1. NOMBRE(S) COMERCIAL(ES) DEL PRODUCTO MEDICINAL. Epamin Inyección 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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1 DOCUMENTO LOCAL DE PRODUCTO Título del Documento de Producto: Fenitoína sódica solución inyectable Documento de Producto Referencia No.: CDS versiones 10.0 y 11.0 Fecha de la última revisión: 12 de noviembre de 2015; 19 de noviembre de 2015 Reemplaza: 23 de abril de NOMBRE(S) COMERCIAL(ES) DEL PRODUCTO MEDICINAL Epamin Inyección 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA La fenitoína sódica es un medicamento anticonvulsivante, relacionado con los barbitúricos en estructura química, pero que posee un anillo de cinco miembros. El nombre químico es 5, 5- difenil-2, 4-imidazolidinadiona sódica. Cada 5 ml de la solución estéril contiene 250 mg de fenitoína sódica. 3. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable 4. PARTICULARIDADES CLÍNICAS 4.1. Indicaciones Terapéuticas La fenitoína está indicada para el control del estado epiléptico de las convulsiones tipo tónico clónicas (gran mal) y prevención y tratamiento de las convulsiones que ocurren durante o después de la neurocirugía o lesión severa en la cabeza Posología y Método de Administración General Las cápsulas y la solución de fenitoína para inyección están formuladas con la sal sódica de fenitoína. La forma libre de ácido de fenitoína es utilizada en la suspensión de fenitoína (30 mg/5 ml [pediátrica] y 125 mg/5 ml) y en las tabletas de fenitoína. Dado que existe aproximadamente un aumento del 8% en el contenido del medicamento con la forma libre de ácido sobre la sal sódica, pueden ser necesarios ajustes en la dosificación y un monitoreo del nivel sérico, cuando se hace el cambio de un producto formulado con ácido libre a un producto formulado con sal sódica y viceversa. Se pueden requerir determinaciones de fenitoína en el nivel sérico para alcanzar los 1 PFIZER CONFIDENCIAL

2 ajustes óptimos en la dosificación. El control óptimo sin signos clínicos de toxicidad tiene lugar más a menudo con los niveles séricos entre los 10 mcg/ml y 20 mcg/ml. La fenitoína parenteral puede ser administrada como un bolo intravenoso (IV) lento o por medio de la ruta de infusión IV. Debido al riesgo de toxicidad local, la fenitoína IV debe administrarse directamente en una vena grande central o periférico a través de un catéter de gran calibre. Antes de la administración, la permeabilidad del catéter intravenoso debe ser probada con una irrigación de solución salina estéril. Cada inyección de fenitoína parenteral debería ser seguido de una infusión de solución salina estéril a través del mismo catéter para evitar la irritación venosa local debido a la alcalinidad de la solución. 114 (ver Sección 4.4. Advertencias y precauciones especiales para el uso, toxicidad local [incluyendo el síndrome del guante púrpura]). Administración del bolo Un bolo de fenitoína parenteral debe ser inyectado lentamente, no excediendo los 50 mg/ min. en adultos, en una vena grande por medio de una aguja de calibre grueso o catéter IV. Cada inyección de fenitoína IV debe ser precedida por irrigación salina y seguida por una inyección de salina estéril, a través de la misma aguja o catéter para evitar la irritación venosa local, debido a la alcalinidad de la solución. Administración de la infusión Para la administración por infusión, la fenitoína parenteral debe ser diluida en 50 ml a 100 ml de salina normal con una concentración final de fenitoína en la solución que no exceda los 10 mg/ml. La administración debe comenzar inmediatamente después de que la mezcla ha sido preparada y debe ser completada en el transcurso de 1 hora (la mezcla de la infusión no debe ser refrigerada). Se debe usar un filtro en línea ( micras). Cada inyección de fenitoína IV debe ser precedida por una irrigación salina y seguida por una inyección de salina estéril, a través de la misma aguja o catéter IV para evitar la irritación venosa local, debido a la alcalinidad de la solución 1,2. La dosificación no debe exceder 50 mg/minuto, intravenosamente en adultos y no debe exceder 1-3 mg/kg/minuto en neonatos y niños. Existe un margen relativamente pequeño entre el efecto terapéutico completo y las dosis mínimamente tóxicas de este medicamento (ver la Sección 4.4 Advertencias especiales y precauciones especiales para el uso General). En ocasiones cuando la administración intramuscular (IM) puede ser necesaria (por ej., posoperatoriamente en pacientes comatosos), debe administrarse una dosis suficiente para mantener el nivel sérico dentro de la escala terapéutica. Cuando se 2 PFIZER CONFIDENCIAL

3 restaura la dosificación oral después del uso IM, se debe ajustar la dosis oral para compensar la absorción IM lenta y continua y así evitar los síntomas tóxicos. Para evitar la acumulación del medicamento debido a la absorción de los depósitos musculares, se recomienda que durante la primera semana de retorno a la fenitoína oral, la dosis oral de reduzca a la mitad de la dosis original (un tercio de la dosis IM). Estado Epiléptico En adultos se debe administrar una dosis de carga de 10 mg/kg a 15 mg/kg lentamente por vía intravenosa, a una tasa que no exceda los 50 mg/minuto (esto requerirá aproximadamente 20 minutos en un paciente de 70 kg). La dosis de carga debe ser seguida por una dosis de mantenimiento de 100 mg oral o intravenosamente cada 6 a 8 horas. La absorción de fenitoína en neonatos y niños puede ser poco fiable después de la administración oral. Una dosis de carga de 15 mg/kg a 20 mg/kg de fenitoína intravenosamente, usualmente producirá concentraciones séricas de fenitoína dentro del rango terapéutico generalmente aceptado (10-20 mcg/ml) 3,4. El medicamento debe ser inyectado lentamente por vía intravenosa a una tasa que no exceda 1 a 3 mg/kg/minuto. Es esencial un monitoreo continuo del electrocardiograma y presión arterial. El paciente deberá ser observado debido a signos de depresión respiratoria. Se recomienda la determinación de los niveles séricos de fenitoína, cuando ésta se utiliza en el manejo del estado epiléptico y en el establecimiento posterior de la dosificación de mantenimiento. Otras medidas, incluyendo la administración concomitante de una benzodiazepina IV como diazepam o un barbitúrico IV de corta acción, usualmente serán necesarias para el control rápido de las convulsiones, debido a la tasa lenta requerida de administración de fenitoína. Si la administración de la fenitoína parenteral no finaliza con las convulsiones, debe considerarse el uso de otros anticonvulsivantes, barbitúricos IV, anestesia general u otras medidas apropiadas. La administración intramuscular no debe ser utilizada en el tratamiento del estado epiléptico, debido a que el alcance de los niveles séricos máximos pueden requerir hasta 24 horas. (ver la Sección 4.4 Advertencias especiales y precauciones especiales para el uso General). Neurocirugía La dosificación profiláctica 100 a 200 mg (2 ml a 4 ml) administrada intramuscularmente en aproximadamente intervalos de 4 horas durante la cirugía y continuada durante el período postoperatorio. Cuando se hace necesario la administración IM en un paciente previamente estabilizado por vía oral, se requerirán 3 PFIZER CONFIDENCIAL

