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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 38/28 A61P 3/ 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: k Fecha de presentación: k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Composición que comprende insulina NPH (insulina neutra protamina de Hagedorn). k Prioridad: US k 73 Titular/es: Genentech, Inc. 1DnaWay South San Francisco, CA , US k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Clark, Ross, G.; Oeswein, James, Q. y Yeung, Douglas, A. k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Curell Suñol, Marcelino ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCION Composición que comprende insulina NPH (insulina neutra protamina de Hagedorn). Antecedentes de la invención Campo de la invención La invención se refiere a unas formulaciones que contienen insulina NPH (insulina neutra protamina de hagedorn) útiles, por ejemplo, en un procedimiento para tratar trastornos hiperglucémicos tales como la diabetes en pacientes. Descripción de la técnica relacionada Existe una clara necesidad de mejorar el tratamiento de la diabetes. Una mejora consiste en utilizar IGF-I como agente terapéutico para este propósito. El IGF-I humano es un polipéptido de 7649 daltons con un pi de 8,4 (Rinderknecht y Humbel, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 73:236(1976); Rinderknecht y Humbel, J. Biol.. Chem. 3:2769 (1978) que pertenece a una familia de somatomedinas con actividades biológicas similares a la de la insulina y mitogénica que modulan la acción de la hormona del crecimiento (GH). Van Wyk et al., Recent Prog. Horm. Res., :9 (1974); Binoux, Ann. Endocrinol. 41:17 (1980); Clemmons y Van Wyk, Handbook Exp. Pharmacol., 7:161 (1981); Baxter, Adv. Clin. Chem., :49 (1986); patente U.S. n ; WO 91/033 y WO 93/271. El IGF-I se encuentra naturalmente en los fluidos corporales humanos, por ejemplo, la sangre y el fluido cerebroespinal humano. La mayoría de los tejidos y especialmente el hígado producen IGF-I junto con proteínas de unión al IGF-I específicas. Como la GH, el IGF-I es una potente proteína anabólica. Ver Tanner et al., Acta Endocrinol. 84: (1977); Uthne et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 39:48-4 (1974). Ver también Ross et al., Intensive Care Med., 19 Suppl. 2:S4-7 (1993), que es una evaluación de la función de la insulina, la hormona de crecimiento y el IGF-I como agentes anabólicos en el enfermo en estado crítico. A diferencia de la mayoría de los otros factores de crecimiento, los IGFs están presentes en la circulación en concentraciones elevadas, pero solamente una pequeña fracción del IGF no está unido a proteínas. La gran mayoría del IGF circula como parte de un complejo ternario de asociación no-covalente compuesto por IGF-I ó IGF-II,proteína-3 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina (IGFBP- 3) y una proteína grande denominada subunidad ácido-lábil (ALS). Este complejo está compuesto por cantidades equimolares de cada uno de estos tres componentes. El complejo ternario de IGF más IGFBP- 3más ALS tiene un peso molecular de aproximadamente daltons y se ha sugerido que la función de este complejo en la circulación puede ser servir como un depósito y tampón para el IGF-I e IGF-II evitando los cambios rápidos a IGF-I libre. Aunque el IGF-I se produce en muchos tejidos, se cree que la mayor parte del IGF-I circulante es sintetizado en el hígado. Se puede purificar el IGF-I de fuentes naturales, p.ej., del suero humano (Riderknecht and Humbel, J. Biol. Chem., supra), o puede hacerse de forma recombinante (p.ej. EP y ). Se han descrito varios procedimientos para preparar formulaciones de IGF-I. Estos incluyen, por ejemplo, el documento EP 4.989, que da a conocer un procedimiento para preparar una composición seca de IGF-I, que comprende desecar una solución que contiene IGF-I junto con un ácido fuerte; el documento WO91/18621 sobre la formulación de IGF-I en tampón citrato a ph 6; el documento de patente estadounidense No sobre la formulación de IGF-I y GH en una composición promotora del crecimiento; el documento PCT/SE94/000 sobre una solución estable que contiene IGF-I en tampón fosfato en una cantidad de 0 mmol. o menos, que proporciona un ph de, a 6,, que es isotónico y adecuado para la inyección, y el documento WO 9/34318 sobre una solución que comprende IGF-I en una solución acuosa con una concentración de oxígeno reducida. El IGF-I tiene en los seres humanos efectos hipoglucémicos similares a los de la insulina cuando es administrado por inyección de bolo intravenoso, pero también induce el balance de nitrógeno positivo. Underwood et al., Hormone Research, 24:166 (1986). Se sabe que el IGF-I ejerce un efecto reductor de la glucosa en ambos, individuos normales (Guler et al., N. Engl. J. Med.:, 317:137-1 (1987) y diabéticos (Schoenle et al., Diabetología, 34: (1991); Zenobi et al., J. Clin. Invest., 90: (1992)] [ver también Sherwin et al., Hormone Research, 41 (Suppl.2):97-1 (1994); Takano et al., Endocrinol. Japan, 37:9-317 (1990); Guler et al., Acta Paediatr. Scand. (Suppl.) 367:2-4 (1990)], con un desarrollo temporal que se describe como similar al de la insulina normal. Ver también Kerr et al., Effect of insulin-like growth factor 1 on the responses to and recognition of hypoglycemia, American Diabetes Association (ADA), 2nd Annual Meeting, San Antonio, Texas, junio -23, 1992, que informa sobre una mayor conciencia de la hipoglucemia después de la administración de rhigf-i. Además, una única admi- 2

3 nistración de rhigf-i reduce los niveles nocturnos de GH y la necesidad de insulina en adolescentes con IDDM. Cheetham et al., Clin. Endocrinol., :1- (1994), Cheetham et al., Diabetología, 36: (1993) Tal como ha sido comunicado por Schalch et al., J. Clin. Metab., 77: (1993) la administración de IGF-I humano recombinante a diabéticos de Tipo II mostró una caída en ambas, la insulina sérica, así como un descenso paralelo en los niveles de péptido C, que indicó una reducción en la secreción de insulina pancreática después de cinco días de tratamiento con IGF-I. Este efecto ha sido confirmado independientemente por Froesch et al., Horm. Res., 43:66-71 (1994). Los estudios in vivo, en ratas normales, también ilustran que la infusión de IGF-I inhibe la liberación de insulina pancreática. Fursinn et al., Endocrinology, 13: (1994). Además, en preparaciones de páncreas perfundido el IGF-I también suprime la secreción de insulina. Leahy et al., Endocrinology, 126: (1990). A