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1 55 CLÍNICA Hipoglucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 Pedro Gómez Romero María Guadalupe Castro-Martínez Jefatura de Posgrado, Facultad Mexicana de Medicina, Universidad La Salle. México DF. La hipoglucemia es la complicación aguda más temida de la diabetes mellitus, que implica limitaciones en el tratamiento intensivo de esta enfermedad. Es un síndrome que se define con la triada de Whipple: síntomas neuroglucopénicos o neurogénicos, bajas concentraciones de glucosa plasmática y rápida desaparición de los síntomas luego de la administración de carbohidratos. 1 En pacientes con diabetes mellitus tipo 2 la primera causa de eventos hipoglucémicos es el tratamiento farmacológico, principalmente los secretagogos de insulina (sulfonilureas y glinidas) y la administración de insulina exógena. En estos pacientes la alerta son las concentraciones de glucosa plasmática 70 mg/dl. 2 Los estudios United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) y Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) han demostrado que el mantenimiento de concentraciones euglucémicas es la medida más efectiva para evitar las complicaciones macro y microvasculares de la diabetes mellitus tipo 2; 3 sin embargo, en el intento de llevar a ciertos pacientes a metas glucémicas estrictas, existe un riesgo significativo de que tengan episodios de hipoglucemia. Estos eventos son 2 a 3 veces más frecuentes en pacientes con control glucémico intensivo en comparación con los que están en tratamiento convencional. 4 La hipoglucemia, sobre todo cuando es severa, está estrechamente relacionada con mayores morbilidad, mortalidad y costo del cuidado de la salud de pacientes con diabetes mellitus tipo 2. La prevención de estos eventos es un objetivo prioritario a la hora de plantear el tratamiento y las metas terapéuticas de cada paciente. Existen factores de riesgo que predisponen a los pacientes a la hipoglucemia: edad avanzada, diabetes de larga evolución, conocimientos deficientes de la hipoglucemia, comidas irregulares u omisas, ejercicio, consumo incorrecto de medicamentos antidiabéticos, entre los más frecuentes. EPIDEMIOLOGÍA En el estudio DCCT se reporta una tasa de 61.2 episodios de hipoglucemia por cada 100 pacientes al año en control glucémico intensivo, en comparación con una tasa de 18.7 episodios en pacientes en tratamiento convencional. 5 En Estados Unidos entre 1993 y 2005, 380,000 visitas a servicios de urgencias se debieron a episodios de hipoglucemia. De esos pacientes 25%

2 56 requirió hospitalización, en 72% se estableció el diagnóstico primario de hipoglucemia y 44% ocurrieron en pacientes mayores a 65 años de edad. 6 En pacientes con diabetes mellitus tipo 2 se han reportado tasas de hipoglucemia severa de 35 a 70 episodios por cada 100 pacientes al año. 2 La hipoglucemia severa es un padecimiento de gran importancia clínica; sin embargo, la hipoglucemia asintomática también puede representar un riesgo para los pacientes. 7 La importancia de la hipoglucemia leve a moderada no debe menospreciarse aunque sea asintomática y se reporte poco. 8,9 Por anomalías como ésta y otros factores, como la gran variedad de definiciones de hipoglucemia, cambios en los cánones de tratamiento a través del tiempo y la heterogeneidad de la diabetes mellitus tipo 2, los datos de frecuencia de hipoglucemia deben interpretarse con cautela. 10 Clasificación La ADA (American Diabetes Association) 1 clasifica a la hipoglucemia en cuatro categorías: 1. Hipoglucemia severa: si se requiere la asistencia de otra persona para la administración de carbohidratos o glucagón intramuscular, con pérdida, o no, de la conciencia. 