4 ajustes en la dosificación para mantener los niveles séricos terapéuticos. Cuando se utiliza la administración IM, el medicamento deberá ser administrado por medio de una inyección IM profunda. Una dosis IM, 50% mayor que la dosis oral, es necesaria para mantener estos niveles. Cuando se le reestablece la dosificación oral al paciente, la dosis debe ser reducida en un 50% de la dosis oral original durante 1 semana para prevenir los niveles séricos excesivos, debido a la liberación sostenida de los sitios de tejido IM. Si el paciente requiere más de 1 semana de fenitoína intramuscular (IM), deben explorarse rutas alternativas, tales como la intubación gástrica. Durante períodos menores a una semana, el paciente transferido de la administración IM, debe recibir la mitad de la dosis oral original, durante el mismo período de tiempo que recibió fenitoína IM. El monitoreo de los niveles séricos ayudaría a prevenir una caída dentro de la escala subterapéutica. Las determinaciones del nivel del medicamento son especialmente beneficiosas, cuando se sospechan posibles interacciones medicamentosas. Arritmia cardíaca La posología es de 3,5 mg/kg a 5 mg/kg del peso corporal, repetida una vez si fuese necesario. Generalmente, una posología diaria total de 700 mg a 1000 mg es suficiente. Si no hay una reacción beneficiosa a niveles plasmáticos de 20 mcg/ml, es improbable que tenga algún efecto a niveles más altos. Se prefiere la administración lenta de 30 mg/min a 50 mg/min Contraindicaciones La fenitoína está contraindicada en pacientes que son hipersensibles a la fenitoína o a sus ingredientes inactivos u otras hidantoínas. Debido a su efecto sobre el automatismo ventricular, la fenitoína está contraindicada en pacientes con bradicardia sinusal, bloqueo sinoauricular, bloqueo atrioventricular (AV) de segundo o tercer grado y síndrome de Adams-Stokes. La coadministración de fenitoína con delavirdina está contraindicada debido a una posible pérdida de la respuesta virológica y una posible resistencia a la delavirdina o a la clase de inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa Advertencias y Precauciones Especiales para el Uso Generales La fenitoína no es efectiva en convulsiones de ausencia (pequeño mal). Si se presentan convulsiones tónico clónicas (gran mal) y de ausencia (pequeño mal), se requiere una terapia combinada de medicamentos. 4 PFIZER CONFIDENCIAL

5 La fenitoína no está indicada en convulsiones debido a hipoglucemia u otras causas metabólicas. Deben realizarse los procedimientos apropiados de diagnóstico, según se indiquen. Los signos más notables de toxicidad asociados con el uso IV de este medicamento son colapso cardiovascular o depresión del sistema nervioso central. Puede ocurrir hipotensión cuando el medicamento es administrado rápidamente por la ruta IV. La tasa de administración es muy importante; no debe exceder los 50 mg/ minuto en adultos y 1 a 3 mg/kg/minuto en neonatos y niños. Con esta tasa, la toxicidad debe ser minimizada. Usualmente puede ocurrir hipotensión cuando el medicamento es administrado por la ruta IV. La fenitoína debe ser usada con precaución en paciente con hipotensión e insuficiencia severa del miocardio. La ruta IM no se recomienda para el tratamiento del estado epiléptico, dado que los niveles séricos de fenitoína en la escala terapéutica no pueden ser alcanzados rápidamente con las dosis y los métodos de administración utilizados ordinariamente. En el tratamiento del estado epiléptico, se prefiere la ruta IV debido a la demora en la absorción de fenitoína cuando es administrada intramuscularmente. La fenitoína no debe suspenderse en forma repentina debido a la posibilidad de aumento en la frecuencia de las convulsiones, incluyendo el estado epiléptico. Cuando, a juicio del médico, hay necesidad de reducir la dosificación, suspender o sustituir el medicamento anticonvulsivante alterno, esto debe hacerse gradualmente. Sin embargo, en caso de una reacción alérgica o de hipersensibilidad, puede ser necesaria una sustitución rápida de la terapia alternativa. En este caso, la terapia alternativa deberá ser un medicamento anticonvulsivante que no corresponda a la clase química de las hidantoínas. Un pequeño porcentaje de los individuos que han sido tratados con fenitoína ha demostrado metabolizar el medicamento lentamente. El metabolismo lento puede deberse a una disponibilidad limitada de enzimas y ausencia de inducción; esto parece estar genéticamente determinado (polimorfismo). El consumo agudo de alcohol puede aumentar los niveles séricos de fenitoína, en tanto que el uso crónico de alcohol puede reducir los niveles séricos. Varios informes de casos individuales han sugerido que puede haber un aumento, aunque aún poco frecuente, de la incidencia de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupción cutánea y hepatotoxicidad, en pacientes de raza negra. Suicidio Ha habido reportes de ideación y comportamiento suicida en pacientes tratados con 5 PFIZER CONFIDENCIAL

