Infecciones sistémicas por hongos

Transcripción

1 Infecciones sistémicas por hongos Dr. Carlos Pérez Cortés Departamento de Medicina Interna Programa de Enfermedades Infecciosas Pontificia Universidad Católica de Chile Temario Introducción Epidemiología Patogenia Factores de riesgo Tratamiento antifúngico Conclusiones 1

2 Introducción (1) Las infecciones fúngicas sistémicas son infecciones oportunistas producidas por hongos saprófitos presentes en el medio ambiente y en la flora normal de los humanos. Afectan a huéspedes inmunodeprimidos y/o con factores riesgo conocidos. Frecuencia creciente en pacientes críticos. Introducción (2) Levaduras: Candida spp y con menor frecuencia Cryptococcus spp. Hongos filamentosos: Aspergillus spp y menos frecuentemente Fusarium spp, Scedosporium spp, Penicillium spp y Zigomicetes. 2

3 Agentes causales de sepsis Martin et al. NEJM 2003; 348: Patógenos más frecuentemente asociados con infecciones nosocomiales Relative Percentage by Site of Infection Pathogen All Sites BSI Pneumo SSI n = 235,758 n = 50,091 n = 64,056 n = 22,043 Coag-neg staph S aureus P aeruginosa Enterococcus spp Enterobacter spp E coli C albicans K pneumoniae Others (NNIS, January 1989 July 1998) Fridkin SK, Gaynes RP. Clin Chest Med. 1999;20:

4 Agente etiológico ITS/CVC Hospital Clínico Universidad Católica de Chile N= % S. coag(-) S.aureus Candida sp E. faecalis P. aerugino E. cloacae E. faecium Serratia sp S.maltophi B. cepacia K. pneumon K. oxytoca E. coli A. baumanii Otros Infecciones fúngicas en pacientes onco-hematológicos Se encuentra infecciones fúngicas invasivas hasta en el 40 % de las autopsias de pacientes con neoplasias hematológicas malignas. Los hongos son causa de hasta 2/3 de las sobreinfecciones en pacientes neutropénicos recibiendo antibióticos de amplio espectro. 4

5 Infecciones fúngicas en pacientes de UCI (1) En pacientes no neutropénicos el agente causal más frecuente es Candida sp (C. albicans 48%). En pacientes transplantados de órganos sólidos o receptores de precursores hematopoyéticos que ingresan a UCI, también se pueden ver infecciones por Aspergillus u otros hongos filamentosos. Infecciones fúngicas en pacientes de UCI (2) Hay que distinguir entre infecciones fúngicas invasivas demostradas, posibles o sospecha de infección. En pacientes no transplantados la incidencia varía entre 2% a 35 %. Mortalidad 40% a 60% en Candidemia y mayor en infecciones invasoras por hongos filamentosos. 5

6 Infecciones fúngicas en pacientes de UCI (3) En estudio prospectivo, multicéntrico (NEMIS), entre pacientes admitidos por > 48 hrs a UCI quirúrgicas el riesgo de Candidemias fue 9.82 por admisiones (9.2% de las ITS) Incidencia 0.98 por días-paciente o 1.42 por días CVC. Blumberg et al Clin Infect Dis 2001;33: NEMIS: Tiempo de aparición de la candidemia después del ingreso a UTI quirúrgica 75 % Blumberg et al Clin Infect Dis 2001;33:

7 Infecciones fúngicas en transplante de órganos sólidos Infecciones fúngicas Corazón Corazón- Pulmón Hígado Riñon 0-32% 15-35% 5-42% 0-14% Severas 77% % 53-67% 6% Microbiología Candida sp 32% % 62-91% 60% Aspergillus sp 68% 20-27% 2-8 % 20% Otros hongos % 6% 20% Paya CV. Cin Infect Dis. 1993;16: Patel R, Paya C. Clin Micro Rev. 1997; 10: Winston DJ et al. Clin Infect Dis 1995;21: Husain S et al. Transplantation 2003;75: Factores de riesgo para infecciones fúngicas sistémicas NEUTROPENIA Uso de antibióticos, quimioterapia, esteroides Infección por VIH Cáncer Presencia de catéteres intravenosos Nutrición parenteral Cirugía Quemaduras Insuficiencia renal aguda Cetoacidosis diabética (Zigomicetes) Construcciones (Aspergillus spp) Colonización por Candida spp 7

8 NEMIS: Tratamientos asociados con un aumento del riesgo de candidemia en pacientes en UTI quirúrgicas Blumberg et al Clin Infect Dis 2001;33: NEMIS: Diagnóstico clínico asociado en pacientes en UTI quirúrgicas y riesgo de candidemia Blumberg et al Clin Infect Dis 2001;33:

9 NEMIS: Análisis multivariado de factores de riesgo para Candidemia en pacientes en UTI quirúrgicas con o sin cirugía previa Blumberg et al Clin Infect Dis 2001;33: Factores ambientales asociados con infecciones fúngicas en pacientes oncológicos Factor Agente(s) Comentarios Ambiente hospitalario Candida spp Transmisión por manos, NPT Hogar, auto Aspergillus y Aire y agua contaminada otros hongos Humidificadores, Aire filamentosos acondicionado Geográfico Histoplasma, EEUU, America Central y Coccidioides, Sudamérica Blastomyces Paracoccidioides Penicillium Sudeste asiático 9

10 Antifúngicos 10

11 Mecanismos de Acción de los Agentes Antifúngicos Agente Sitio de Acción Actividad Implicancia Clínica Amfotericina B Membrana Se enlaza al ergosterol; Potente, amplio espectro causa muerte celular actividad fungicida Azoles Membrana Inhibe enzima CYP 450 Actividad fungistática responsable de la variable potencia síntesis de ergosterol; y espectro daña la membrana citoplásmica Echinocandina Pared Inhibe la síntesis de glucan Amplio espectro interrumpe la estructura de actividad antifúngica; la pared celular, potencial en terapia y finalmente causa la lisis combinada de la célula Adaptado de Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999;44: ; Graybill JR et al Antimicrob Agents Chemother 1997;41(8): ; Groll AH et al Adv Pharmacol 1998;44: ; Franzot S, Casadevall A Antimicrob Agents Chemother 1997;41(2):

12 Candida spp Candidiasis Micosis oportunista más frecuente en el mundo. La inmunidad celular protege contra la Candidiasis mucocutánea y los neutrófilos contra Candidiasis invasiva. Infección endógena a partir de flora intestinal, vaginal y/o cutánea cuando existe disrupción de barrera mucocutánea + otros factores de riesgo. 12

13 Candidiasis: especies más frecuentes C. albicans C. glabrata C. tropicalis C. parapsilosis C. krusei C. lusitaniae C. guillermondii Resistencia creciente a azoles Candidiasis Invasiva Candidemia Candidemia Catéter & Intestino Candidiasis Diseminada Aguda Invasión Tisular Candidiasis Diseminada Crónica Candidiasis de órganos profundos 13

14 Infecciones por Candida spp I.- Infecciones locales a) Superficiales (esofágica / urinaria) b) Invasiva (peritoneal,colecciones, meningea, otras) II.- Infecciones diseminadas /sistémicas a) Candidemia (20%) b) Invasora diseminada (80%) Candidemia Manifestación de candidiasis diseminada o colonización de catéter intravenoso. Puertas de entrada: Barrera mucosa gastrointestinal, catéteres intravasculares, focos de infección (ej: pielonefritis aguda) Pacientes inmunosuprimidos con riesgo elevado de candidemia: Neoplasias hematológicas malignas, transplante de organos sólidos o precursores hematopoyéticos, sometidos a quimioterapia. Cirugía digestiva, Pancreatitis alto riesgo. 14

15 Candidemia SIEMPRE REQUIERE TRATAMIENTO! Siempre requiere tratamiento! Candidiasis invasora diseminada Considera la presencia de infección en órganos internos Es en general de muy difícil diagnóstico Presentación clínica variable e inespecífica Infección profunda ocurre con hemocultivos (-) en 50% (sensibilidad automatizados = lisis/centrifugación) Examen oftalmológico detecta endoftalmitis en 9-15% de los casos Diagnóstico final y terapéutica son empíricos 15

16 Candidiasis invasora diseminada: cuadro Clínico FIEBRE persistente a pesar de antibióticos de amplio espectro Dolor lumbar Lesiones cutáneas Compromiso ocular (Fondo de ojo) Aislamiento de Candida spp en dos o más sitios Candidiasis diseminada: manifestaciones cutáneas 16

17 Candidiasis diseminada: fondo de ojo Candidiasis hepato-esplénica Se presenta una vez resuelta la neutropenia. Hay dolor abdominal, fiebre, elevación de fosfatasas alcalinas. Lesiones nodulares características hepatoesplénicas. La biopsia hepática permite confirmar diagnóstico, pero no siempre es necesaria. 17

18 Candidiasis hepato-esplénica Candidiasis sistémica: Principios del manejo Revertir factores predisponentes Retiro catéteres Antifúngicos hasta por lo menos 2 semanas después de resuelto cuadro clínico o último cultivo positivo 18

19 Candidiasis invasiva Tratamiento Indicaciones Tratamiento Definitivo Tratamiento Empírico Presuntivo Precoz Antifúngicos Anfotericina IV Paciente grave C. no albicans Fluconazol IV Nuevos antifúngicos Nuevas alternativas en la terapia antifúngica Formulaciones lipídicas de Anfotericina B Azoles Itraconazol EV Triazoles de 2a Generación Voriconazol Ravuconazol Posaconazol Echinocandinas Caspofungina Micafungin Anidulafungin 19