pesar de estos claros efectos inhibidores de la secreción de insulina, in vivo, en seres humanos y animales del IGF- I, los estudios in vitro no han dado resultados tan uniformes. Los estudios in vitro utilizando múltiples concentraciones de ambos, IGF-I y glucosa, han mostrado varios grados de inhibición de la secreción de insulina, p.ej. desde ningún efecto (Sreradzeri et al., J. Endocrinol., 117:9-62 (1988)) hasta una disminución del % en la liberación de insulina utilizando niveles fisiológicos de IGF-I. Van Schravendijk et al., Diabetología, 33: (1990). En un estudio reciente utilizando isletas pancreáticas humanas, Eizirik et al., Eur. J. Endocr., 133:248-0 (199) no encontraron efecto del IGF-I en la acumulación de insulina en el medio o en la liberación de insulina estimulada por glucosa. Los investigadores especulan que los efectos del IGF-I sobre la secreción de insulina observados in vivo pueden ser secundarios a los efectos extrapancreáticos del IGF-I, más bien que a sus efectos directos en el páncreas. En consecuencia, no se conocen bien el modo y lugar de acción del IGF-I sobre la secreción de insulina. En la literatura se describen numerosos cambios bioquímicos inducidos por la administración a corto plazo de rhigf-i. Es sobresaliente entre ellos un efecto del IGF-I humano recombinante (rhigf-i) reductor del fosfato y del potasio descrito en sujetos sanos durante el pinzamiento euglucémico. Boulware et al., Phosphate and potasium lowering effects of insulin-like growth factor I in humans: comparison with insulin The Endocrine Society, 74th Annual Meeting, San Antonio, Texas, 1992, junio Ver también Guler et al., Acta Paediatr. Scand. (Suppl.) 376, supra. La diabetes Tipo I o diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM) está asociada con anormalidades de la insulina y de los IGFs. Hasta la fecha, la terapia de reemplazo de insulina mediante la administración periféricadeinsulinahasidolaterapiaprincipalparalaiddmdurantemás de 70 años. Sin embargo, los resultados de numerosas pruebas, incluyendo la Diabetes Control and complications Trial, han demostrado ahora claramente que, por si sola, la administración periférica de insulina es inadecuada para normalizar la homeostasis de la glucosa. DCCT Research Group, N. Eng. J. Med., 329: (1993). Numerosos estudios han demostrado una asociación entre la IDDM y degeneraciones específicas del eje GH-IGF. Winter et al., J. Pediatr., 97: (1980); Wilson, Growth Abnormalities in Diabetes Mellitus, en: Contemporary Issues in Endocrinology and Metabolism, R. L. Hintz and R.G. Rosenfeld, ed., Volumen 4 (1987), pp Estas anormalidades son particularmente notables cuando la IDDM esta mal controlada e incluye la presencia de niveles elevados de GH plasmática, bajos niveles plasmáticos de IGF-I, niveles normales a bajos de IGFBP-3 y niveles elevados de IGFBP-I. Nieves-Rivera et al., J. Clin. Endocr. Metab., 77: (1993); Hermansen et al., Acta Endocrinol. (Copen.), 114: (1987); Amiel et al., Diabetes, 33: (1984); Blethen et al., Diabetes, : (1981), Sperling et al., DIabetologia, 9: (1973), Edge et al., J. Clin. Endocrin. Metab., 71: (1990); Molnar et al., J. Clin. Endocrin. Metab., 34: (1972); Johansen and Hansen, Diabetes, : (1971); Shishko et al., Diabetes Research and Clin. Prac., : 1-12 (1994); Brismar et al., J. Clin. Endocrin. Metab., 79: (1994). La posible causa de estas degeneraciones parece ser una administración subfisiológica de insulina al hígado, la principal fuente de IGF-I, IGBP-3, ALS y IGFBP-1 circulantes. Winter et al., Diabetes, 28:92-94 (1979); Hall et al., J. Inter. Med., 2: (1989). La mayoría de las acciones de la GH están mediadas por el IGF-I, y la reacción negativa respecto a la unidad pituitario-hipotalámica es un regulador clave de la secreción de GH. La reacción reducida del IGF-I en la IDDM tiene como consecuencia un aumento compensatorio en la liberación pituitaria de GH. Hall et al., supra; Laneset al., Diabetes, 34: (198). Existe evidencia sustancial de que esta elevación secundaria de la GH tiene consecuencias deletéreas en los pacientes con IDDM. Por ejemplo, los niveles elevados de GH durante el sueño contribuyen al aumento en la necesidad nocturna de insulina 3

4 y en la hiperglucemia de ayuno por la mañana temprano. Press et al., N. Eng. J. Med., 3:8-81 (1984); Defeo et al., Diabetologia, 29:32A (1986); Campbell et al., N. Eng. J. Med., 312: (198); Campbell et al., Metabolism, 37:34-37 (1988); Arias et al., Diabetologia, 27:2A (1984); Davidson et al., Diabetes, 37: (1988). Además, los niveles elevados de GH han sido implicados como contribuyentes directos a las complicaciones microvasculares de la IDDM. Sonksen et al., Horm. Res., :68-79 (1993). El rhigf-i tiene la capacidad para mejorar la sensibilidad a la insulina. Por ejemplo, el rhigf-i (70 µg/kg peso corporal) mejoró la sensibilidad a la insulina en pacientes no diabéticos resistentes a la insulina con distrofia míotónica. Vlachopapadopoulou et al., J. Clin. Endo. Metab. 12: (199). Saad et al., Diabetologia, 37:Abstract (1994) comunicaron mejoras dosis-dependientes en la sensibilidad a la insulina en adultos con obesidad y tolerancia a la glucosa deteriorada a continuación de un tratamiento de 1 días con rhigf-i ( µg y 0 µg/kg peso corporal). El rhigf-i también mejoró la sensibilidad a la insulina y el control glucémico en algunos pacientes con resistencia severa de tipo A a la insulina [Schoenle et al., Diabetología, 34: (1991); Morrow et al., Diabetes, 42 (suppl.):269 (1993) (abstract); Kuzuya et al., Diabetes, 42: (1993)] o en otros con diabetes mellitus no-dependiente-de-insulina. Schalch et al., Short-term metabolic effects of recombinant human insulin-like growth factor I (rhigf-i) in type II diabetes mellitus, en: Spencer EM, ed., Modern Concepts of Insulin-like Growth Factors (New York: Elsevier: 1991) pp ; Zenobi et al., J. Clin. Invest., 90: (1993). Aunque la resistencia a la insulina no ha sido considerada un aspecto prominente de la diabetes tipo I, se produce claramente en algunos individuos y podría tener la importancia clínica principal durante la adolescencia. Como la GH tiene efectos anti-insulínicos bien conocidos, los niveles elevados de GH durante la adolescencia podrían mediar mucha de dicha resistencia a la insulina. Press et al., supra; Defeo et al., supra; Campbellet al., N. Eng. J. Med., supra; Campbellet al., Metabolism, supra; Ariaset al., supra; Davidsonet al., supra. En varias referencias se da un esquema general para la etiología de