Dr. José Pérez Urizar Lab. Farmacología FCQ-UASLP

Transcripción

1 BASES FARMACOCINÉTICAS DE LAS INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Dr. José Pérez Urizar Lab. Farmacología FCQ-UASLP

2 Razones para la terapia farmacológica múltiple Son benéficas en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, infecciones y cáncer, en pacientes con diversas enfermedades, donde requieren mas de un fármaco. En la terapia analgésica existe una tendencia a combinar fármacos, cuyo objetivo es usar dosis bajas de los fármacos, mejorando el efecto terapéutico y reduciendo los efectos adversos.

3 INTERACCIÓN FARMACOLÓGICA Acción que un fármaco ejerce sobre otro, de modo que éste experimente un cambio cuantitativo o cualitativo en sus efectos. Asociación de fármacos: Potenciar efectos Obtener beneficios Adversos

4 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS EL LADO POSITIVO DE LA HISTORIA (CUANTIFICACIÓN DEL NIVEL DE LA INTERACCIÓN)

5 Ejemplos de Interacciones farmacológicas: (Beneficio terapéutico) Diurético + β Bloqueante en Hipertensión arterial Corticoides + Agonista β 2 inhalados Asma Azatioprina + Ciclosporina Inmunodepresión post-transplante

6 % Efecto Cómo se construye el isobolograma? A partir de las curvas dosis-efecto de los agentes individuales, se obtienen las respectivas DE % Ef = m log Dosis + b 80 Si % Ef = 50 % 50 DE50 = antilog (50-b)/m 20 Log Dosis Estimar las dosis que producen este efecto (Fármacos A y B) y sus varianzas [V(A) y V(B)]

7 Cómo se construye el isobolograma? A partir de las curvas dosis-efecto de los agentes individuales, se obtienen las respectivas DE 50 Dosis (mg) FÁRMACO A log dosis Efecto (%) FÁRMACO A y = x R 2 = log dosis Dosis Efectiva mg ee (dosis efectiva) 6.69

8 % efecto Cómo se construye el isobolograma? A partir de las curvas dosis-efecto de los agentes individuales, se obtienen las respectivas DE 50 FÁRMACO B Dosis (mg) 3 log dosis Efecto (%) FÁRMACO B y = 40.48x R 2 = log dosis Dosis Efectiva mg ee (dosis efectiva) 2.18

9 Los valores de las DE 50 de cada uno de los fármacos por separado se grafican por medio de dos puntos (A,B) en los ejes x,y FÁRMACO B FÁRMACO A A Una línea recta conecta estos puntos (ISOBOLA O LÍNEA DE ADITIVIDAD

10 FÁRMACO B % 50% 50% FÁRMACO A

11 Cómo se analiza el isobolograma? Si: A = DE50 A B = DE50 B y: a = f * A b = (1- f) B B (100 mg) a + b A B = 1 Son las cantidades de A y B en una combinacion aditiva tal que: 0.5 B Z ADD = 75 mg = (25 mg A + 50 mg B) Ejemplo 1 Relación 1:1 Ejemplo 2 Relación 1:4 Ejemplo 3 Relación 4:1 0.5 A A (50 mg) A = 50 mg f = 0.5 a = 25 mg B = 100 mg A = 50 mg f = 0.25 a = 12.5 B = 100 mg A = 50 mg f = 0.75 a = 37.5 B = 100 mg Entonces Entonces Entonces B(1-f) = b = 50 mg B(1-f) = b = 75 mg B(1-f) = b = 25 mg = = =

12 Determinar la combinación a evaluar (Proporciones Fijas): P A = fa/zadd y P B = (1-f)B/Zadd Se efectúa el esquema de diluciones subsecuentes de las DE 50 de cada una de las dosis de los fármacos individuales FÁRMACO A FÁRMACO B Z ADD Dosis (mg) Dosis (mg) Dosis total (mg) / /2 25 / / / / / / / p A = 25/75 = p B = 50/75 = 0.666

13 % EFECTO Se obtiene una curva dosis-efecto después de la coadministración de los 2 fármacos basada en los valores de las DE 50 de los agentes individuales COMBINACIÓN y = x R 2 = LOG DOSIS Tercer componente. Cantidad experimental (Zmix) y su varianza: [V(Zmix)] DE 50 Experimental mg = Z MIX

14 FÁRMACO B Se grafica la DE 50 experimental DATOS TEÓRICOS (CANTIDADES EN LA COMBINACIÓN) FÁRMACO A EE FÁRMACO B EE DATOS EXPERIMENTALES (CANTIDADES EN LA COMBINACIÓN) FÁRMACO A EE FÁRMACO B EE Isobolograma FÁRMACO A

