Respuesta inflamatoria en el alcoholismo: lo esencial

Transcripción

1 Respuesta inflamatoria en el alcoholismo: lo esencial F. Javier Laso Unidad de Alcoholismo. Servicio de Medicina Interna Hospital Universitario de Salamanca

2 Respuesta inmune Presentación

3 Concepto clásico El alcoholismo se asocia con inmunodeficiencia y, consecuentemente, con un mayor riesgo de infecciones y tumores

4 Alcohol e inmunosupresión Aumento de mortalidad en pacientes alcohólicos durante la epidemia de cólera de 1884 (R. Koch) Mayor predisposición de los pacientes alcohólicos a desarrollar neumonía (W. Osler)

5 Alcohol e inmunosupresión

6 Factores de confusión Estudios en condiciones experimentales Exposición aguda al alcohol vs alcoholismo crónico Asociación o no de hepatopatía

7 Alcohol y hepatitis C 4,11% Negativa Activa 95,89%

8 Alcohol y hepatitis C

9 Alcohol y citotoxicidad NK ** UL/10 7 células efectoras * Control ASH Cirrosis hepática Hepatology 1997;25:

10 Alcohol y respuesta inflamatoria

11 Fagocitosis-inflamación Endotelio Microorganismos (PAMP) Restos celulares necróticos Receptor (p. ej., Toll like receptor)

12 Inflamación Proteínas plasmáticas Bacteria Citocinas proinflamatorias IL-1, IL-6, TNF-alfa Exudado inflamatorio Fagocitosis Fagocitosis Macrófago Lesión tisular Lesión tisular

13 Inflamación

14 Pregunta clave Qué relación existe entre el etanol y la inflamación?

15 Exposición aguda al alcohol ETANOL Intestino CD14/TLR4 ENDOTOXINA Mayor riesgo de infecciones NF κb ARNm IL-1 IL-6 IL-12 TNF- TNF-α Macrófago, célula dendrítica

16 Mayor predisposición de los pacientes alcohólicos a desarrollar neumonía (W. Osler)

17 Consumo crónico de alcohol ETANOL Intestino CD14/TLR4 ENDOTOXINA NF κb ARNm IL-1 IL-6 IL-12 TNF-α Macrófago, célula dendrítica

18 IL1 TNFα IL6 IL12

19 % of cytokine+ mdc IL1 *** # *# IL6 *** IL12 Controls AWLD ALCAW ALCET Controls AWLD ALCAW ALCET Controls AWLD ALCAW ALCET Controls AWLD ALCAW ALCET ** # TNF *** # *# % of cytokine+ CD16 + DC *** # *# * * Controls AWLD ALCAW ALCET Controls AWLD ALCAW ALCET Controls AWLD ALCAW ALCET Controls AWLD ALCAW ALCET *** #

20 Consumo crónico de alcohol ETANOL Intestino Crit Care 2007; 35: ENDOTOXINA CD14/TLR4 NF κb ARNm IL-1 IL-6 IL-12 TNF-α Macrófago, célula dendrítica Riesgo de SIRS / sepsis y distrés respiratorio

21 Mayor predisposición de los pacientes alcohólicos a desarrollar neumonía (W. Osler)

22 Otras repercusiones inflamatorias del alcohol Enfermedad hepática por alcohol Lesión y muerte neuronal: neuroinflamación

23 Hepatitis alcohólica ETANOL CD14/TLR4 ENDOTOXINA ETANOL Hepatocito RLO NF κb ARNm TNF-α IL-1, IL-6 Acetaldehído Célula de Kupffer Laso et al. Med Clin 2005; 125: Necrosis /apoptosis Inflamación

24 Fibrogénesis hepática Célula de Kupffer Plaquetas Célula endotelial TGF IL-1 TNF-α PDGF Fibronectina Célula estrellada Fibrosis hepática (Cirrosis hepática)