algunos fenotipos clínicos que dan lugar a resistencia a la insulina y los posibles efectos de la administración de IGF-I en sujetos representativos seleccionados. Ver, p.ej. Elahi et al., Hemodynamic and metabolic responses to human insulin-like growth factor I (IGF-I) in men, en: Modern Concepts of Insulin-Like Growth Factors, (Spencer, EM, ed.), Elsevier, New York, pp (1991); Quinn et al., New Engl. J. Med., 323: (1990); Schalch et al., Short-term metabolic effects of recombinant human insulin-like growth factor I (rhigf-i) in type II diabetes mellitus, en Modern Concepts of Insulin-Like Growth Factors, (Spencer, EM, ed.) Elsevier, New York, pp (1991); Schoenle et al., Diabetologia, 34: (1991); Usala et al., N. Engl. J. Med., 327:83-87 (1992); Lieberman et al., J. Clin. Endo. Metab., 7:-36 (1992); Zenobi et al., J. Clin. Invest., 90: (1992); Zenobi et al., J. Clin. Invest., 89: (1992); Kerr et al., J. Clin. Invest., 91: (1993). El documento WO 94/16722 da a conocer un procedimiento para la modificación crónica de las propiedades de las barreras celulares por exposición de una célula a una cantidad de IGF-I efectiva para la modificación durante un mínimo de aproximadamente siete días y un procedimiento para la mejora crónica o reversión de la resistencia a la insulina. Sin embargo, cuando se utilizó IGF-I para tratar pacientes con diabetes tipo II en la clínica con una dosis de µg/kg dos veces al día, los efectos secundarios fueron más importantes que los beneficios del tratamiento. Jabri et al., Diabetes, 43: (1994). Ver también Wilton, Acta Paediatr. 383: (1992) en relación con los efectos secundarios observados en el tratamiento con IGF-I de pacientes. El documento U.S. n describe el tratamiento de diabéticos tipo II con IGF-I; el documento U.S. n describe el tratamiento de diabéticos tipo I con IGF-I; el documento WO 91/033 comunica la utilización de IGF-I para tratar la diabetes insulino-resistente severa y el documento WO 96/01124 describe el uso de IGF-I para prevenir la diabetes, retardar el inicio clínico de la diabetes y proporcionar un efecto protector contra la diabetes. Los tratamientos de elección para la diabetes tipo II se han convertido en terapias combinadas. Estas combinaciones históricamente han consistido en la utilización de múltiples formas de insulina, insulina de acción corta, de acción intermedia, e insulina de acción larga. Los artículos de revisión sobre las formulaciones de insulina incluyen Kissel y Volland, Deutsche Apotheker Zeitung, 134: (1994) y Campbell, Pharmacy Times, 9: (1993). Más recientemente, se han hecho comunes las combinaciones de insulina con otros fármacos antidiabéticos, que se toman oralmente, tales como las sulfonilureas y las biguanidas. En lo que se refiere a las combinaciones de IGF-I e insulina, Genn et al., Biochem. Arch., :3-9 (1989) da a conocer los efecto anabólicos de la insulina y el IGF-II. Jacob et al., Am. J. Phyysiol., 260:E262-E268 (1991) da a conocer los efectos metabólicos del IGF-I y de la insulina en ratas BB/W es- 4

5 pontáneamente diabéticas; ver también el documento U.S. n Además, Fuller et al., Biochem. Soc. Trans., 19:277S (1991) dan a conocer la estimulación de la síntesis de proteínas cardíacas después del tratamiento con insulina e IGF. Los experimentos se realizaron in vitro con miocitos cardíacos recientemente aislados. Umpbley et al., Eur. J. Clin. Invest., 24: (1994) comunicaron los efectos en el metabolismo proteico a continuación del tratamiento con insulina e IGF en perros en ayunas durante la noche. Shojaee-Moradie et al., dan a conocer una comparación de los efectos del IGF-I, la insulina e infusiones combinadas de los mismos en el metabolismo de la glucosa en perros. Randazzo and Jarett, Exp. Cell Res., 190 (1):31-39 (1990) dan a conocer la caracterización del crecimiento de fibroblastos murinos que expresan receptores de la insulina humanos y los efectos del IGF-I e insulina en la síntesis de ADN de los mismos. Tomas et al., Diabetes, 4: (1996) dan a conocer los efectos de infusiones de IGF-I junto con insulina en ratas diabéticas. Dunger et al., Metabolism, 44: (199) sugieren que el IGF-I junto con insulina podrían proporcionar una estrategia adicional para el control de la IDDM durante la adolescencia. Mathe, Biomedicine and Pharmacotherapy, 49: (199) dan a conocer la funcióndelosigfsensurelación con la insulina para el tratamiento de la diabetes mellitus. En lo que se refiere a literatura de patentes, el documento U.S. n da a conocer una combinación de IGF-I con una cantidad de insulina menor que la normal para tratar la diabetes Tipo II. El documento WO 96/01121 publicado el 18 de Enero de 1996 da a conocer la utilización de una combinación de insulina y un IGF-I para la preparación de un medicamento para contrarrestar una disminución en el equilibrio de nitrógeno y para contrarrestar una disminución en la síntesis de proteínas y que puede ser utilizado para tratar un catabolismo proteico debido a un exceso de glucocorticoides. El documento U.S. n da a conocer una composición adecuada para la aplicación tópica en la piel o el pelo de los mamíferos que comprende un sobrenadante libre de células, de un cultivo de células de papila dérmica, suficiente para aumentar el crecimiento del pelo que comprende uno o más miembros de la familia del IGF seleccionados de entre IGF-I, IGF-II e insulina. La utilización de un fármaco inyectable distinto de la insulina para tratar la diabetes, tal como el IGF-I, está naturalmente limitado debido al deseo de los diabéticos de administrarse un número mínimo de inyecciones. La adición de más inyecciones, para la administración de IGF-I, a regímenes que ya necesitan varias inyecciones de insulina por día, no es práctico. Además, cuando se combinan dos proteínas como el IGF-I y la insulina, sería necesario que la formulación resultante fuese estable y bien absorbida por el paciente, así como que tuviese insulina de larga acción. Lewitt et al., Endocrinology, 129: (1991) describen una insulina de larga acción regulada en una forma dependiente del tiempo y del tejido diana en respuesta a las demandas cambiantes del ambiente metabólico. El documento EP-A-O (ver reivindicaciones 1 y 11) da a conocer el uso de IGF-I para tratar y prevenir los efectos secundarios de la hiperinsulinemia en pacientes tratados con insulina. También da a conocer una composición antidiabética que comprende IGF-I e insulina (ver reivindicación19 y Ejemplo). En la actualidad, los diabéticos mezclan insulina NPH (insulina neutra protamina hagedorn) con insulina regular. Sería deseable poder mezclar en la misma jeringa insulina NPH de larga acción con IGF-I, cada uno de diferentes viales, e inyectar la mezcla inmediatamente. También sería deseable utilizar la misma cantidad de insulina que se utiliza normalmente, no una cantidad de insulina menor que la normal, para que fuese lo más efectiva posible en disminuir los niveles de glucosa sanguíneos. El documento EP-A (véanse reivindicaciones 1 y 11) da a conocer la utilización de IGF-I para tratamiento y la prevención de efectos secundarios de hiperinsulinemia en pacientes tratados con insulina. También da a conocer una composición antidiabética que comprende IGF-I e insulina (véanse la reivindicación 19 y el Ejemplo 2). Sumario de la invención La presente invención proporciona composiciones que comprenden insulina NPH (insulina neutra protamina de Hagedorn), tal como se define en las reivindicaciones. En otro aspecto, la invención proporciona cualquiera de las composiciones anteriormente mencionadas para su utilización en un procedimiento para el tratamiento de un trastorno hiperglicémicoenunmamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de dicha composición. Finalmente, la invención proporciona cualquiera de las composiciones anteriormente mencionadas para su utilización en un procedimiento para el tratamiento de un trastorno hiperglicémico en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de dicha composición y, adicionalmente, una cantidad efectiva de un agente hipoglicémico. En estos dos últimos aspectos, la invención permite tratar un trastorno hiperglucémico tal como la

6 diabetes en un mamífero, que comprende administrar al mamífero, preferiblemente por inyección o infusión, una cantidad efectiva de una de las composiciones anteriores. 1 Breve descripción de los dibujos Las figuras 1-B y se refieren a los Ejemplos Comparativos I y III. La Figura 1A representa un cromatograma de fase invertida a ph ácido de la marca de insulina HUMULIN R R. La Figura 1B representa un cromatograma de fase invertida a ph ácido de la marca de insulina HUMULIN R N. La Figura 1C representa un cromatograma de fase invertida a ph ácido de IGF-I. La Figura 2A representa un cromatograma de fase invertida a ph ácido de la marca de insulina HUMULIN R Nmás IGF-I. La Figura 2B representa un cromatograma de fase invertida a ph ácido de la marca de insulina NOVOLIN R Nmás IGF-I. La Figura 3A representa un cromatograma de fase invertida a ph ácido de la marca de insulina HUMULIN R U La Figura 3B representa un cromatograma de fase invertida a ph ácido de la marca de insulina HUMULIN R Umás IGF-I. La Figura 4A representa un cromatograma de fase invertida a ph ácido de la marca de insulina HUMULIN R L sin IGF-I, y la Figura 4B representa un cromatograma de fase invertida a ph ácido de la marca de insulina NOVOLIN R L sin IGF-I. La Figura A representa un cromatograma de fase invertida a ph ácido de la marca de insulina HUMULIN R L con la adición de IGF-I, y la Figura B representa un cromatograma de fase invertida a ph ácido de la marca de insulina NOVOLIN R L con la adición de IGF-I. La Figura 6 muestra una comparación de inyecciones subcutáneas (SC) de rhigf-i e insulina NPH en ratas diabéticas STZ, por representación gráfica de la glucosa en plasma respecto al tiempo para el control (círculos vacíos con línea seguida), rhigf-i (círculos vacíos con línea de puntos), insulina NPH (triángulos vacíos), dos inyecciones independientes de rhigf-i e insulina NPH (cuadrados vacíos), y una única inyección de rhigf-i e insulina NPH (cuadrados vacíos/sólidos). La Figura 7 muestra una comparación de inyecciones SC independientes y únicas de IGF-I e insulina NPH en ratas diabéticas STZ, por representación gráfica del porcentaje de cambio de la glucosa en plasma respecto al tiempo para el control (cuadrados vacíos), dos inyecciones independientes (rombos vacíos), y una única inyección de IGF-I e insulina NPH (círculos vacíos). La Figura 8 muestra una comparación de inyecciones SC independientes y únicas de IGF-I e insulina NPH en ratas diabéticas STZ, por representación gráfica de la insulina en plasma respecto al tiempo para el control (cuadrados vacíos), dos inyecciones independientes (rombos vacíos), y una inyección única de IGF-I e insulina NPH (círculos vacíos). La Figura 9 muestra una comparación de inyecciones SC independientes y únicas de IGF-I e insulina NPH en ratas diabéticas STZ, por representación gráfica del IGF-I en plasma respecto al tiempo para el excipiente (cuadrados vacíos), dos inyecciones independientes (rombos vacíos), y una única inyección de IGF-I e insulina NPH (círculos vacíos). La Figura muestra una comparación de inyecciones SC en ratas diabéticas STZ, por descripción gráfica de la glucosa en sangre respecto al tiempo para insulina NPH en agua (cuadrados vacíos), insulina NPH en placebo de IGF-I (rombos vacíos), una única inyección de IGF-I e insulina NPH (círculos vacíos), y dos inyecciones independientes de IGF-I e insulina NPH (triángulos vacíos). La Figura 11 muestra los efectos del placebo del IGF-I en la insulina en sangre en ratas diabéticas 6

7 STZ inyectadas SC, por descripción gráfica de la insulina en plasma respecto al tiempo para insulina NPH en agua (cuadrados vacíos) e insulina NPH en placebo de IGF-I (rombos vacíos). 1 La Figura 12 muestra una comparación de varias inyecciones SC en ratas diabéticas STZ, por descripción gráfica del IGF-I en plasma respecto al tiempo para la insulina NPH en agua (cuadrados vacíos), insulinanph en placebo de IGF-I (rombos vacíos), una única inyección de IGF-Ie insulina NPH (círculos vacíos), y dos inyecciones independientes de IGF-I e insulina NPH (triángulos vacíos). La Figura 13 muestra un diseño de estudio clínico que comprende cuatro semanas de asesoramiento en consultas externas a diabéticos seguido de cuatro semanas de tratamiento de los pacientes que tienen IDDM con insulina y rhigf-i o placebo. El estudio terminó con un período de dos semanas de aclarado. La Figura 14 muestra los niveles glucémicos medios diarios y la curva de regresión para el estudio mostrado en la Figura 13. Las líneas con picos y la suave representan el promedio de cuatro niveles de glucosa diarios y la curva de regresión de mejor ajuste, respectivamente. Las líneas de las curvas de regresión, que se solapan en los dos grupos durante el período de pretratamiento (días - a 0), se separan durante el período de tratamiento (días 0 a ), con una