Fibrosis Pulmonar Idiopática
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- Silvia Aguilera Castellanos
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1 Fibrosis Pulmonar Idiopática
2 Enfermedad Pulmonar Difusa Causa conocida drogas,colágeno Neumonias Intersticiales Idiopáticas Granulomas Otras formas Relacionadas a Tabaco FPI UIP NSIP AIP DAD COP Bronquilitis Respiratoria EPI LIP Histiocitosis Langerhans LAM, Vasculitis. etc Gomez y King 2007
3 ENFERMEDAD PULMONAR DIFUSA 107 casos en INT,1997, J.Navarro y A.Undurraga EPD N % EPD N % Fibrosis pulmonar idiopática Alveolitis alérgica extrínseca Bronquiolitis respiratoria 10 9,3 Neumonia eosinofílica 1 Enf. Tejido conectivo 10 Secuelas TBC 1 Edema pulmonar agudo 10 Histiocitosis X 1 Silicosis 6 5,6 Sarcoidosis 1 Infecciones 5 4,6 SDRA 1 1 0,9 Secundario a drogas 3 2,8 Sin diagnóstico 13 12,1
4 SOBREVIDA DE UIP Años UIP Bjoraker JA et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:199.
5 Numero Segumiento pacientes FPI/NIU pacientes año 6 meses 1 año 2 años 3 años 4 años> Tiempo Reyes y cols,int,2005,chile
6 ERJ,2010
7 An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement:Idiopathic Pulmonary Fibrosis:Evidence-based Guidelines for Diagnosis and Management Am J Respir Crit Care Med V 183,2011
8 Definición Neumonia intersticial fibrosante crónica; Progresiva y de causa desconocida; Primariamente de adultos mayores; Limitada al pulmón Asociada con patrones histopatológicos y radiológicos de UIP. Requiere exclusiones (exposiciones al medio ambiente, a medicamentos o a enfermedades sistémicas) Am J Respir Crit Care Med V 183,2011
9 Presentación Clínica 6ª y 7ª década de la vida Más frecuente en hombres Antecedentes tabáquicos Disnea de esfuerzo y tos no explicada Crepitaciones basales bilaterales e hipocratismo digital Am J Respir Crit Care Med V 183,2011
10 Tabla 1: Datos demográficos, síntomas y signos principales de pacientes con FPI/NIU. No de pacientes 121 F / M 63 / 58 Edad años 58 Síntomas Signos Tos (%) 76 disnea (%) 79 hipocratismo (%) 36 crepitaciones (%) 79 Reyes, INT,Chile,2005
11 Características de la muestra. n %* Edad (media ± DE) 58 ± 8 años Sexo (Hombres) 59 41,5 Sintomáticos ,1 Fuma / Fumaba 79 56,0 Fibrosis familiar 10 7,3 Hipocratismo digital 60 43,5 * Sobre 142 pacientes Salinas 2012,INT,Chile
12 Prevalencia e Incidencia Incidencia : 10.7/ hab 7.4/ (Bernalillo,Nmex,1994) -UK 4.6/ personas/año ;aumento anual de 11% entre el (Gribbin, Hubbard,2006) -En US / (Raghu,2006) Prevalencia: 2 a 29/ ( población general) -Estudio reciente en US / (Raghu, 2006) Am J Respir Crit Care Med V 183,2011
13 Humo de cigarrillo Factores de Riesgo Exposiciones ambientales: polvos de metal (plomo, acero, latón), de madera de pino, granja, crianza de pájaros, peluquería, corte o pulido de piedras, ganado, exposición a polvos animales o vegetales Agentes microbiológicos: Epstein- Barr,Hepatitis C, Herpes Am J Respir Crit Care Med V 183,2011