15 Fármaco B Interpretación Y DE 50 E T E Sinergismo E Adición Fármaco A Antagonismo DE Zmix = Zadd ADICIÓN Zmix < Zadd SINERGISMO Zmix > Zadd ANTAGONISMO X Tallarida RJ. Drug synergism and dose-effect data analysis. Boca Raton, FL: Chapman Hall/CRC Press, 2000

16 Prueba de significancia: Diferencia entre 2 medias ( t Student): S 2 x = (xi-x) 2 / (m-1), S 2 y = (yi-y) 2 / (n-1) gl = m+n-2 95% confianza Determinar t : t = x-y/[eex) 2 + (EEy) 2 ] ½ Comparar: T = [tx(eex) 2 + ty(eey) 2 ] / [(EEx) 2 + (EEy) 2 ] tx= m-2 gl ty= n-2 gl ( 95% confianza ) Si t > T la diferencia es significativa Tallarida RJ. Drug synergism and dose-effect data analysis. Boca Raton, FL: Chapman Hall/CRC Press, 2000

17 ÍNDICE DE INTERACCIÓN = a/a + b/b A- Dosis del fármaco 1 administrada individualmente B- Dosis del fármaco 2 administrada individualmente a- Dosis del fármaco 1 administrada en la combinación b- Dosis del fármaco 2 administrada en la combinación = 1; Adición < 1; Sinergismo > 1; Antagonismo Tallarida RJ. Pain 2002;98:

18 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS LA OTRA CARA DE LA HISTORIA (MECANISMOS DE MODIFICACIÓN DE LA RESPUESTA FARMACOLÓGICA)

19 La terapia farmacológica múltiple tiene el riesgo de que se presente una interacción farmacológica Interacción farmacológica terapéutica Disminuye la eficacia terapéutica Aumenta el riesgo de toxicidad por cualquiera de los fármacos administrados.

20 Importancia de las interacciones farmacológicas Mortalidad 13.6% por efectos adversos (31,429). Clement M. JAMA 2000; 284:93-5 6,894 muertes (1995) Chyka PA. Eur J Pharmacol 2000; 109: ,000 Interacciones adversas potenciales (5,358,374 prescripciones) en tres meses. Guedon Moreau L. Eur J Pharmacol % de muertes hospitalarias relacionadas a fármacos. Juntti-Patinen L. Eur J Pharmacol 2002;58:479-82

21 Interacciones farmacológicas: Tasa de efectos adversos 54% Efectos adversos 4% No. de 0-5 medicamentos 6% Medicamentos antiepilépticos 28%

22 INTERACCIONES FARMACOCINETICAS Y FARMACODINAMICAS Farmacocinéticas: Se deben a modificaciones producidas por el fármaco desencadenante sobre los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción del otro. Farmacodinámicas: Afectan la respuesta a un compuesto una vez que este ha llegado a su sitio de acción y pueden producirse en el efector.

23 A D M E Absorción Distribución Metabolismo Eliminación Biofase Respuesta

24 Absorción Un fármaco hace que la absorción de otro sea Rápida o lenta Completa o nó Velocidad de absorción (Cmax y Tmax). ABC

25 Modificación de los procesos FC representados en cursos temporales Rápida CMT Lenta CME La absorción lenta se representa por picos pequeños y que se desplazan a la derecha.

26 Mecanismos fisiológicos que modifican la absorción ph Vaciado gástrico y motilidad intestinal. Interacción con alimentos. Formación de complejos insolubles.

27 Efectos de cambios de ph sobre la absorción en el TGI Estómago El ph es variable Antiácidos ph Alcohol y algunos alimentos producen secreciones ácidas ph Intestino delgado y grueso ph siempre es casi neutral. No se observan cambios significativos.

28 Cambios en el ph que modifican la absorción Contenido estomacal A-H Sangre Contenido estomacal A-H Sangre A - + H + Membrana lipídica A - + H + Membrana lipídica Antiácido A = Fármaco ácido Alcohol

29 Cambios en el ph que modifican la absorción Antiácidos Disminuye la acidez del contenido estomacal Más ionización Disminuye absorción Alcohol Conserva la acidez del contenido estomacal Menos ionización Absorción rápida Esto es para fármacos ácidos. Lo contrario es para los fármacos básicos

30 Efectos de la modificación del vaciado gástrico y la motilidad intestinal sobre la absorción La absorción del fármaco en el intestino delgado es mucho mas eficiente que en el estómago. Ej. Los Analgésicos opiodes disminuyen el vaciado gástrico y la motilidad intestinal.