definida disminución de la línea de regresión del grupo tratado con rhigf-i respecto al control. Para la conversión de unidades S.I. se empleó unfactor de multiplicación de 0,01. La Figura 1 muestra los niveles totales de IGF-I durante el período de tratamiento para el estudio esbozado en la Figura 13. Los niveles de IGF-I, bajos en ambos grupos, el de rhigf-i y el placebo, durante el pretratamiento, aumentaron hacia niveles normales durante las tres horas siguientes a la primera inyección de rhigf-i y permanecieron elevados durante el período de tratamiento. Se muestra la media ± SEM. La Figura 16 muestra los niveles de IGF-I libre durante el período de tratamiento para el estudio esbozado en la Figura 13. Los niveles de IGF-I libre, bajos en ambos grupos, el de rhigf-i y el placebo durante el pretratamiento, aumentaron hacia niveles normales durante las tres horas siguientes a la primera inyección de rhigf-i y permanecieron elevados durante el período de tratamiento. Se muestra la media ± SEM. Descripción de las formas de realización preferidas Tal como se utiliza aquí, mamífero para los propósitos de tratamiento se refiere a cualquier animal clasificado como un mamífero, incluyendo a los seres humanos, a los animales domésticos, de granja y de zoológico, deporte o animales de compañía, tales como perros, caballos, gatos, ovejas, cerdos, vacas etc. El mamífero preferido en la presente es un ser humano. El término no-adulto se refiere a los mamíferos de edad perinatal (tales como los infantes de bajo peso de nacimiento) hasta la edad de la pubertad, siendo la última aquella en la que aún no han alcanzado su completo potencial de crecimiento. Tal como se utiliza en la presente, IGF-I se refiere al factor de crecimiento similar a la insulina de cualquier especie, incluyendo bovina, ovina, porcina, equina, y preferiblemente humana, en secuencia nativa o en forma variante, y de cualquier origen, sea natural, sintético o recombinante. Es preferible, para uso en animales, la forma de IGF-I de la especie en concreto que se trata, tal como IGF-I porcino para tratar cerdos, IGF-I ovino para tratar ovejas, IGF-I bovino para tratar vacas, etc. Es preferible para uso en seres humanos, IGF-I maduro, de secuencia nativa, más preferiblemente sin una metionina N-terminal, preparado, p.ej. por el procedimiento descrito en los documentos EP publicado el de Agosto, 1987; EP publicado el 19 de Diciembre, 1984; o EP publicado el 26 de Octubre, Más preferiblemente, este IGF-I de secuencia nativa está producido de forma recombinante y está disponible en Genentech, Inc., South San Francisco, Ca. para investigaciones clínicas. Las variantes preferidas del IGF-I son las descritas en los documentos U.S. n ; ; o , o en WO 87/038, es decir, aquellas en las que por lo menos el residuo de ácido glutámico está ausente en la posición 3 desde el N-terminal de la molécula madura o aquellas que tienen una deleción de hasta cinco aminoácidos en el N-terminal. La variante más preferida tiene los tres aminoácidos del extremo N-terminal delecionados (designado diversamente como IGF cerebral, tigf-i, des(1-3)-igf-i, o des-igf-i). Tal como se utiliza en la presente, insulina NPH se refiere a insulina neutra protamina hagedorn, también conocida como isophane, de cualquier especie, incluyendo bovina, ovina, porcina, equina y preferiblemente humana y de cualquier origen, sea natural, sintético o recombinante. En la presente se 7

8 1 prefiere para uso en animales la forma de insulina NPH de la especie que es tratada en concreto, tal como insulina NPH humana para tratar seres humanos. Para uso en humanos se prefiere la insulina NPH vendida comercialmente por Novo-Nordisk bajo la marca comercial INSULATAR R o por Eli-Lilly bajo el nombre comercial HUMULIN N R.Todoslosfármacos de insulina NPH citados en Diabetes Mellitus Theory and Practice, cuarta edición, Harold Rifkin, MD, Ed. (Elsevier, New York, 1990), capítulo 29, y en U.S. Pharmacist, 18 (Nov. Suppl.) p.38- (1993) son adecuados en la presente. Tal como se utiliza aquí, el término trastornos hiperglucémicos se refiere a todas las formas de diabetes, tales como diabetes tipo I y tipo II, así como a la hiperinsulinemia y la hiperlipidemia, p.ej., sujetos obesos y diabetes insulino-resistentes tales como el Síndrome de Mendenhall, Síndrome de Werner, enanismo, diabetes lipoatrófica y otras lipoatrófias. El trastorno hiperglucémico preferido es la diabetes, especialmente las diabetes tipo I y tipo II. Diabetes en si se refiere a una enfermedad progresiva del metabolismo de los carbohidratos que implica la inadecuada producción o utilización de la insulina y se caracteriza por la hiperglucemia y glicosuria. Tal como se utiliza en la presente, el término tratar se refiere a ambos, al tratamiento terapéutico y al profiláctico o a medidas preventivas. Los que necesitan tratamiento incluyen los que ya presentan el trastorno así como los que presentan tendencia a tener el trastorno o diagnosticados con el trastorno o aquellos en los que el trastorno ha de ser evitado. Tratamiento o administración consecutivos se refiere a tratamiento en, por lo menos, una base diaria sin interrupción en el tratamiento por uno o más días. Tratamiento o administración intermitente o tratamiento o administración de modo intermitente, se refieren a un tratamiento que no es consecutivo, pero más bien de naturaleza cíclica. En la presente, el régimen de tratamiento puede ser o consecutivo o intermitente. Tal como se utiliza en la presente, el término agente hipoglucémico se refiere a secretagogos, preferiblemente agentes orales, excluida la insulina, que provocan la secreción de la insulina por el páncreas. En la presente, para el uso en seres humanos se prefieren más los agentes hipoglucémicos orales de la clase sulfonilurea. Los ejemplos incluyen gliburido, glipicida y gliclacida. Además, los agentes que aumentan la sensibilidad a la insulina, tales como las biguanidas, están dentro de esta definición, y también son preferentes. B. Formas de realizar la invención La insulina NPH se combina y administra directamente al mamífero por cualquier procedimiento adecuado, incluyendo la perfusión y la inyección. La vía de administración en concreto dependerá, p.ej. de la historia clínica del paciente, que incluye cualquier efecto secundario percibido o anticipado de utilizar insulina NPH, y el trastorno concreto que se ha de corregir. Los ejemplos de administración parenteral incluyen administración subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraintestinal e intraperitoneal. Más preferiblemente, la administración es por perfusión continua (utilizando p. Ej., dispositivos de liberación retardada o minibombas tales como bombas osmóticas o parches cutáneos), o por inyección (utilizando, p.ej., medios intravenosos o subcutáneos). Preferiblemente, la administración es por inyección subcutánea para la mezcla. La administración también puede ser por un bolo único o por formulación de un depósito de liberación retardada. Para el tratamiento de la diabetes la forma preferida de administración de insulina NPH será por inyección. La composición de insulina NPH que se utilizará en la terapia será formulada y dosificada de acuerdo con la buena práctica médica, teniendo en consideración la condición clínica del paciente individual (en especial los efectos secundarios del tratamiento con insulina NP), el sitio de administración de la composición de insulina NPH, el procedimiento de administración, el protocolo de administración, y otros factores conocidos por el practicante. Las cantidades efectivas de cada componente para los propósitos de la presente están, por consiguiente, determinadas por dichas consideraciones y deben ser cantidades que resultan en la biodisponibilidad del fármaco para el mamífero y en efectos disminuyentes del nivel de glucosa en la sangre. Como proposición general, la cantidad total farmacéuticamente efectiva de insulina NPH administrados parenteralmente por dosis estará en el rango de desde o aproximadamente 0, a 00 unidades/día de insulina NPH, aunque, como se indico anteriormente, esto estará sujeto a mucha discreción terapéutica. Preferiblemente para el tratamiento de la diabetes en seres humanos, la dosis de insulina NPH es desde o aproximadamente a 0 unidades/inyección (es decir, desde o aproximadamente 0,2 a 2 mg) dos veces al día subcutáneamente. Aunque se prefiere la inyección, también se puede utilizar un dispositivo de perfusión para las perfu- 8

9 siones SC continuadas. También puede utilizarse una solución para bolsa intravenosa. El factor clave en la selección de la dosis apropiada es el resultado obtenido, medido por la disminución de la glucosa en sangre para aproximarse a la cantidad normal, o por otros criterios para medir el tratamiento de la diabetes como se define en la presente según se consideren adecuados por el practicante. Puede encontrarse más información sobre la dosificación de insulina NPH en Diabetes Mellitus-Theory and Practice, supra, Capítulos 29 y. Además, la formulación se administra adecuadamente junto con una cantidad efectiva de un agente hipoglucémico tal como una sulfonilurea. El agente hipoglucémico se administra al mamífero por cualquier procedimiento adecuado incluyendo parenteralmente, intranasalmente, oralmente, o por cualquier vía efectiva. La forma de administración más preferente es por vía oral. Por ejemplo, las pastillas de MICRONASE R (gliburido) comercializadas por Upjohn en pastillas de 1,, 2,, y mg de concentración, son adecuadas para la administración oral. La dosis habitual de mantenimiento para diabéticos Tipo II, en esta terapia, está generalmente en el rango de aproximadamente 1, a mg por día, que puede ser administrada como una dosis única o dividida a lo largo del día como se considere apropiado ( Physician s Desk Reference 63-6 (199). Otros ejemplos de tabletas basadas en gliburido disponibles para recetar incluyen fármacos de la marca GLYNASE R (Upjohn) y de la marca DIABETA R (Hoescht- Roussel). GLUCOTROL R (Pratt) es la marca comercial de un pastilla de glipicida (1-ciclohexil-3-[p- [2-(-metilpirazincarboxamida)etil]fenil]sulfonil]urea disponible en ambas concentraciones de y mg ytambién prescrita a diabéticos Tipo II que necesitan una terapia hipoglucémica seguida del control dietético o a pacientes que han dejado de responder a otras sulfonilureas (Physicians Desk Reference, (199)). También pueden emplearse agentes hipoglucémicos distintos de las sulfonilureas, tales como las biguanidas (p.ej. metformin y phenformin) o troglitozonas, u otros fármacos que afectan la acción de la insulina. La insulina NPH también se administra adecuadamente por sistemas de liberación continua. Los ejemplos adecuados de composiciones para liberación continua incluyen las matrices de polímero semipermeable en forma de artículos conformador, p.ej., películas o microcápsulas. Las matrices de liberación continua incluyen los poliláctidos (documento U.S. n , EP 8.481), copolímeros de ácido L- glutámico y gamma-etil-l-glutamato (Sidman et al., Biopolymers, 22:47-6 (1983)), poli(2-hidroxietil metacrilato) [Lange et al., J. Biomed. Mater. Res., 1: (1981), y Langer, Chem. Tech., 12:98- (1982)], acetato de etilenvinilo (Lange et al., supra) oácido poli-d-(-)-3-hidroxibutírico (EP Las composiciones de IGF-I de liberación continua también incluyen IGF-I atrapado en liposomas. Los liposomas que contienen IGF-I se preparan por procedimientos conocidos per se:de ; Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 82: (198); Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 77:-34 (1980); EP 2.322; EP ; EP , EP ; EP ; solicitud de patente japonesa n ; documentos U.S. n y n y EP Normalmente, los liposomas son del tipo pequeño (de aproximadamente 0 a 800 Angstroms) unilaminar en los que el contenido lipídico es mayor que aproximadamente mol. por ciento de colesterol, ajustándose la proporción seleccionada para la terapia óptima con insulina NPH. Para la administración parenteral, en una forma de realización, la insulina NPH generalmente se formula con el grado de pureza deseado, en una forma inyectable de dosis unitaria (solución, suspensión o emulsión), con un vehículo farmacéutica o parenteralmente aceptable, es decir, uno que no es tóxico a los que lo reciben a las dosis y concentraciones empleadas y es compatible con otros ingredientes de la formulación. Por ejemplo, la formulación preferiblemente no incluye agentes oxidantes y otros compuestos que se sabe son deletéreos para los polipéptidos. Generalmente, las formulaciones se preparan poniendo en contacto la insulina NPH uniforme e íntimamente con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o con ambos. A continuación, si es necesario, se da forma al producto en la formulación deseada. Preferiblemente el vehículo es un vehículo parenteral, más preferiblemente una solución isotónica con la sangre del que la recibe. Los ejemplos de dichos vehículos portadores incluyen agua, solución salina, solución de Ringer, una solución tampón, una solución de dextrosa. Los vehículos no acuosos tales como los aceites fijados y oleatos de etilo también son útiles en la presente. El vehículo contiene adecuadamente pequeñas cantidades de aditivos tales como sustancias que amplifican la isotonicidad y la estabilidad química. Dichos materiales no son tóxicos para los que los reciben a las dosis y concentraciones empleadas e incluyen tampones tales como el fosfato, citrato, succinato, ácido acético y otros ácidos orgánicos o sus sales; antioxidantes tales como el ácido ascórbico; polipéptidos de bajo peso molecular (menos de diez residuos), p.ej., poliarginina o tripéptidos; proteínas, tales como albúmina de suero, gelatina, o inmunoglobulinas; polímeros hidrófilos tales como la polivinilpirrolidona; 9