6 agentes antiepilépticos para diversas indicaciones. Un meta-análisis de estudios aleatorizados contra placebo de fármacos antiepilépticos también ha demostrado un riesgo ligeramente incrementado de ideación y comportamiento suicida. El mecanismo de este riesgo no se conoce y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un riesgo incrementado con fenitoína. 5 Efecto cardiovascular Reacciones y fatalidades cardiotóxicas severas han sido reportadas con depresión ventricular y auricular y filtración ventricular. Las complicaciones severas se encuentran más frecuentemente en pacientes ancianos o gravemente enfermos. Toxicidad local (incluyendo el síndrome del guante púrpura) Irritación de los tejidos blandos y la inflamación se han producido en el sitio de la inyección, con y sin extravasación de fluidos IV de fenitoina. 114 Edema, decoloración y dolor distal en el sitio de la inyección (que se describe como "síndrome del guante púrpura") se han reportado después de la inyección IV periférica fenitoína. La irritación de los tejidos blandos puede variar desde una ligera sensibilidad a la necrosis extensa, y la descamación de la piel. El síndrome podría no desarrollarse durante varios días después de la inyección. Aunque la resolución de los síntomas puede ser espontánea, necrosis de piel e isquemia en las extremidades se han producido y requiere intervenciones como la fasciotomía, injerto de piel, y, en casos raros, amputación. 114 La administración inadecuada incluyendo inyección subcutánea o perivascular debe ser evitada. La fenitoína por vía de administración intramuscular puede causar dolor, necrosis y formación de abscesos en el sito de la inyección 114 (ver Sección 4.2. Posología y método de administración). Síndrome de hipersensibilidad / Reacción al medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos 117 Se han informado casos del síndrome de hipersensibilidad (HSS) o reacción al medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) en pacientes que tomaban anticonvulsivantes, incluida la fenitoína. Algunos de estos eventos han sido fatales o han puesto en riesgo la vida PFIZER CONFIDENCIAL

7 Generalmente, si bien no de forma exclusiva, el HSS/DRESS cursa con fiebre, rash o linfadenopatía, en asociación con otras afecciones del sistema orgánico tales como hepatitis, nefritis, anomalías hematológicas, miocarditis, miositis o neumonitis. Los síntomas iniciales pueden ser similares a los de una infección viral aguda. Otras manifestaciones frecuentes incluyen artralgias, ictericia, hepatomegalia, leucocitosis y eosinofilia. El intervalo entre la primera exposición al fármaco y los síntomas generalmente es de 2 a 4 semanas, pero se ha reportado en individuos que reciben anticonvulsivantes durante 3 meses o más. Si se producen tales signos y síntomas, debe evaluarse al paciente de forma inmediata. Debe descontinuarse el uso de fenitoína si no puede determinarse una etiología alternativa de los signos y síntomas. 115,117 Entre los pacientes con mayor riesgo de desarrollar HSS/DRESS se encuentran pacientes de raza negra, pacientes que hayan experimentado este síndrome anteriormente (con fenitoína u otros anticonvulsivantes), pacientes con antecedentes familiares de este síndrome y los pacientes inmunosuprimidos. El síndrome es más severo en pacientes previamente sensibilizados. 6,117 Reacciones dermatológicas serias 117 La fenitoína puede causar eventos adversos serios, raros tales como: Dermatitis exfoliativa, síndrome de Steven-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), los cuales pueden ser fatales. Aunque pueden ocurrir reacciones adversas serias en la piel sin previo aviso, los pacientes deben estar alerta ante la aparición de rash y otros síntomas del HSS/DRESS (ver la Sección 4.4 Advertencias especiales y precauciones para el uso Síndrome de hipersensibilidad/reacción al medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos) y debe consultar a su médico de manera inmediata cuando observe cualquier signo o síntoma indicativo. Los médicos deben solicitarle al paciente que descontinúe el tratamiento si aparece rash. Si el rash es del tipo más leve (tipo sarampión o escarlatiniforme) se puede reanudar la terapia después que el rash ha desaparecido completamente. Si se vuelve a presentar rash después de la restitución de la terapia, está contraindicado el uso adicional de fenitoína. El riesgo de sufrir reacciones cutáneas serias y otras reacciones de hipersensibilidad a la fenitoína puede ser mayor en pacientes de raza negra. 5,117 Estudios en pacientes de descendencia china han demostrado una fuerte asociación entre el riesgo de desarrollar SSJ/NET y la presencia del antígeno leucocítico humano HLA-B*1502, una variante alélica heredada del gen HLA-B, en pacientes que usan otra carbamazepina. La limitada evidencia sugiere el HLA-B*1502 puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de SSJ/NET en pacientes de ascendencia china 7 PFIZER CONFIDENCIAL

8 asociado con SSJ/NET incluyendo fenitoína. Se debe evitar el uso de fármacos asociados con SSJ/NET, incluyendo la fenitoína, en pacientes HLA-B*1502 positivos cuando se encuentran otras terapias alternativas disponibles. 5 Reportes de la literatura sugieren que la combinación de fenitoína, irradiación craneal y disminución gradual de corticosteroides, podría asociarse con el desarrollo de eritema multiforme, y/o síndrome de Stevens-Johnson y/o necrólisis epidérmica tóxica. 7,8,9,10 Lesión hepática 117 El hígado es el principal sitio de biotransformación de la fenitoína. Se han reportado hepatitis tóxica y daño hepático, que en casos poco usuales, pueden ser fatales. Se han reportado casos de hepatotoxicidad aguda, incluyendo casos infrecuentes de insuficiencia hepática aguda con fenitoína. Estos incidentes usualmente tienen lugar en el lapso de los dos primeros meses de tratamiento y pueden estar asociados con el HSS/DRESS (ver la Sección 4.4 Advertencias especiales y precauciones especiales para el uso Síndrome de hipersensibilidad/reacción al medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos). Los pacientes con deterioro de la función hepática, los pacientes ancianos o aquellos con enfermedades graves pueden presentar indicios tempranos de toxicidad. 117 El curso clínico de la hepatotoxicidad aguda de fenitoína puede variar desde una recuperación pronta hasta resultados fatales. En estos pacientes con hepatotoxicidad aguda, debe suspenderse inmediatamente la fenitoína y no volverse a administrar el tratamiento. El riesgo de hepatotoxicidad y otras reacciones de hipersensibilidad a la fenitoína puede ser mayor en pacientes de raza negra. 117 Sistema hematopoyético 117 Se han informado complicaciones hematopoyéticas ocasionales, en algunos casos fatales, en asociación con la administración de fenitoína. Estas reacciones incluyen trombocitopenia 97, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosis y pancitopenia con o sin supresión de la médula ósea. 117 Ha habido una serie de reportes que sugieren una relación entre la fenitoína y el desarrollo de linfadenopatía (local o generalizada) incluyendo hiperplasia benigna de los ganglios linfáticos, pseudolinfoma, linfoma y enfermedad de Hodgkin. Aunque no se ha establecido una relación causa y efecto, la aparición de linfadenopatía indica la necesidad de diferenciar tal condición de los otros tipos de patología de los ganglios 8 PFIZER CONFIDENCIAL