20 Aspergillus spp Aspergilosis Invasiva Debe diferenciarse de cuadros alérgicos (ej. Aspergilosis broncopulmonar alérgica) y de colonización (ej: Bola fúngica) Especies más frecuentes: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. niger. Las esporas de Aspergillus se encuentran ampliamente distribuídas en la naturaleza, particularmente en polvo en suspensión. También pueden aerosolizarse secundariamente a partir de agua contaminada. 20

21 Aspergilosis Invasiva Puerta de entrada más frecuente es el pulmón cuando existe un inóculo muy elevado y/o hay disfunción o disminución de macrófagos alveolares. La segunda línea de defensa son los neutrófilos cuyo déficit aumenta considerablemente el riesgo de invasión. El fenómeno característico es la invasión vascular con infartos y necrosis tisular. Solid Transplant 9% 595 Patients Invasive Aspergillosis early 1990 s AIDS 8% Populations at Risk Other Immune 4% Hematologic 29% AlloBMT 25% CGD 2% Pulmonary 9% Other 5% None 2% AutoBMT 7% Patterson, et al. Medicine 2000;79:

22 Incidence (%) Fungal Infections in HSCT Recipients Increasing Aspergillosis autograft allograft late infections non-fumigatus Aspergillus spp Year Marr KA, et al., Clin Inf Dis, 2002, 34:909 Aspergilosis Invasora: factores de riesgo específicos NEUTROPENIA Disfunción de neutrófilos Uso de esteroides, Quimioterapia Neoplasias hematológicas SIDA Transplante precursores hematopoyéticos especialmente cunado hay mismatch, CMV Infliximab 22

23 Cultivos Histología TAC: Nódulos, signo del halo, creciente aérea Antígeno Aspergilar: Galactomanana RPC Aspergilosis Invasora: diagnóstico Aspergilosis Invasora: diagnóstico radiológico 23

24 Aspergilosis Invasora: cuadros clínicos Aspergilosis pulmonar invasiva: Se presenta en pacientes neutropénicos y con menor frecuencia en pacientes con SIDA. Hay fiebre, puede haber dolor torácico, tos, hemoptisis, disnea. Rx: Normal (10 %), infiltrados focales, nódulos y/o lesiones cavitadas. Aspergilosis pulmonar crónica invasiva Aspergilosis diseminada: Compromiso del SNC, pulmón, riñones, hígado, bazo. Aspergilosis Invasora: cuadros clínicos Aspergilosis sinusal: Cuadro clínico similar a Mucormicosis con fiebre, congestión nasal, dolor facial, compromiso orbitario (visión borrosa, quemosis y proptosis) y compromiso del SNC. Traqueobronquitis Endocarditis: Los fenómenos embólicos son muy frecuentes. Alta mortalidad. Otros: Endoftalmitis, keratitis, aspergilosis cutánea, aspergilosis gastrointestinal. 24

25 Aspergilosis Invasiva: tratamiento Revertir los factores predisponentes Tratamiento médico: Equinocandinas (Caspofungina). Azoles (Voriconazole). Amfotericina B en formulaciones lipídicas. Tratamiento quirúrgico: Resección de lesiones. Respuesta de Aspergilosis invasiva a diferentes antimicóticos ABCD 49% ABLC 40% AmBisome 50% Anfo- B 23% Itraconazol 39% Posaconazol 53% Voriconazol 51% Caspofungina 45% 25

26 Zigomicosis Zigomicosis Agentes causales: Rhizopus, Rhizomucoe, Mucor, Absidia. Reservorio natural: Aire, agua, tierra Factores de riesgo: Cetoacidosis diabética, inmunodepresión. Patogenia: Inhalación e invasión. Diagnóstico: Cultivo e histología. 26

27 Zigomicosis: cuadros clínicos I.- Rinocerebral: Nariz, senos paranasales, ojo, cerebro y meninges. Celulitis orbitaria. II.- Pulmonar. II.- Local: piel, intestino, riñon. Zigomicosis rinocerebral 27

28 Mucormicosis: Tratamiento Revertir los factores predisponentes Tratamiento médico: Amfotericina B covencional o formulaciones lipídicas. Tratamiento quirúrgico: Aseo y resección amplia de tejidos comprometidos Alta mortalidad Otras infecciones fúngicas invasoras Criptococosis: C. neoformans se adquiere por inhalación. Compromiso pulmonar usualmente asintomático. Lesiones cutáneas y meningitis especialmente en pacientes VIH (+). LCR pobre. Diagnóstico con Antígeno y cultivo. Tratamiento con Amfo B Fluconazol 28

29 Otras infecciones fúngicas invasoras Fusariosis: Compromiso de piel, ocular, pulmón, SNC. Diagnóstico por cultivo (incluyendo hemocultivos). Tratamiento difícil. Voriconazole. Infecciones fúngicas invasoras: conclusiones Alta mortalidad Frecuencia creciente por aumento población inmunodeprimidos Diagnóstico difícil. Sospecha clínica muy importante Mayor resistencia a antifúngicos (Candida spp) Mejores opciones terapéuticas (equinocandinas, nuevos triazoles) 29

30 MUCHAS GRACIAS! 30