10 glicina; aminoácidos tales como ácido glutámico, ácido aspártico, histidina o arginina; nonosacáridos, disacáridos y otros carbohidratos incluyendo la celulosa o sus derivados, glucosa, manosa, trealosa o dextrinas; agentes quelatantes como el EDTA; azúcar alcoholes tales como el manitol o el sorbitol; cationes como sodio; tensioactivos no iónicos tales como los polisorbatos, poloxameros o polietilenglicol (PEG); y/o sales neutras, p.ej., NaCl, KCl, MgCl 2,Ca 2 Cl, etc. La insulina NPH está típicamente formulada en dichos vehículos a ph de entre o aproximadamente 4, a 8. Se entenderá que la utilización de algunos de los excipientes anteriores, vehículos o estabilizadores resultará enlaformación de sales de insulina. La preparación final puede ser un líquido o liofilizado sólido, estable. Un osmolito se refiere a un modificador osmótico o adaptador osmótico que da osmolalidad a la solución tamponada. Osmolalidad se refiere a la actividad osmótica total contribuida a la solución por los iones y moléculas no ionizadas. Los ejemplos incluyen sales inorgánicas tales como cloruro sódico ypotásico, manitol, PEG, polipropilenglicol, glicina, sucrosa, trealosa, glicerina, aminoácidos y azúcar alcoholes tales como manitol que son considerados en la técnica como generalmente seguros (GRAS). El osmolito preferido en la presente es cloruro sódico o cloruro potásico. El estabilizador es cualquier compuesto que actúa para preservar la actividad del ingrediente activo en la formulación, es decir, la insulina NPH, de modo que no se degrade o se inactive de otro modo a lo largo de un período razonable de tiempo o desarrolle patógenos o toxinas que impidan su utilización. Los ejemplos de estabilizadores incluyen conservantes que evitan la proliferación de bacterias, virus y hongos en la formulación, antioxidantes u otros compuestos que actúan de formas diversas para preservar la estabilidad de la formulación. Por ejemplo, las sales de amonio cuaternarias son estabilizadores útiles en los que la estructura molecular incluye un átomo de nitrógeno central unido a cuatro grupos orgánicos (generalmente alquilos o arilos) y a un radical ácido cargado negativamente. Dichas sales son útiles como germicidas de acción superficial para muchas bacterias patógenas no esporulantes y hongos y como estabilizadores. Los ejemplos incluyen clouro de octadecildimetilbencil amonio, cloruro de hexametonio, cloruro de benzalconio (una mezcla de cloruro de alquilbencildimetilamonio en la que los grupos alquilo son compuestos de cadena larga), y cloruro de bencetonio. Otros tipos de estabilizadores incluyen los alcoholes aromáticos tales como el fenol y alcohol bencílico, parabenos alquílicos tales como el metil o propil parabeno, y m-cresol. El estabilizador más preferido en la presente es el fenol o alcohol bencílico. El estabilizador se incluye en una forma líquida estable de la formulación de insulina NPH, pero no en una forma liofilizada de la formulación. En el último caso, el estabilizador está presente en el agua bacteriostática para la inyección (BWFI) utilizada para la reconstitución. El tensioactivo también está opcionalmente presente en el diluyente par la reconstitución. La sal inorgánica es una sal que no tiene aniones o cationes basados en hidrocarburos. Los ejemplos incluyen cloruro sódico, cloruro amónico, cloruro potásico, cloruro magnésico, cloruro cálcico, fosfato sódico, fosfato cálcico, fosfato magnésico, fosfato potásico, fosfato amónico, sulfato sódico, sulfato amónico, sulfato potásico, sulfato magnésico, sulfato cálcico, etc. Preferiblemente, el catión es sodio y el anión es cloruro o sulfato y la sal inorgánica más preferida es cloruro potásico o cloruro sódico. El tensioactivo actúa para aumentar la solubilidad de la insulina NPH a un ph desde o aproximadamente de 4 a 7. Es preferiblemente un tensioactivo no iónico tal como un polisorbato, p.ej., polisorbatos, 60 ó 80, un poloxámero, p.ej. poloxámero 184 ó 188, o cualquier otro conocido en la técnica que sea GRAS. Más preferiblemente, el tensioactivo es polisorbato o poloxámero, más preferiblemente un polisorbato, y el más preferible es polisorbato. El tampón puede ser cualquier tampón adecuado de sal de ácido acético, preferentemente una que generalmente proporcione un ph desde o aproximadamente de 4, a 8, preferiblemente desde o aproximadamente de a 7, más preferiblemente desde o aproximadamente de a 6, en la formulación de insulina NPH. Los ejemplos incluyen acetato sódico y acetato potásico, tampón succinato, tampónfosfato, tampón citrato, tampón histidina o cualquier otro que en la técnica es conocido por tener los efectos deseados. El tampón más preferido es el acetato sódico, opcionalmente en combinación con fosfato sódico. La formulación final, si es líquida, se guarda preferiblemente a una temperatura de desde o aproximadamente 2 a 8 C durante hasta aproximadamente cuatro semanas. Alternativamente, la formulación puede ser liofilizada y proporcionada como un polvo para ser reconstituido con agua para inyecciones que