14 Criterios Diagnósticos Exclusión de causas conocidas de EPI Exposiciones del medio domésticas u ocupacionales,enf.cv,drogas Patrón de UIP en el TAC.AR en sujetos no biopsiados Combinaciones específicas de patrones de TAC y Biopsia Quirúrgica Am J Respir Crit Care Med V 183,2011
15 Criterios De TC Para Patrón UIP Patron UIP (4) Patrón PosibleUIP(3) Inconsistente con UIP (cualquiera) Predominio basal y subpleural Anormalidad reticular Panal (con o sin bronquiesctasias por tracción) Ausencia de hechos de inconsistencia Predominio basal y subpleural Predominio superior o medio Anormalidad reticular Predominio peribronco vascular Ausencia de hechos de inconsistencia Extenso vidrio esmerilado >que reticulado Micronódulos profusos (bilateral,> en lób,sup.) Quistes(múltiples, bilaterales lejos de panal Mosaico difuso de atenuación/atrapamiento en 3 ó > lóbulos Condensación segmentaria o lobar
16 TAC AR sin panal pero con todos los demás elementos de UIP incluyendo Bronquiectasias por Tracción? Se propone categoría de consistente con patrón UIP (Ron du Bois,Eur Respir Rev 2012)
17 ATS,ERS,JRS,ALAT 2010 Criterios histopatológicos de patrón UIP Patrón UIP Fibrosis marcada, distorción de la arquitectura y panal distribución predominante subpleural y paraseptal Compromiso en parches por fibrosis Focos fibroblásticos Ausencia de hechos contra Patrón probable UIP Fibrosis marcada, distorción de la arquitectura y panal Ausencia de compromiso en parches o FF pero no ambos Sólo panal Ausencia de hechos contra
18 ATS,ERS,JRS,ALAT 2010 Criterios histopatológicos de patrón UIP Patrón posible UIP Compromiso en parches o difuso por fibrosis con ó sin inflamación intersticial Ausencia de otros criterios de UIP Ausencia de hechos contra Patrón No UIP Membranas hialinas * COP ** Granulomas** Inflamación intersticial +++ que infiltra lejos del panal Cambios centrados en vía aérea Otros hechos que sugieran diagnóstico alternativo *Excepto exacerbación **Puede haber focos o granulomas mínimos y aislados
19 ATS,ERS,JRS,ALAT 2010
20 PATRON TAC.AR PATRON Bx.Quir DIAGNOSTICO UIP POSIBLE UIP UIP PROBABLE UIP POSIBLE UIP NO CLASIFICABLE NO UIP UIP PROBABLE UIP POSIBLE UIP NO CLASIFICABLE NO UIP UIP NO UIP UIP PROBABLE UIP NO UIP INCONSISTENTE CON UIP UIP PROBABLE UIP POSIBLE UIP NO CLASIFICABLE NO UIP POSIBLE UIP NO UIP
21 Sospecha de Fibrosis Pulmonar Idiopática Hay Causa Identificable de EPI? no si TAC de Alta Resolución Posible UIP Inconsistente con UIP Biopsia Quirúrgica Pulmonar No UIP UIP,Probable UIP,Posible Fibrosis no clasificable Discusión multi Disciplinas ES FPI FPI /NO : Tabla diagnóstica No es FPI ATS,ERS,JRS,ALAT 2010
22 Historia Natural de La FPI FUNCION RESPIRATORIA AÑOS
23 Caída promedio CVF ml/año Ley, Collard,King AJRCCM 183,2011
24 Historia Natural de La FPI FUNCION RESPIRATORIA AÑOS
25 26 pacientes con < 6 meses de síntomas antes de su 1a consulta (progreso rápido) y 88 pacientes con > 24 meses de síntomas ( progreso lento). No hubo diferencias en edad, daño fisiológico y LBA.
