Nuevos genes de susceptibilidad al cáncer de mama/ovario familiar: el modelo poligénico. Ana Osorio Grupo de Genética Humana CNIO, Madrid.
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- Ricardo del Río Aguilera
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1 Nuevos genes de susceptibilidad al cáncer de mama/ovario familiar: el modelo poligénico Ana Osorio Grupo de Genética Humana CNIO, Madrid.
2 Cáncer de mama Neoplasia más frecuente en mujeres 90-95% son casos esporádicos Solo 5-10% de los casos son hereditarios BRCA1 (17q21) Miki et al., 1994 BRCA2 (13q12) Woodster et al., 1995
3 Los genes BRCA1 y BRCA2 Otros 20% BRCA2 35% 5-10% BRCA1 45% Ford et al., Lancet (1994); 343 : Easton et al., Am J Hum Genet (1995); 56:
4 Los genes BRCA1 y BRCA2 Others BRCA ½ ~25% 20% BRCA2 35% BRCA1 45% BRCAX ~75%
5 Búsqueda de nuevos genes de susceptibilidad: BRCAX
6 Otros genes implicados en CMOH: el modelo poligénico Ponder et al., Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 70:35-41
7 Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) Cambios de un solo nucleótido en la secuencia de DNA Presentes en al menos 1% de la población general Representan la forma más abundante de variación genética (10 millones con MAF>1%, 5 millones con MAF>10%) Fácilmente identificables con las técnicas disponibles
8 Estrategias de identificación de LPG/MPG: estudios de asociación Pharoah et al., Nature Reviews Cancer 4:
9 Estrategias de identificación de LPG/MPG Gen candidato Genome Wide Association Study (GWAS)
10 Genes de moderado riesgo implicados en CMOH: CHEK2
11 The CHEK2-Breast Cancer Consortium, Nat Genet (2002); 31: 55-59
12
13 Genes de moderado riesgo implicados en CMOH: genes FANC I Adaptado de Rahman et al., Human Molecular Genetics 16(R1)
14 Nat Genet Nov;38(11): Nat Genet Feb;39(2):165-7
15
16 Genes de moderado riesgo en población española
17 Análisis de MPG en población española Genes de moderado riesgo en población española
18 Ripperger et al., European Journal of Human Genetics 17:
19 Genes de bajo riesgo en cáncer de mama: GWAS Ghoussaini and Pharoah, Futur Oncol 5:
20 Modelo actual en cáncer de mama Ghoussaini and Pharoah, Futur Oncol 5:
21 Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1 and BRCA2 (CIMBA)
22 LPG en cáncer de ovario: genes candidatos Genes de bajo riesgo en cáncer de ovario Revisado en Fasching et al., Molecular Oncology 3:
23 Genes de bajo riesgo en cáncer de ovario: GWAS
24 Conclusiones Además de BRCA1 y BRCA2 no parece que exista otro gen de alto riesgo similar que explique un porcentaje relevante de familias* Mediante estudios de asociación se han identificado otros dos grupos de alelos de susceptibilidad dependiendo de su frecuencia en la población general y el riesgo asociado, que explican una parte del exceso de riesgo familiar. Con el conocimiento que tenemos actualmente, no se recomienda tomar decisiones clínicas basadas en la presencia/ausencia de estos alelos de riesgo salvo en casos muy concretos. La estrategia GWAS parece la más prometedora para detectar genes de baja penetrancia pero aún presentan muchas limitaciones (identificación de las variantes causales, validación de resultados, estudios funcionales, modelos de riesgo, identificación de variantes raras, etc)
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