9 linfáticos. El compromiso del ganglio linfático puede ocurrir con o sin signos y síntomas que asemejen el HSS/DRESS (ver la Sección 4.4 Advertencias especiales y precauciones para el uso Síndrome de hipersensibilidad/reacción al medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos). En los casos de linfadenopatía, se sugiere una observación de seguimiento por un período extenso y hacer todo esfuerzo posible para lograr el control de las convulsiones, utilizando medicamentos anticonvulsivantes alternativos. Aunque se han presentado macrocistosis y anemia megaloblástica, estas condiciones usualmente responden a la terapia con ácido fólico. Si se adiciona ácido fólico a la terapia de fenitoína, puede ocurrir una reducción en el control de las convulsiones. Efecto sobre el sistema nervioso central Los niveles séricos de la fenitoína sostenidos sobre la escala óptima pueden producir estados de confusión conocidos como delirio, psicosis o encefalopatía o raramente disfunción cerebelosa irreversible y/o atrofia cerebelosa. 122 En consecuencia, al primer signo de toxicidad aguda, se recomienda la determinación de los niveles séricos del medicamento. Una reducción en la dosis de la terapia de fenitoína está indicada si los niveles séricos son excesivos; si los síntomas persisten, se recomienda la finalización de la terapia de fenitoína. Efecto metabólico En vista de reportes aislados que asocian la fenitoína con la exacerbación de porfiria, se debe guardar precaución al ejercer el uso de este medicamento en pacientes que sufren de esta enfermedad. Se ha reportado hiperglucemia, como resultado de los efectos inhibitorios del medicamento sobre la liberación de insulina. La fenitoína también puede elevar los niveles séricos de glucosa en los pacientes diabéticos. Información para el paciente Los pacientes deben ser prevenidos en cuanto al uso de otros medicamentos o bebidas alcohólicas, sin buscar primero la recomendación de su médico. Deberá recomendarse a los pacientes, llamar a su médico, si se desarrolla salpullido en la piel Interacciónes con Otros Productos Medicinales y Otras Formas de Interacción Interacciones del medicamento 11,116 La fenitoína se une ampliamente a las proteínas del plasma sanguíneo y es propensa al desplazamiento competitivo. La fenitoína es metabolizada por las enzimas del citocromo hepático (CYP) P450, CYP2C9 y CYP2C19 y es particularmente susceptible 9 PFIZER CONFIDENCIAL

10 a las interacciones inhibitorias con medicamentos debido a que está sujeta a un metabolismo saturable. La inhibición del metabolismo puede producir aumentos significativos en las concentraciones circulantes de fenitoína y aumentar el riesgo de toxicidad farmacológica. 116 La fenitoína es un potente inductor de las enzimas hepáticas que metabolizan los medicamentos y puede disminuir los niveles de fármacos metabolizados por estas enzimas. 116 Existen muchos medicamentos que pueden aumentar o reducir los niveles séricos de la fenitoína o que ésta puede afectar. Determinar el nivel sérico de la fenitoína es particularmente útil cuando se sospechan posibles interacciones con medicamentos. 116 Las interacciones con medicamentos que pueden ocurrir con más frecuencia se indican a continuación. Medicamentos que pueden aumentar los niveles plasmáticos de fenitoína La tabla 1 resume las clases de medicamentos que pueden aumentar potencialmente los niveles plasmáticos de la fenitoína: Tabla 1 Medicamentos que pueden aumentar los niveles plasmáticos de fenitoína Clases de medicamentos Medicamentos en cada clase (Tales como a ) Alcohol (consumo agudo) Agentes analgésicos / Antiinflamatorios Azapropazona 17 Anestésicos Agentes antibacterianos Fenilbutazona 15,16 Salicilatos Halotano Cloramfenicol Eritromicina Isoniazida Sulfadiazina 116 Sulfametizol 116 Sulfametoxazol-trimetoprim 116 Sulfafenazol 116 Sulfisoxazol 116 Sulfonamidas 10 PFIZER CONFIDENCIAL

11 Anticonvulsivantes Felbamato 18,19,20 Agentes antimicóticos Agentes antineoplásicos 113 Benzodiazepinas 27 /Agentes psicotrópicos Oxcarbazepina 116 Valproato de sodio 15,16,116 Succinamidas Topiramato 116 Amfotericina B Fluconazol 21,22,23 Itraconazol 25,26 Ketoconazol Miconazol 24 Voriconazol 116 Fluorouracil Capecitabina 116 Clordiacepóxido Diazepam Disulfiram 28 Metilfenidato Trazodona 29 Viloxazina 30 Bloqueadores de los canales de calcio / Amiodarona 33,34 Agentes cardiovasculares 31,32 Dicumarol Diltiazem 35 Nifedipina 36 Ticlopidina 13,14 Antagonistas -H 2 Cimetidina 37 Inhibidores de la reductasa HMG-CoA Fluvastatina 116 Hormonas 38 Estrógenos Inmunosupresores Tacrolimus 116 Agentes hipoglucemiantes orales Tolbutamida 39 Inhibidores de la bomba de Protones Omeprazol 12,13,14 Inhibidores de la recaptación de serotonina Fluoxetina 41,42 Fluvoxamina 43,44 Sertralina 43,45,46 a Esta lista no está prevista para ser inclusiva ni exhaustiva. Deben consultarse las etiquetas de los medicamentos individuales. Medicamentos que pueden reducir los niveles plasmáticos de fenitoína La Tabla 2 resume las clases de los medicamentos que pueden reducir potencialmente los niveles plasmáticos de fenitoína: 11 PFIZER CONFIDENCIAL

12 Tabla 2 Medicamentos que pueden reducir los niveles plasmáticos de fenitoína Clases de medicamentos Alcohol (consumo crónico) 47 Agentes antibacterianos Rifampina 48 Ciprofloxacina 49 Anticonvulsivantes Vigabatrin 50 Medicamentos en cada clase (Tales como a ) Agentes antineoplásicos Bleomicina 116 Carboplatino 116 Cisplatino 116 Doxorubicina 116 Metotrexato 116 Antirretrovirales Fosamprenavir , 116 Nelfinavir Ritonavir 116 Broncodilatadores Teofilina 52,53 Agentes cardiovasculares Reserpina Ácido fólico Ácido fólico 116 Agentes hiperglucemiantes Diazoxida 54,55 Hierba de San Juan Hierba de San Juan 116 a Esta lista no está prevista para ser inclusiva ni exhaustiva. Deben consultarse las etiquetas de los medicamentos individuales. El clorhidrato de molindona contiene iones de calcio que interfieren con la absorción de la fenitoína. Los períodos de ingestión de fenitoína y las preparaciones de calcio, incluyendo a los antiácidos que contiene calcio, deben ser escalonados para prevenir problemas de absorción. Medicamentos que pueden aumentar o disminuir los niveles plasmáticos de fenitoína La Tabla 3 resume las clases de medicamentos que pueden aumentar o disminuir los niveles plasmáticos de fenitoína: 12 PFIZER CONFIDENCIAL