25 Alcohol y neuroinflamación: lesión y muerte celular Neuroinflamación involucrada en Neurona el desarrollo de dependencia del alcohol DAMPs DAMPs IL-1 IL-6 TNF-α Desmielinización TLR4/CD14 RLO RLO TLR4/CD14 NF-κB NF-κB Microglia TNF-α, IL-1β Adaptado de Alfonso-Loeches, et al. J Neurosci 2010; GLIA 2012 Astrocito

26 Regulación de la respuesta inflamatoria en el alcoholismo

27 Regulación de la respuesta inflamatoria Acción proinflamatoria Acción proinflamatoria IL17 IL21 IL22 IL26 Linfocito TH17 Linfocito TH1 IL2 IFN gamma TNF-alfa Acción antiinflamatoria Linfocito T (CD4+) virgen Acción antiinflamatoria TGF-beta IL10 IL35 Linfocito CD4+/CD25+ Treg Linfocito TH2 IL4 IL5 IL10

28 Linfocitos T reguladores y alcoholismo 15 ** Acción proinflamatoria Linfocito TH1 IL 2 / IL 4 Linfocito T (CD4+) virgen IL2 IFN gamma TNF-alfa 10 Relación Th1 : Th2 5 * IFN gamma / IL 4 Acción antiinflamatoria Linfocito TH2 IL4, 5, 10 0 Controles Alcohólicos

29 Regulación de la respuesta inflamatoria Acción proinflamatoria Acción proinflamatoria IL17 IL21 IL22 IL26 Linfocito TH17 Linfocito TH1 IL2 IFN gamma TNF-alfa Acción antiinflamatoria Linfocito T (CD4+) virgen Acción antiinflamatoria TGF-beta IL10 IL35 Linfocito CD4+/CD25+ Treg Linfocito TH2 IL4 IL5 IL10

30 Linfocitos T reguladores y alcoholismo Acción proinflamatoria Linfocito TH17 Acción antiinflamatoria Linfocito T (CD4+) virgen Linfocito CD4+/CD25 Treg Hepatology 2009; 49:

31 Linfocitos T reguladores y alcoholismo Acción proinflamatoria Linfocito TH17 Acción antiinflamatoria Linfocito T (CD4+) virgen Linfocito CD4+/CD25 Treg

32 A B Healthy donors AWLD AH Healthy AWLD AH donors C D * AWLD Abs. number of Tregs (x10 9 /L) % of Treg subsets (from leukocytes) % of Tregs (from leukocytes) Healthy donors Naïve Central memory Peripheral memory * AWLD AH # 0 Healthy donors * Naïve Central memory Peripheral memory * AH * Abs. number of Treg subsets(x10 9 /L)

33 Regulación de la respuesta inflamatoria Linfocito B regulador Acción proinflamatoria Acción proinflamatoria IL17 IL21 IL22 IL26 Linfocito TH17 Linfocito TH1 IL2 IFN gamma TNF-alfa Acción antiinflamatoria Linfocito T (CD4+) virgen Acción antiinflamatoria TGF-beta IL10 IL35 Linfocito CD4+/CD25+ Treg Linfocito TH2 IL4 IL5 IL10

34 Variabilidad individual a los efectos del alcohol No todo consumidor de alcohol llega a ser dependiente del tóxico Sólo algunos alcohólicos crónicos desarrollan enfermedad hepática debida al alcohol

35 Evolución de la enfermedad hepática por alcohol

36 ''El triunfo de Baco o Los borrachos'' Diego Velázquez (1629)

37 ''El triunfo de Baco o Los borrachos'' Diego Velázquez (1629)

38 Evolución de la enfermedad hepática por alcohol

39 Evolución de la enfermedad hepática por alcohol

40 Genes y respuesta inflamatoria en el alcoholismo Respuesta inflamatoria Mediadores inflamatorios Epigenética microarn Genes

41 Aumento de mortalidad en pacientes alcohólicos durante la epidemia de cólera de 1884 Robert Koch ( ) Mayor predisposición de pacientes alcohólicos a desarrollar neumonía William Osler ( )

42 Louis Pasteur ( )

43 Grupo de trabajo de Salamanca

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