26 Se identificaron 437 diferentes genes expresados. Progreso rápido: sobrexpresaron genes relacionados con la morfogénesis, el stress oxidativo, la migración y proliferación y genes de los fibroblastos y las células de músculo liso. En éstos el LBA mostró un aumento > 2 veces de metaloproteinasa 9 que inducía una migración de fibroblastos mayor comparados con los de crecimiento lento y controles
27 Función y Síntomas Exacerbaciones agudas UIP/IPF Años Leslie 2008
28 Exacerbaciones en FPI Deterioro rápido, clínicamente significativo, sin causa aparente que lo explique, en período máximo de 30 días
29 483 pacientes con FPI seguidos por 25 meses: Sobrevivientes a largo plazo Sobrevida > 7 años 6.4% Progresores rápidos sobrevida < 1 años 4.3% Progresores lentos con exacerbaciones 20.5% Progresores lentos sin exacerbaciones 68.8%
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35 SOBREVIDA EN PACIENTES CON FPI CON Y SIN EXACERBACIONES AGUDAS (EA). Talmadge King,AJRCCM,vol 172, sin EA 35.2 meses de sobrevida media vs 21.8 meses en 39 con EA
36 Cómo se diagnostica una exacerbación aguda de una FPI? FPI diagnosticada previa o concurrentemente Empeoramiento de disnea en 30 días Clínicamente significativo, sin causa identificable TAC : UIP + vidrio esmerilado ó consolidaciones LBA ó aspirado traqueal:sin infección + + Excluir ICI,TEP,otra causa de injuria Casos incompletos: sospecha de exacerbación de UIP
37 PATRON DE TAC Y SOBREVIDA Línea amarilla: patrón periférico Línea púrpura: patrón multifocal Línea verde: patrón difuso Akira et al AJRespir Crit Care Med V178,2008
38 DAD COP GRANDES FOCOS FIBROBLAS- TICOS Churg et al AJ Pathol Feb 2007
39 Otras Condiciones Que Modulan La Evolución de FPI FUNCION RESPIRATORIA RGE FPI+ E HP TTos ATC CA AÑOS
40 HIPOTESIS EPITELIAL Micro aspiración Cigarrillo Células del epitelio alveolar Autoinmunidad Inflamación Desconocido Injuria epitelial Estímulo pro apoptótico Proliferación de fibroblastos Activación de depósito de colágeno Fibrosis pulmonar
41 Hechos Asociados Con Aumento Del Riesgo de Mortalidad en FPI Factores basales -Nivel de disnea -DLCO < 40% del teórico -Desaturación <88% en 6MWT -Grado de panal en TAC -Hipertensión pulmonar ATS,ERS,JRS,ALAT 2010
42 Supervivencia según DLCO inicial menor a 40 % del teórico. p < 0, Meses DLCO > 40 % DLCO < 40 % n = 129 Salinas y cols,2012
43 Hechos Asociados Con Aumento Del Riesgo de Mortalidad en FPI Factores longitudinales -Aumento en el nivel de disnea -Disminución en CVF >10% valores absolutos -Disminución en DLCO > 15% valores absolutos -Empeoramiento de fibrosis en el TAC ATS,ERS,JRS,ALAT 2010
44 Supervivencia según cambio anual porcentual de la CVF n = 121 Salinas y cols,int,chile,2012
45 Biomarcadores Séricos y de LBA* KL-6 (Krebs von den Lungen) Proteina del surfactante A y D CCL 18 sérico Péptido natriurético cerebral MMP 1 y 7 SP-A en LBA Fibrocitos circulantes *Pobre especificidad, estudios limitados,no prospectivos,no validados ATS,ERS,JRS,ALAT 2010
46 Genética Vejez RGE,cigarrillo,virus Aumento permeabilidad vascular Muerte Cel I y II Proliferación y migración celular Fibrocitos céls.mesenquimáticas miofibroblastos(emt) :factores de crecimiento y quemokinas: migración de fibroblastos residentes y fibrocitos,tgfβ,emty miofibroblastos King,Pardo,Selman,Lancet 2011
47 King,Pardo,Selman 2011
48 FIN Muchas Gracias
49 Factores Genéticos en FPI Fibrosis Idiopática Familiar < 5% (cluster en Finlandia) ELMOD 2 gen en cromosoma 4q31 Pedigree muestran > de un tipo de EPI Transmisión autosómica dominante con penetración variable Mutaciones en gen de proteina del surfactante C ó A2 (SFTPA2) Diversos componentes del gen de la telomerasa, que resulta en acortamiento de los telómeros(15% de la FPI familiar y 3% de la esporádica) Diversas comunicaciones no validadas; hasta el momento no hay factores genéticos consistentemente asociados a FPI esporádica Am J Respir Crit Care Med V 183,2011
50 Mal adaptación de procesos reparativos
51 Patogénesis de la Fibrosis Pulmonar Idiopática Respuesta reactiva aberrante p.ej. recapitulación de vías embriológicas Pulmón viejo susceptible Coágulo EGF MMP1 MMP7 Apoptosis de AEC EMT FIBROSIS Activación y expansión de miofibroblastos Fibroblastos susceptibles Modificado de Selman 2011
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