13 Tabla 3 Medicamentos que pueden aumentar o disminuir los niveles plasmáticos de fenitoína Clases de medicamentos Medicamentos en cada clase (Tales como a ) Agentes antibacterianos Ciprofloxacina 44,57,58,108 Anticonvulsivantes Carbamazepina 59,60 Agentes antineoplásicos 62 Agentes psicotrópicos fenobarbital valproato de sodio ácido valproico 61 Por ejemplo: agentes citotóxicos Clordiacepóxido Diazepam 28 Fenotiazinas 116 Medicamentos cuyos niveles plasmáticos y/o efectos pueden verse alterados por fenitoína La Tabla 4 resume las clases de medicamentos cuyos niveles plasmáticos y/o efectos pueden verse alterados por la fenitoína Tabla 4 Medicamentos cuyos niveles plasmáticos y/o efectos pueden verse alterados por fenitoína Clases de medicamentos Medicamentos en cada clase (Tales como a ) Agentes antibacterianos Doxiciclina Rifampicina 47 Tetraciclina Anticonvulsivantes Carbamazepina 63 Lamotrigina 66 Fenobarbital 116 Valproato sódico 116 Ácido valpróico 116 Agentes antimicóticos Azoles 67,68,69 Posaconazol 116 Voriconazol 116 Antihelmínticos Albendazol 116 Praziquantel 64,65 Agentes antineoplásicos Teniposida PFIZER CONFIDENCIAL

14 Antirretrovirales Delavirdina 116 Efavirenz 116 Fosamprenavir 116 Indinavir 116 Lopinavir/Ritonavir 116 Nelfinavir 116 Ritonavir 116 Saquinavir 116 Broncodilatadores Teofilina 71,72 Bloqueadores de los Canales de Calcio/ Agentes Cardiovasculares Digitoxina 73 Digoxina 116 Mexiletina 116 Nicardipina Nimodipina Nisoldipina 116 Quinidina Verapamilo 74 Corticosteroides Anticoagulantes cumarínicos Warfarina 116 Ciclosporina 75,76,77 Diuréticos Furosemida 78 Inhibidores de la reductasa HMG-CoA Atorvastatina 116 Fluvastatina 116 Simvastatina 116 Hormonas Estrógenos 79 Anticonceptivos orales Agentes hiperglucemiantes Diazoxida 54 Agentes bloqueadores Alcuronio 82 neuromusculares 80,81 Cisatracuronio 116 Pancuronio 83 Rocuronio 116 Vecuronio 84 Analgésicos opiáceo 85 Metadona 86 Agentes hipoglucemiantes orales Clorpropamida 87 Gliburida Tolbutamida Agentes psicotrópicos / Antidepresivos Clozapina 88 Vitamina D Paroxetina 89,90 Quetiapina 116 Sertralina 91 Vitamina D a Esta lista no está prevista para ser inclusiva ni exhaustiva. Deben consultarse las etiquetas de los medicamentos individuales. A pesar de que no es una interacción verdadera del medicamento, los antidepresivos tricíclicos pueden precipitar convulsiones en pacientes susceptibles y puede ser 14 PFIZER CONFIDENCIAL

15 necesario un ajuste en la dosificación de fenitoína Interacción del medicamento con preparaciones nutritivas/alimentación enteral Los reportes de la literatura sugieren que los pacientes que han recibido preparaciones alimenticias enterales o suplementos nutritivos relacionados, tienen niveles plasmáticos de fenitoína más bajos de lo esperado. Por lo que se sugiere que la fenitoína no sea administrada concomitantemente con una preparación alimenticia enteral. Puede ser necesario una vigilancia más frecuente del nivel de fenitoína sérica en estos pacientes. 92,93,94 Interacciones del medicamento en las pruebas de laboratorio La fenitoína puede causar un descenso en los niveles séricos de yodo fijado a proteínas (PBI). También puede producir valores más bajos de lo normal en las pruebas de dexametasona o metirapona. La fenitoína puede producir niveles séricos altos de glucosa, fosfatasa alcalina y gama glutamil transpeptidasa (GGT). La fenitoína puede afectar las pruebas del metabolismo del calcio sérico y azúcar en la sangre Fertilidad, Embarazo y Lactancia Fertilidad En estudios con animales, la fenitoína no tuvo un efecto directo en la fertilidad. 118 Uso en el embarazo Una serie de reportes sugieren una asociación entre el uso de medicamentos anticonvulsivantes por mujeres con epilepsia y una incidencia más alta de defectos de nacimiento en los niños nacidos de estas mujeres. Hay información más extensa con respecto a la fenitoína y al fenobarbital, sin embargo, estos también son los medicamentos anticonvulsivantes indicados con más frecuencia. Un menor número de reportes sistemáticos o anecdóticos sugieren una posible asociación similar con el uso de todos los medicamentos anticonvulsivantes. Los reportes que sugieren una incidencia más alta de defectos en el nacimiento en niños de mujeres epilépticas tratadas con este medicamento, no pueden tomarse como adecuados para probar una relación definitiva de causa y efecto. Existen problemas intrínsecos metodológicos al obtener datos adecuados sobre la teratogenicidad de medicamentos en seres humanos. Los factores genéticos o la condición epiléptica por sí misma puede ser más importante que la terapia con medicamentos, en el desarrollo de defectos de nacimiento. La gran mayoría de las madres en tratamiento con medicamentos anticonvulsivantes dan a luz niños normales. Es importante hacer notar que los medicamentos anticonvulsivantes no deben suspenderse en los pacientes en quienes se administran para la prevención de convulsiones mayores, considerando la 15 PFIZER CONFIDENCIAL