2. Hipoglucemia sintomática documentada: evento que se caracteriza por la coexistencia de síntomas típicos de hipoglucemia acompañados de concentraciones séricas de glucosa 70 mg/dl. 3. Hipoglucemia asintomática: cuando coexisten valores de glucemia inferiores a 70 mg/dl con ausencia de los síntomas típicos. 4. Probable hipoglucemia sintomática: cuando el paciente advierte signos y síntomas típicos de hipoglucemia sin determinación de glucosa plasmática. 5. Hipoglucemia relativa o pseudohipoglucemia: síntomas de hipoglucemia con concentraciones de glucosa superiores a 70 mg/dl. Factores de riego La principal causa de hipoglucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 es la administración de insulina o de secretagogos de insulina. En estos pacientes el riesgo es aún mayor si existe una condición concomitante que ocasione una pobre respuesta para restaurar las concentraciones glucémicas o que origine una alteración en el metabolismo de los fármacos antidiabéticos. Los factores de riesgo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 incluyen factores: terapéuticos, fisiológicos y de comportamiento. La base de datos Diabetes Audit and Research in Tayside Scotland/Medicines Monitoring Unit Collaboration (DARTS/MEMO) reveló que 7.3% de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en tratamiento con alguna insulina sufrió, al menos, un episodio de hipoglucemia severa. 10 Respecto a los secretagogos de insulina, en el primer año del estudio UKPDS, 31% de los pacientes en tratamiento con glibenclamida sufrieron síntomas de hipoglucemia moderada. 11 El riesgo con este tratamiento es más alto en pacientes de edad avanzada, con insuficiencia renal, hepática, que ingieren alcohol o que están en tratamiento con otros medicamentos que influyen en la unión a la albúmina o en el metabolismo o excreción de las sulfonilureas (aspirina, alopurinol, warfarina, fibratos e inhibidores de la monoaminoxidasa). 12 En un seguimiento de seis años del estudio UKPDS Teratamiento con secretagogos de insulina y con insulina Comidas omitidas o irregulares Edad avanzada Duración de la diabetes Ejercicio Alcoholismo Conocimientos deficientes sobre hipoglucemia Alteraciones psiquiátricas Insuficiencia renal Insuficiencia hepática Hipotiroidismo Enfermedad de Addison Deficiencia de hormona de crecimiento Hipopituitarismo Cuadro 1. Factores de riesgo asociados con hipoglucemia en pacientes diabéticos

3 57 sufrieron hipoglucemia 2.4% de los pacientes tratados con metformina, 3.3% con sulfonilureas y 11.2% con insulina. 13 Otros factores de riesgo son: la edad avanzada por una alteración en el reconocimiento de la hipoglucemia, duración de la diabetes, conocimientos deficientes de la hipoglucemia, realizar comidas irregulares u omitirlas, el ejercicio, consumo incorrecto de los medicamentos antidiabéticos, alteraciones psiquiátricas, infecciones, hospitalizaciones recientes, eventos recientes de hipoglucemia, padecimientos que disminuyen la producción endógena de glucosa, como la insuficiencia hepática o el alcoholismo, enfermedades que causan una capacidad de contrarregulación disminuida, como enfermedad de Addison, deficiencia de la hormona del crecimiento o hipopituitarismo, y alteracio- nes en la absorción de la glucosa, como en el caso de la anorexia o malabsorción. 4,10 Respuesta fisiológica ante la hipoglucemia Los mecanismos periféricos para hacer frente a la hipoglucemia son tan efectivos que una hipoglucemia significativa es poco frecuente en pacientes sanos; ésta solo sobreviene ante circunstancias de hiperinsulinemia relativa por tratamiento intensivo con agentes hipoglucemiantes, como insulina exógena o sulfonilureas. 4,14 Cuando las concentraciones plasmáticas de glucosa descienden por debajo de 70 mg/dl se desencadena una serie de eventos contrarreguladores (Figura 1) que incluyen: producción de Figura 1. Respuesta fisiológica ante la hipoglucemia. ACTH= adenocorticotrofina.

