodiesterasa, especialmente en la inhibición de isoformas específicas de actividad de la fosfodiesterasa para lograr los efectos beneficiosos de la teofilina sin efectos secundarios. Recientemente, se han estudiado los inhibidores de la fosfodiesterasa 4, con algunos resultados preliminares alentadores [72].

17 ASMA: DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO 55 Anti-IgE Una manifestación característica del asma alérgica es un aumento del nivel sérico de IgE que, junto con los receptores de IgE de los mastocitos, se cree que tiene un papel significativo en la patogenia del asma. Este concepto llevó al desarrollo de un anticuerpo monoclonal humano anti-ige. Los estudios sobre el uso del tratamiento anti-ige han demostrado una mejoría clínica del control del asma, con una mejoría de los síntomas, un menor empleo de inhaladores de rescate y menos reagudizaciones [73-77]. Aunque el anti-ige no confiere una mejoría significativa de las medidas objetivas de la función pulmonar, como FEV 1, permite reducir la dosis de otras medicaciones, especialmente glucocorticoides orales e inhalados. Por tanto, su actual papel importante es el de tratamiento ahorrador de los glucocorticoides utilizados en el asma grave. Farmacogenética Un área de reciente interés en muchos campos de la medicina y, más recientemente, en el tratamiento del asma, es la farmacogenética. Este término hace referencia a las diferentes respuestas a la farmacoterapia por isoformas codificadas genéticas de objetivos moleculares. Por ejemplo, un polimorfismo en el receptor β 2 -adrenérgico, homocigoto Arg/Arg en el aminoácido 16, se ha asociado con un descenso de la función pulmonar o del control del asma con el empleo regular de albuterol en análisis retrospectivos [78,79]. Este efecto se ha examinado prospectivamente, comparando sujetos con Arg/Arg frente a Gly/Gly en el aminoácido 16 del receptor β 2 -adrenérgico [80]. Se observó que los sujetos Arg/Arg tenían cifras menores de flujo máximo, menor FEV 1 y más síntomas; necesitaban más medicación para notar un alivio durante la utilización habitual de albuterol en el período de tratamiento. Por tanto, una interpretación de estos estudios es que el uso regular de β 2 -agonistas debería evitarse en pacientes con genotipo Arg/Arg en el aminoácido 16 del receptor β 2 -adrenérgico. Sin embargo, aún se está investigando este concepto. Recientemente, también se demostró que los niños con síntomas de asma y respuesta a GCI mostraron diferencias fenotípicas frente a aquellos que tenían síntomas que respondían a modificadores de los leucotrienos [81]. Estos hallazgos indican que también pueden existir marcadores genotípicos que reflejen una respuesta a estas medicaciones. A medida que se identifiquen más relaciones fenotipo-genotipo respecto a la respuesta a las medicaciones del asma, es posible que el tratamiento se individualice para cada paciente. Resumen El diagnóstico y el tratamiento del asma siguen teniendo una importancia crítica, ya que las tendencias recientes han demostrado su mayor prevalencia, morbilidad y, quizá, mortalidad. Debido a que los tratamientos actuales del asma son eficaces y seguros, es importante diagnosticar pronto el asma y utilizar eficazmente los tratamientos, especialmente los dirigidos a la inflamación de las vías respiratorias. Las

18 56 SAMEER K. MATHUR Y WILLIAM W. BUSSE medidas diagnósticas y una serie de medicamentos, los actualmente disponibles y en un futuro previsible, ofrecen un arsenal para el diagnóstico, tratamiento y monitorización eficaz del asma. Se espera que en los próximos años se dispondrá de otros tipos de pruebas para una monitorización más precisa de control del asma, y un mayor conocimiento de la farmacogenética permitirá adecuar las medicaciones del asma a pacientes específicos, individualizando el tratamiento para aumentar al máximo el control de la afección. Bibliografía

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