16 gran posibilidad de precipitación de un estado epiléptico acompañado por hipoxia y riesgo para la vida. En casos individuales donde la severidad y frecuencia de los trastornos convulsivos es tal que el retiro del medicamento no presenta una amenaza seria para el paciente, puede considerarse la suspensión de la terapia antes y durante el embarazo; sin embargo, no puede decirse con confianza que las convulsiones, incluso las menores, no puedan representar algún tipo de daño para el embrión en desarrollo o para el feto. El médico tratante es el indicado para hacer estas consideraciones y decidir suministrar el tratamiento o las indicaciones a las mujeres epilépticas con potencial de procreación. Además de los reportes que mencionan una incidencia alta de malformaciones congénitas tales como labio/paladar hendido y malformaciones del corazón en los niños de las mujeres que reciben fenitoína y otros medicamentos anticonvulsivantes, ha habido reportes del síndrome de hidantoína fetal. Este consiste en una deficiencia de crecimiento prenatal, microcefalia y deficiencia mental en niños nacidos de madres que han recibido fenitoína, barbitúricos, alcohol o trimetadiona. Sin embargo, todas estas características están interrelacionadas y frecuentemente asociadas con un retardo de crecimiento intrauterino originado por otras causas. Se han presentado reportes aislados de malignidades, incluyendo neuroblastoma, en los niños cuyas madres recibieron fenitoína durante el embarazo. Un aumento en la frecuencia de convulsiones durante el embarazo puede tener lugar en una proporción elevada de pacientes, debido a una absorción o metabolismo alterados de fenitoína. Una medición periódica de los niveles séricos de fenitoína es particularmente útil en el manejo de una paciente epiléptica en estado de embarazo, como guía para un ajuste apropiado de la dosificación. Sin embargo, probablemente se indicará la restauración de la dosis original después del parto. Se han reportado defectos de coagulación neonatal en el lapso de las primeras 24 horas en los niños nacidos de madres epilépticas que recibieron fenobarbital o fenitoína. 95 La vitamina K ha demostrado corregir o prevenir este defecto y ha sido recomendada a la madre antes de dar a luz y a los neonatos después del nacimiento. La fenitoína es teratogénica en ratas, ratones y conejos. 118 Uso en madres en período de lactancia No se recomienda la lactancia materna para las madres que toman este medicamento, pues parece ser que la fenitoína es secretada en concentraciones bajas en la leche humana. La concentración de fenitoína en la leche materna es aproximadamente un tercio de la concentración plasmática materna correspondiente. 96, Efectos sobre la Capacidad para Conducir o Utilizar Máquinas Se debe recomendar a los pacientes no conducir vehículos u operar maquinaria 16 PFIZER CONFIDENCIAL

17 potencialmente peligrosa hasta conocer que este medicamento no afecta su capacidad de realizar dichas actividades Efectos Indeseables Se han informado las siguientes reacciones adversas con la fenitoína (frecuencia desconocida: no puede calcularse a partir de los datos disponibles): Generales: Reacción anafilactoide 98 y anafilaxia 97. Sistema cardiovascular: Se ha observado hipotensión. (ver la Sección 4.4. advertencias y precauciones especiales para el uso Efecto general y cardiovascular). Sistema nervioso central: Las reacciones adversas en este sistema corporal son frecuentes y generalmente están relacionadas con la dosis. Las reacciones incluyen nistagmo, ataxia, lenguaje confuso, disminución en la coordinación y confusión mental. Se han informado casos de atrofia cerebelosa, que parece producirse más probablemente en entornos con niveles elevados de fenitoína y/o uso de fenitoína a largo plazo 122 (ver la Sección 4.4. Advertencias especiales y precauciones especiales para el uso Efecto sobre el sistema nervioso central). También se han observado mareos, vértigo 116, insomnio, nerviosismo transitorio, tic motor, dolor de cabeza, parestesia 99 y somnolencia 100. También se han presentado algunos reportes de discinesia inducida por la fenitoína, incluyendo corea 101, distonía, temblor y asterixis, similar a aquellos inducidos por fenotiazina y otros medicamentos neurolépticos. Se ha observado polineuropatía principalmente de tipo periférico sensorial en los pacientes que han recibido una terapia a largo plazo de fenitoína. Sistema de tejidos conectivos: Deformidad de características faciales, agrandamiento de los labios, hiperplasia gingival 102,103, hipertricosis y enfermedad de Peyronie. Sistema gastrointestinal: Insuficiencia hepática aguda 117, hepatitis tóxica, daño hepático, vómitos, náuseas y estreñimiento. (ver la Sección 4.4. Advertencias especiales y precauciones especiales para el Uso - Lesión hepática Sistema hematopoyético: Ocasionalmente se han reportado complicaciones hematopoyéticas, algunas fatales, en asociación con la administración de fenitoína. Estas han incluido trombocitopenia 104, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosis y pancitopenia con o sin supresión de la médula ósea. También se ha presentado macrocitosis y anemia megaloblástica. Se ha reportado linfadenopatía incluyendo hiperplasia benigna de los ganglios linfáticos, pseudolinfoma, linfoma y enfermedad de Hodgkin. (ver la Sección 4.4. Advertencias especiales y precauciones especiales para el uso Sistema hematopoyético) 17 PFIZER CONFIDENCIAL

18 Inmunológico: HSS/DRESS (ver la Sección 4.4 Advertencias especiales y precauciones para el uso Síndrome de hipersensibilidad/reacción al medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos), lupus eritematoso sistémico, periarteritis nodosa y anormalidades en inmunoglobulinas. 115 Área de inyección: Se ha reportado irritación local, inflamación, sensibilidad, necrosis, desprendimiento de la piel con o sin extravasación de la fenitoína IV. Edema, decoloración y dolor distal en el sitio de la inyección (que se describe como "síndrome del guante púrpura") también han sido reportado 114 (113) (ver la Sección 4.4 Advertencias especiales y precauciones especiales para el Uso toxicidad local [incluyendo el sindrome del guante púrpura]). Sistema dermatológico: Las manifestaciones dermatológicas, a menudo acompañadas por fiebre, han incluido brotes escarlatiniformes o morbiliformes. Un brote morbiliforme (similar al sarampión) es el más frecuente; rara vez se han observado otros tipos de dermatitis. Otras formas más serias que pueden ser fatales han incluido dermatitis bulosa, exfoliativa o purpúrica, lupus eritematoso, SJS y TEN. (ver la Sección 4.4. Advertencias especiales y precauciones especiales para el uso Reacciones dermatológicas graves) Sentidos especiales: Alteración del gusto Sobredosis Se desconoce la dosis letal en pacientes pediátricos. Se estima que la dosis letal en adultos es de 2 g a 5 g. Los síntomas iniciales son nistagmo, ataxia y disartria. Otros síntomas son temblores, hiperreflexia, somnolencia, adormecimiento, letargo, lenguaje confuso, visión borrosa, náuseas y vómito. El paciente puede estar comatoso e hipotenso. La muerte es por causa de depresión respiratoria y circulatoria. Existen variaciones marcadas entre los individuos, con respecto a los niveles séricos de fenitoína donde puede ocurrir toxicidad. El nistagmo o mirada lateral usualmente aparecen con 20 mcg/ml y ataxia con 30 mcg/ml, la disartria y letargo aparecen cuando la concentración sérica es > 40 mcg/ml, sin embargo, no se ha reportado evidencia de toxicidad con concentraciones tan altas como de 50 mcg/ml. Se ha tomado una cantidad hasta de 25 veces la dosis terapéutica, dando como resultado concentraciones séricas de > 100 mcg/ml con una recuperación completa. Se han informado casos de disfunción y atrofia cerebelosa irreversible. 122 Tratamiento El tratamiento no es específico, si se considera que no existe un antídoto conocido. El estado adecuado de los sistemas respiratorio y circulatorio debe ser cuidadosamente observado y emplearse medidas de soporte apropiadas. Puede considerarse hemodiálisis 18 PFIZER CONFIDENCIAL