4 58 hormonas neuroendocrinas, estimulación del sistema nervioso central autonómico, síntomas neurogénicos y neuroglucopénicos (Figura 2). 3,15,16 Cuando las concentraciones de glucosa son inferiores a 70 mg/dl hay una supresión de la secreción endógena de insulina de las células beta, incremento de la síntesis de glucagón de las células alfa y, en ausencia de este último, mayor secreción adrenomedular de epinefrina. 17 El glucagón y la epinefrina son las primeras hormonas que contrarrestan la hipoglucemia porque actúan minutos después de su inicio. Estas hormonas estimulan la glucogenólisis y la gluconeogénesis; el glucagón aumenta la glucogenólisis hepática, y la epinefrina estimula la glucogenólisis hepática y la gluconeogénesis renal, como también reduce la captura de glucosa estimulada por la insulina. 15 El cortisol, producido por la corteza adrenal y la hormona de crecimiento sintetizada en la hipófisis anterior, juega un papel decisivo en la hipoglucemia prolongada porque su acción no es evidente hasta después de 4 a 6 horas. También existe una activación del sistema nervioso simpático que provoca lipólisis en los adipocitos y liberación de ácidos grasos libres, lo que contribuye a un importante ahorro de glucosa. 3,14,15 Puesto que los mecanismos contrarreguladores dependen de la glucogenólisis adecuada, los estados de privación de glucógeno como el ayuno prolongado, la ingesta de alcohol, o el ejercicio dificultan una respuesta eficaz contra la hipoglucemia. 14 En la mayor parte de las circunstancias el metabolismo cerebral depende, exclusivamente, de la glucosa; debido a su incapacidad para sintetizar glucosa y almacenar cantidades significativas de glucógeno, la privación de este combustible origina una insuficiencia cerebral. 16,19 Si todos los mecanismos mencionados fallan, se inicia una respuesta simpatoadrenal más intensa que causa síntomas neurogénicos mediados por la liberación de catecolaminas de la médula adrenal y por la producción de acetilcolina de las terminales nerviosas postsinápticas simpáticas. 2,16 Los síntomas asociados con catecolaminas son: temblor, ansiedad, nerviosismo, palpitaciones, boca seca, palidez y midriasis; mientras que los síntomas colinérgicos incluyen: diaforesis, parestesias y hambre (Cuadro 2). Por la privación neuronal de glucosa se manifiestan síntomas neuroglucopénicos que incluyen: alteraciones cognitivas, cambios conductuales, irritabilidad, confusión, ataxia, habla alterada, parestesias, cefalea, estupor, crisis convulsivas, hasta llegar al coma o muerte cerebral. 16,17 Mecanismos de contrarregulación en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 avanzada En los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 avanzada los mecanismos de defensa fisiológica contra la hipoglucemia están disminuidos por: 1) falla en la disminución de las concentraciones de insulina por la ausencia de producción de insulina endógena, 2) falla en el aumento de la secreción de glucagón y 3) atenuación de la secreción de epinefrina atenuada. 4,18 La hipoglucemia recurrente disminuye el umbral de las concentraciones de glucosa que activan la respuesta contrarreguladora; por esto cuando descienden las concentraciones Glucosa plasmática mg/dl Disminución de la secreción de insulina Secreción de glucágon, epinefrina, hormona de crecimiento, norepinefrina y acetilcolina. Síntomas autonómicos Aumento de ACTH y cortisol Síntomas neuroglucopénicos Crisis convulsivas, coma Muerte neuronal Figura 2. Síntomas y eventos fisiológicos asociados con las concentraciones plasmáticos de glucosa.