31 Ejemplos de interacciones farmacocinéticas (Absorción) PARAMETRO RESPUESTA EJEMPLO COMENTARIO Absorción Metoclopramida Acetaminofén Eleva el vaciado gástrico Calcio Tetraciclina Calcio forma un complejo insoluble con tetraciclina

32 Alteración en la absorción (Ejemplo)

33 Distribución Un fármaco cambia la manera en la cual otro fármaco es distribuido en el cuerpo, debido a que... Competencia por el sitio de unión a proteínas plasmáticas. Sustancias que modifican el ph de la sangre (SNC). Fármacos que dificultan la penetración o la salida de otros en su sitio específico de acción.

34 Representación matemática del volumen de distribución Vd = Vp + fu Vt ft Plasma Tejidos Cantidad Volumen Vp C Vp V T Kp C V T

35 Fracción libre de algunos fármacos

36 Efecto del desplazamiento de la unión a proteínas sobre el volumen de distribución Fármaco B Plasma Fármaco A unido a proteínas Tejidos Fármaco A libre Fármaco A libre Fármaco A y B se unen a la misma proteína plasmática

37 Consecuencias del desplazamiento en el sitio de unión: Aumento de la fracción libre. Volumen de distribución. Aumento de la eliminación renal o hepática.

38 Ejemplos de interacciones farmacocinéticas (Vol. de distribución) PARAMETRO RESPUESTA EJEMPLO COMENTARIO Volumen de distribución Fenitoína Ac valproico Ac. valproico desplaza a la fenitoína de la albúmina Quinidina Digoxina Quinidina desplaza a la digoxina de su unión a tejidos.

39 Alteración del volumen de distribución (Ejemplo)

40 Metabolismo Un fármaco modifica el metabolismo de otro. A incrementa el metabolismo de B = Inducción enzimática A disminuye el metabolismo de B = Inhibición enzimática

41 Consecuencias de la inducción e inhibición del metabolismo La inducción del metabolismo: Aumenta su aclaramiento Disminuye su concentración en el estado estacionaria Disminuye su eficacia terapéutica La inhibición del metabolismo: Aumenta la vida media Aumenta la intensidad de su efecto Puede producir toxicidad

42 Metabolismo (Inducción) Fármaco A acelera el metabolismo del fármaco B. Las concentraciones sanguíneas de B caen por debajo de los niveles terapéuticos normales. Por lo tanto, B es inefectivo

43 Metabolismo (Inhibición) Fármaco A disminuye el metabolismo del fármaco B. Las concentraciones sanguíneas de B incrementan por encima de los niveles terapéuticos. Incrementan la posibilidad de toxicidad por el fármaco B.

44 Ejemplos de interacciones farmacocinéticas (Metabolismo) PARAMETRO RESPUESTA EJEMPLO COMENTARIO Depuración hepática Rifampicina Warfarina Eritromicina Teofilina Rifampicina induce las enzimas microsomales Eritromicina inhibe el metabolismo de teofilina.

45 Metabolismo (Ejemplo)

46 Eliminación El fármaco A incrementa o reduce la eliminación (usualmente renal) del fármaco B. Los niveles sanguíneos de B caen por debajo o incrementan los niveles terapéuticos. Por lo tanto puede ser inefectivo o tóxico.

47 Eliminación Causas: Mecanismos de transporte en el túbulo renal (secreción activa). Cambios en el ph de la orina.

48 Consecuencias de la alteración de la eliminación Si se inhibe la secreción tubular: Puede elevar nivel plasmático (toxicidad). Cantidad total de fármaco absorbido. Ambos a la vez

49 Ejemplos de interacciones farmacocinéticas (Eliminación) PARAMETRO RESPUESTA EJEMPLO COMENTARIO Depuración renal Cilastatina Imipenem Cilastatina inhibe el metabolismo renal de imipenem. El órgano depurador es afectado. Clorotiazida Litio Clorotizida disminuye la secreción de litio.

50 Conclusiones El estudio de las interacciones farmacológicas es considerablemente importante en el caso de las terapias farmacológicas múltiples. El conocimiento de los mecanismos de producción de las interacciones farmacológicas ayudará a escoger que criterio se debe considerar mas adecuado en cada caso. El médico debe conocer de los fármacos que prescribe, cuales experimentan interacciones. La posibilidad de una interacción no significa que lo haga de manera constante, ya que son muchos los factores que influyen (fármacos y paciente).