19 en vista de que la fenitoína no se fija completamente a las proteínas del plasma. La transfusión total de intercambio ha sido utilizada en el tratamiento de intoxicación severa en pacientes pediátricos. En una sobredosis aguda, debe tenerse en consideración la posibilidad de la presencia de otros antidepresivos del sistema nervioso central (SNC), incluyendo alcohol. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS Grupo farmacoterapéutico: antiepilépticos derivados de la hidantoína; Código ATC: N03AB Propiedades Farmacodinámicas La fenitoína es un medicamento anticonvulsivante que puede ser útil en el tratamiento de la epilepsia. El principal sitio de acción parece ser la corteza motora donde se inhibe el desarrollo de la actividad convulsiva. Posiblemente promoviendo la salida de sodio de las neuronas, la fenitoína tiende a estabilizar el umbral frente a la hiperexcitabilidad producida por la estimulación excesiva o cambios ambientales capaces de reducir el gradiente sódico de la membrana. Esto incluye la reducción de la potenciación postetánica en los niveles sinápticos. La pérdida de la potenciación postetánica previene que los focos de convulsión cortical descarguen las áreas corticales adyacentes. La fenitoína reduce la actividad máxima de los centros del tallo cerebral responsables de la fase tónica de las convulsiones tónico clónicas (gran mal) Propiedades Farmacocinéticas La fenitoína es un ácido débil y tiene una hidrosolubilidad limitada, incluso en el intestino. El compuesto experimenta una absorción lenta y de algún modo variable después de la absorción oral. Después de la administración IM, la absorción de fenitoína es más lenta que después de la administración oral, debido a la pobre hidrosolubilidad del compuesto y a la posibilidad de su precipitación en el área de inyección. La vida media plasmática de la fenitoína en el hombre tiene un promedio de 22 horas, con una escala de 7 a 42 horas. La fenitoína tiene un volumen aparente de distribución de 0.6 L/kg y se fija altamente (90%) a las proteínas del plasma, principalmente a la albúmina. Los niveles libres de fenitoína pueden ser alterados en los pacientes en quienes las características de fijación a las proteínas difieren de lo normal. La fenitoína es distribuida en el líquido cefalorraquídeo (LCR), saliva, semen 106, líquidos gastrointestinales, bilis y leche materna 15. La concentración de fenitoína en el LCR, cerebro y saliva se aproxima al nivel de fenitoína libre en el plasma. 14,15,107,108,109 La fenitoína es biotrasformada en el hígado por medio del metabolismo oxidante. La principal vía involucra la hidroxilación-4, que es responsable del 80% de todos los metabolitos. La CYP2C9 tienen una función importante en el metabolismo de la 19 PFIZER CONFIDENCIAL

20 fenitoína (90% del aclaramiento intrínseco neto) 110,111, en tanto que la CYP2C19 tiene una participación menor en este proceso (10% del aclaramiento intrínseco neto). Esta relativa contribución del CYP2C19 para el metabolismo de la fenitoína puede, sin embargo, aumentar a concentraciones más altas de fenitoína 113. Debido a que los sistemas del citocromo implicados en la hidroxilación de fenitoína en el hígado son saturables a altas concentraciones séricas, dosis pequeñas en aumento pueden incrementar la vida media y producir aumentos muy sustanciales en los niveles séricos cuando estos se encuentran en la escala terapéutica superior o sobre ésta. El aclaramiento de la fenitoína ha mostrado ser afectado por los inhibidores de la CYP2C9, como fenilbutazona y sulfafenazol 112. También se ha demostrado que el aclaramiento alterado tiene lugar en pacientes que reciben inhibidores de la CYP2C19, como la ticlopidina 113. La mayor parte del medicamento es excretado en la bilis como metabolitos inactivos, los cuales son nuevamente absorbidos en el tracto intestinal y excretados en la orina parcialmente parte por filtración glomerular, pero significativamente por secreción tubular. Menos del 5% de la fenitoína es excretada como compuesto original 14. Puede ocurrir un descenso en los niveles séricos de fenitoína cuando los pacientes son transferidos de la administración oral a la IM. Dicho descenso es ocasionado por la absorción más lenta, según se compara con la administración oral, debido a la pobre hidrosolubilidad de fenitoína y a la posibilidad de su precipitación en el área de inyección. Se prefiere la ruta de administración intravenosa para la producción de niveles séricos terapéuticos rápidos. Interacción farmacocinética La coadministración de las tabletas de nelfinavir (1.250 mg dos veces al día) con las cápsulas de fenitoína (300 mg una vez al día) no cambió la concentración plasmática del nelfinavir. Sin embargo, la coadministración del nelfinavir disminuye los valores ABC de fenitoína (total) y fenitoína libre en 29 y 28% respectivamente Datos preclínicos de seguridad Carcinogénesis En un estudio de carcinogenicidad transplacentaria y adulta, se administró fenitoína en la dieta de ratones y ratas, en concentraciones de 30 a 600 ppm y de 240 a 2400 ppm respectivamente. Los tumores hepatocelulares aumentaron con las dosis más altas en ratones y ratas. En estudios adicionales, los ratones recibieron 10 mg/kg, 25 mg/kg o 45 mg/kg y las ratas recibieron 25 mg/kg, 50 mg/kg o 100 mg/kg en la dieta durante 2 años. Los tumores hepatocelulares en ratones aumentaron con la dosis de 45 mg/kg. No se observaron aumentos en la incidencia de tumores en las ratas. Estos tumores en roedores tienen significancia clínica incierta PFIZER CONFIDENCIAL