5 59 Neurogénicos Síntomas adrenérgicos Temblor Ansiedad Palpitaciones Boca seca Palidez Midriasis Síntomas colinérgicos Diaforesis Parestesias Hambre Neuroglucopénicos Irritabilidad Alteraciones cognitivas Cambios de conducta Confusión Ataxia Parestesias Cefalea Estupor Coma Crisis convulsivas Muerte cerebral Cuadro 2. Síntomas de hipoglucemia séricas de glucosa los pacientes con hipoglucemia recurrente no experimentan síntomas adrenérgicos. 2,18 La contrarregulación defectuosa y la falla en el reconocimiento de la hipoglucemia son los componentes de la falla autonómica asociada con hipoglucemia. Ésta se relaciona con un riesgo 25 veces mayor de eventos de hipoglucemia severa en pacientes en tratamiento intensivo. 2 La falla autonómica asociada con hipoglucemia es parcialmente reversible si se evitan los episodios de hipoglucemia. Aún deben estudiarse varios de los mecanismos que ocasionan la incapacidad para incrementar la secreción glucagón en los pacientes diabéticos, con la finalidad de desarrollar estrategias que evitan la falla de reconocimiento de la hipoglucemia. 19 Efectos deletéreos de la hipoglucemia La hipoglucemia tiene gran repercusión en la calidad de vida de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y puede tener importantes consecuencias a nivel cardiovascular y cerebral. Los estudios Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) y Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified-release Control Evaluation (ADVANCE) reportan que los pacientes con antecedente de uno o más eventos de hipoglucemia severa tienen un incremento de 2 a 4 veces de la tasa de mortalidad. En el estudio ACCORD se hizo un seguimiento de 3.4 años de dos grupos de pacientes con diabetes mellitus tipo 2: uno con concentraciones de hemoglobina glucosilada (HbA1C) <6%; y otro con 7 a 7.9%. El tratamiento glucémico intensivo del primer grupo se suspendió porque la mortalidad fue de 35%, en comparación con 17% en los pacientes con tratamiento convencional. 21 En el aparato cardiovascular existe una compleja respuesta causada por las bajas concentraciones de glucosa sérica. Se activa una respuesta inflamatoria mediada por interleucina 6, interleucina 8, factor de crecimiento del endotelio vascular, proteína C reactiva y factor de necrosis tumoral alfa, lo que causa una disfunción endotelial. También hay una activación plaquetaria y de neutrófilos, y activación del sistema fibrionolítico que dan como resultado alteraciones en la coagulación. La respuesta simpatoadrenal incrementa las concentraciones de adrenalina, lo que puede inducir arritmias y sobrecarga cardiaca. Todos estos fenómenos interdependientes culminan en aumento del riesgo de isquemia miocárdica y de enfermedad cerebrovascular (Figura 3). 22 Por lo que se refiere a las repercusiones cognitivas de la hipoglucemia, se han descrito mayores posibilidades de demencia en pacientes con episodios frecuentes de hipoglucemia severa; sin embargo, la evidencia de esta asociación es aún contradictoria. 2,23 Los pacientes con antecedentes de episodios hipoglucémicos tienen mayor riesgo de fracturas óseas relacionadas con caídas y, en pacientes diabéticos, el antecedente reciente de hipoglucemia severa es el factor más importante relacionado con accidentes automovilísticos. 4 En el estudio DiabCare-Asia de 2003, 54% de los pacientes reportaron estar todo el tiempo o casi todo el tiempo ansiosos ante la hipoglucemia. 24 En un estudio efectuado por Pramming y su grupo 25 los pacientes estaban tan preocupados por tener hipoglucemia como por las complicaciones crónicas de la diabetes (Figura 4). El miedo de los pacientes a la hipoglucemia es un peligro real, porque lleva a mal apego al tratamiento e incremento del riesgo cardiovascular que conlleva el descontrol glucémico. Prevención y tratamiento La ADA y la European Association for the Study of Diabetes (EASD) recomiendan individualizar las metas del control glu-