21 Los estudios de toxicidad genética demostraron que la fenitoína no fue mutagénica en bacterias ni en células de mamíferos in vitro. Es clastogénica in vitro pero no in vivo PARTICULARIDADES FARMACÉUTICAS 6.1. Condiciones especiales de almacenamiento Almacenar a una temperatura inferior a 30 C 6.2. Precauciones especiales para la disposición y el manejo Los productos de fármacos parenterales deben ser inspeccionados visualmente debido a materias particulares y decoloración antes de la administración, siempre y cuando la solución y el envase lo permitan. Tanto la forma no diluida como la mezcla de la infusión son apropiadas para uso, siempre y cuando se encuentren libres de grumos y precipitaciones. La mezcla diluida de la infusión (fenitoína más solución salina normal) no debe ser refrigerada. No se debe variar la solución indicada para la perfusión intravenosa debido a la poca solubilidad del medicamento a ph inferiror a 10. Si la solución parenteral sin diluir es refrigerada o congelada, se puede formar una precipitación; esto debe disolverse nuevamente después de que la solución es dejada a temperatura ambiente, en cuyo caso, el producto es todavía adecuado para uso. Puede desarrollarse una decoloración amarillo tenue; sin embargo, esto no debería tener ningún efecto sobre la potencia de la solución Estructura y nombre químico 5, 5-difenil-2, 4-imidazolidinadiona 21 PFIZER CONFIDENCIAL

22 7. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Tuttle CB. Guidelines for phenytoin infusions. Can J Hosp Pharm 1984; 37(4): Gannaway WL, Wilding DC, Siepler JK et al. Clinical use of intravenous phenytoin sodium infusion. Cl Pharm 1083;2: Reynolds JEF, ed. Martindale. The Extra Pharmacopeia. 29th ed. London, Engl: The Pharmaceutical Press; 1989:p Koren G, Brand N, Halkin H et al. Kinetics of intravenous phenytoin in children. Pediatric Pharmacol 1984; 4(1): Clinical Overview-Suicidality 6. Clinical Overview to Support Hypersensitivity Changes for Phenytoin Injection Reference Safety Document. July Dellattre JY, Saffai B, Posner JB. Erythema multiforme and Stevens-Johnson syndrome in patients receiving cranial irradiation and phenytoin. Neurology 1988; 38: Borg MF, Probert JC, Zwi LJ. Is phenytoin contraindicated in patients receiving cranial irradiation? Austral Radiol 1995; 39: Janinis J, Panagos G, Panousaki A et al. Stevens-Johnson syndrome and epidermal necrolysis after administration of sodium phenytoin and cranial irradiation. Eur J Cancer 1993; 29A(3): Rowe JE, Pina J, Sau P et al. Toxic epidermal necrolysis associated with diphenylhydantoin and cranial irradiation. Int J Dermatol 1991: 30(10): Kutt H. Phenytoin. Interactions with other drugs. Antiepileptic Drugs, 3rd ed. Raven Press, 1989;pp Gugler R, Jensen JC. Omeprazole inhibits oxidative drug metabolism. Studies with diazepam and phenytoin in vivo and 7-ethoxycoumarin in vitro. Gastroenterology 1985;89: Prichard PJ, Walt RP, Kitchingman GK et al. Oral phenytoin pharmacokinetics during omeprazole therapy. Br J Clin Pharmacol 1987;24: Harbison JW. Ticlopidine and stroke prevention. Hosp Pract Sept 30, 1993; pp Hardman JG, Limbird, LE, et al. Drugs Acting on the Central Nervous System Hydantoins, Goodman & Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. McGraw Hill; New York, 1996: pp PFIZER CONFIDENCIAL

23 16. Braunwald E, Fauci AS, et al. Phenytoin, Harrison s Online, McGraw Hill, New York, 2002: Geaney DP, Garver JG, Aronson JK. Interaction of azapropazone with phenytoin. British Medical Journal 1992; 284: Fuerst RH, Graves NM, Leppik IE et al. Felbamate increases phenytoin but decreases carbamazepine concentrations. Epilepsia 1988;29(4): Leppik IE, Dreifuss FE, Pledger GW et al. Felbamate for partial seizures: results of a controlled clinical trial. Neurology 1991; 41: Graves NM, Holmes GB, Fuerst et al. Effect of felbamate on phenytoin and carbamazepine serum concentrations. Epilepsia 1989;30(2): Lazar JD, Wilner KD. Drug Interactions with Fluconazole. Reviews of Infectious Diseases 1990;12(3): Cadle RM, Zenon GJ III, Rodriguez-Barradas MC, Hamill RJ. Fluconazole-induced symptomatic phenytoin toxicity. The Annals of Pharmavotherapy 1994;28: Mitchell AS, Holland JT. Fluconazole and phenytoin: a predictable interaction. British Medical Journal 1989;298: Rolan PE, Somogyi AA, Drew MJR, Cobain WG, South D, Bochner F. Phenytoin interaction during treatment with parenteral miconazole. British Medical Journal 1983;287: Tucker RM, Denning DW, Hanson LH et al. Interaction of azoles with rifampin, phenytoin, and carbamazepine: in vitro and clinical observations. Clin Infect Dis 1992;14(1): Blum RA, Wilton JH, Hilligoss DM et al. Effect of fluconazole on the disposition of phenytoin. Clin Pharmacol Ther 1991;49(4): Vajda FJE, Prineas RJ, Lovell RRH. Interaction between Phenytoin and the Benzodiazepines. British Medical Journal 1971;262: Svendsen TL, Kristensen MB, Hansen JM, Skovsted L. The Influence of Disulfiram on the Half Life and Metabolic Clearance Rate of Diphenylhydantoin and Tolbutamide in Man. European Journal of Clinical Pharmacology 1976;9: Mendez M, Cummings JL, Benson DF. Psychotropic drugs and epilepsy. Stress Medicine 1986; 2: Pisani F, Fazio A, Artesi C et al. Elevation of plasma phenytoin by viloxazine in epileptic patients: a clinically significant drug interaction. J Neurol Neurosurg Psychiatry 23 PFIZER CONFIDENCIAL