6 60 Hipoglucemia Figura 3. Efectos cardiovasculares de la hipoglucemia. IL-6= interleucina 6, IL-8= interleucina 8, TNG-a= factor de necrosis tumoral alfa, VEGF=factor de crecimiento del endotelio vascular. Adaptado de Desouza et al. Diabetes Care. 2010; 33: Hipoglucemia moderada Hipoglucemia severa Pensamientos acerca de diabetes Ceguera Complicaciones renales No preocupados = Hombres = Mujeres Muy preocupados Figura 4. Temor de los pacientes ante la hipoglucemia. cémico de cada paciente, como medida fundamental para la prevención de la hipoglucemia. En pacientes más jóvenes y sanos deben tenerse metas más estrictas (6.0 a 6.5% de HbA1C). En pacientes ancianos, con comorbilidades y tendencia a la hipoglucemia, las metas deben ser más laxas (7.5 a 8.0%). 26 Los pacientes y sus familiares deben recibir instrucción para que puedan reconocer los síntomas asociados con la hipoglucemia, prevenirlos y tratarlos. Esta medida es de gran utilidad para reducir el miedo de los pacientes a la hipoglucemia. El médico debe valorar los factores de riesgo de cada paciente y la dinámica familiar en personas de edad avanzada. Debe instruir, insistentemente, a los pacientes en tratamiento con sulfonilureas, con antecedentes de hipoglucemia recurrente, o con alguna falla para reconocer la hipoglucemia. Es decisivo que los pacientes comprendan cómo funcionan sus medicamentos, cuánto tiempo dura su efecto y la importancia de evitar una sobredosis. Los pacientes en tratamiento con secretagogos de vida media larga o insulina deben conocer la importancia de seguir una dieta predecible, con carbohidratos de absorción rápida para tratar oportunamente la hipoglucemia. La automonitorización de la glucosa es una herramienta útil para detectar hipoglucemia asintomática, en especial en pacientes que reciben insulina. Los pacientes en tratamiento con sulfonilureas o insulina deben monitorizar su glucosa cuando haya síntomas de hipoglucemia, para tomar medidas correcti-

7 61 vas o para llevar un registro que permita evaluar la necesidad de ajuste en su tratamiento. 1 Si el paciente diabético realiza ejercicio puede prevenir la hipoglucemia midiendo las concentraciones de glucosa antes y después de practicarlo. En la actualidad se dispone de esquemas farmacológicos con poco riesgo de hipoglucemia, que deben indicarse si no existen contraindicaciones y si se logran metas glucémicas óptimas: metformina, tiazolidinedionas, agonistas GLP-1 o inhibidores DPP-4. La hipoglucemia leve o moderada puede tratarse ingiriendo carbohidratos. Cuando es severa deben administrarle glucagón intramuscular, aunque esta medida es poco efectiva cuando hay pérdida de glucagón. En casos más graves el mejor tratamiento es la administración intravenosa de glucosa. 3 Referencias 1. Workgroup on Hypoglycemia, American Diabetes Association. Defining and Reporting Hypoglycemia in Diabetes A report from the American Diabetes Association Workgroup on Hypoglycemia American Diabetes Association. Diabetes Care 2005;28: Seaquist ER, Anderson J, Childs B, Cryer P, Dagogo-Jack S, Fish L, Heller SR, Rodriguez H, Rosenzweig J, Vigersky R. Hypoglycemia and diabetes: a report of a workgroup of the American Diabetes Association and the Endocrine Society. J Clin Endocrinol Metab 2013;98: Briscoe VJ, Davis SN. Hypoglycemia in Type 1 and Type 2 Diabetes: Physiology, Pathophysiology, and Management. Clinical Diabetes 2006;24: Moghissi E, Ismail-Beigi F, Devine RC. Hypoglycemia: Minimizing impact in type 2 diabetes. Endocrine Practice 2013;19: Hypoglycemia in the Diabetes Control and Complications Trial. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Diabetes 1997;46: Ginde AA, Espinola JA, Camargo CA Jr. Trends and disparities in U.S. emergency department visits for hypoglycemia, Diabetes Care 2008;31: Cryer PE. Mechanisms of sympathoadrenal failure and hypoglycemia in diabetes. J Clin Inves 2006;116: Chico A, Vidal-Ríos P, Subirà M, Novials A. The continuous glucose monitoring system is useful for detecting unrecognized hypoglycemias in patients with type 1 and type 2 diabetes but is not better than frequent capillary glucose measurements for improving metabolic control. Diabetes Care 2003;26: Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Hypoglycemia. Can J Diabetes 2008;32(Suppl 1):S62-S Amiel SA, Dixon T, Mann R, Jameson K. Hypoglycaemia in type 2 diabetes. Diabet Med 2008;25: UK prospective study of therapies of maturity-onset diabetes. I. Effect of diet, sulphonylurea, insulin or biguanide therapy on fasting plasma glucose and body weight over one year. Diabetologia 1983;24: Fisher M. Hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes: minimising the risk. Br J Diabetes Vasc Dis 2010;10: UK Prospective Diabetes Study 16. Overview of 6 years therapy of type II diabetes: a progressive disease. UK. Prospective Diabetes Study Group. Diabetes 1995;44: Amiel S, Gale E. Physiological responses to hypoglycemia. Counterregulation and cognitive function. Diabetes Care 1993;16(Suppl 3): Cryer PE. Hypoglycemia-associated autonomic failure in diabetes.

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