11 se almacena como se describe para la formulación líquida. 1 3 La insulina NPH para ser utilizada en administración terapéutica debe ser estéril. La esterilidad se consigue fácilmente por filtración a través de membranas de filtración estériles (p.ej. membranas de 0,2 micras). Las composiciones terapéuticas de insulina NPH se coloca generalmente en recipientes que contienen una entrada de acceso estéril, por ejemplo, una bolsa de solución intravenosa o un vial que tienen un tapón penetrable por una aguja de inyección hipodérmica. Normalmente, la insulina NPH se almacenará en recipientes de una o múltiples dosis, por ejemplo, ampollas o viales sellados, como una solución acuosa o como una formulación liofilizada para reconstituir. Como ejemplo de formulación liofilizada, se llenan viales de ml con ml de solución acuosa de insulina NPH al 1 % (peso/v) esterilizada por filtración y se liofiliza la mezcla resultante. La solución para perfusión se prepara reconstituyendo la insulina NPH liofilizada utilizando agua bacteriostática para inyecciones. En una forma de realización preferida, el osmolito es una sal inorgánica a una concentración de entre o aproximadamente 2 a mg/ml o un azúcar alcohol a una concentración de entre o aproximadamente a 0 mg/ml, el estabilizador es alcohol bencílico, fenol o ambos, y la solución tamponada es una solución tamponada de una sal de ácido acético. Más preferiblemente, el osmolito es una sal inorgánica, la más preferida cloruro sódico. En una formulación aún más preferida, la cantidad de cloruro sódico es de entre o aproximadamente a6mg/ml,losestabilizadores son alcohol bencílico en una cantidad de desde o aproximadamente 8 a mg/ml, y/o fenol en una cantidad de desde o aproximadamente 2 a 3 mg/ml, y el tampón es aproximadamente acetato sódico 0 mm para que el ph sea aproximadamente,4. En dicha formulación, la cantidad preferida de insulina NPH es de aproximadamente 0 unidades/ml, o aproximadamente 4 mg/ml. Se pueden cambiar los volúmenes de fármacos o se puede fijar la concentración de inulina NPH. Opcionalmente, la formulación contiene polisorbato como tensioactivo en una cantidad de desde o aproximadamente 1 a 3 mg/ml., en términos de la estabilidad de la proteína, un rango de ph más amplio es de o aproximadamente 4, a 8. También se describe en la presente memoria un equipo. Un equipo típico comprendería un recipiente, preferiblemente un vial, que comprende insulina NPH farmacéuticamente aceptable, e instrucciones, tales como un folleto (product insert) o etiqueta. Preferiblemente, la formulación farmacéutica es para el tratamiento de la diabetes. La invención se entenderá de forma más completa haciendo referencia a los siguientes ejemplos. Dichos ejemplos no deberán ser, sin embargo, interpretados como limitaciones del alcance de la invención. Ejemplo 1 (Ejemplo Comparativo) 4 0 Materiales 1) IGF-I,0 mg/ml Cloruro sódico,84 mg/ml Acetato sódico 0 mm, ph,4 Alcohol becílico 9,0 mg/ml Polisorbato 2,0 mg/ml 2) HUMULIN R R (insulina normal (para) inyección humana, USP, de origen ADN recombinante) 60 3) HUMULIN R N (insulina humana NPH, de origen ADN recombinante, suspensión de isofano) 4) NOVOLIN R N (insulina humana NPH, de origen ADN recombinante, suspensión de isophane) ) HUMULIN R L (insulina humana Lente, de origen ADN recombinante, suspensión de cinc) 6) NOVOLIN R L (insulina humana Lente, de origen ADN recombinante, suspensión de cinc) 7) HUMULIN R U (insulina humana, Ultralente, de origen ADN recombinante, suspensión de cinc extendida) 11

12 Procedimientos Mezclado Se mezcló un volumen de insulina humana con un volumen igual de IGF-I utilizando el procedimiento siguiente: 1) Aspire una cantidad de aire en la jeringa igual a la de insulina humana para mezclar. Inserte la aguja en el frasco de insulina humana e inyecte el aire. Retire la aguja. 2) Inyecte aire en el frasco de IGF-I de la misma forma, pero no retire la aguja. 3) Invierta el frasco y la jeringa. 4) Asegúrese de que la punta de la aguja está dentro del IGF-I, retire la dosis correcta de IGF-I en la jeringa. ) Antes de retirar la aguja del frasco, compruebe la presencia de burbujas de aire en la jeringa que reducen la cantidad de IGF-I en ella. Si hubiese burbujas, mantenga la jeringa vertical y golpee suavemente los lados hasta que las burbujas floten hacia la parte más alta. Empújelas hacia fuera con el émbolo y retire la dosis correcta. 6) Retire la aguja del frasco de IGF-I e insértela en el frasco de insulina humana. Invierta el frasco y la jeringa. Sujete firmemente en una mano el frasco y la jeringa y agite suavemente (la insulina normal humana no se agita). Asegúrese de que la punta de la aguja está dentrodelainsulina,retire la dosis de insulina humana. 7) Retire la aguja. Preparación de la muestra para análisis por HPLC (a) HUMULIN R N, NOVOLIN R R, HUMULIN R L, NOVOLIN R L y HUMULIN R U Para mezclar la suspensión se invirtió la insulina humana suavemente varias veces. Se retiró en una jeringa de insulina aproximadamente 1ml de muestra. Se descargó la insulina en un tubo de centrifugadora, a continuación se centrifugó a 00 r.p.m. durante minutos. Se diseñó laetapa de centrifugación para eliminar de la solución la suspensión de insulina humana. A continuación de la centrifugación, se filtró la muestra de insulina a través de un filtro de 0,22 µm para eliminar todavía más la suspensión de insulina humana. A continuación de la filtración se analizó lasolución utilizando el procedimiento de cromatografía de fase invertida a ph ácido descrito a continuación: disolvente A: 0,1 % ácido trifluoroacético disolvente B: 0,1 % ácido trifluororacético en acetonitrilo. velocidad de flujo: 0, ml/minuto temperatura de la columna: 0 C longitud de onda: 214 nm volumen de inyección: µg/inyección columna: columna de HPLC VYDAC C18, 4,6 x 0 cm, 0 Å (b) HUMULIN R R Esta solución fue analizada por el procedimiento de HPLC anterior, sin la etapa de preparación de la muestra. (c) IGF-I Se diluyo el IGF-I a 1mg/ml utilizando placebo de IGF-I. Se analizó la muestra diluida por el procedimiento de HPLC anterior. (d) Mezcla de insulina humana/igf-i Se mezcló la insulina humana con el IGF-I en una jeringa de insulina utilizando el procedimiento de mezclado descrito anteriormente. Inmediatamente a continuación del mezclado la mezcla fue inyectada en un tubo de centrifugadora, seguido de suave agitación por vortex durante 1-2 segundos. A continuación del agitado por vortex se centrifugó la mezcla a 00 r.p.m. durante minutos, a continuación se filtró através de un filtro de 0,22 µm par elimina la insulina humana en suspensión. A continuación se analizó la muestra filtrada por el procedimiento de HPLC de fase invertida a ph ácido descrito anteriormente. 12

13 Resultados Los resultados se muestran a continuación en la Tabla I: TABLA 1 Antes de mezclar Después de mezclar Muestra ph Color y apariencia ph Color y apariencia IGF-I,4 sin color, solución transparente N/A N/A 1 HUMULIN R R 7,3 sin color, solución transparente,4 suspensión turbia 1 HUMULIN R N 7,0 suspensión turbia 6,1 suspensión turbia NUVOLIN R N 7,2 suspensión turbia 6,2 suspensión turbia HUMULIN R L 7,1 suspensión turbia,6 suspensión turbia NUVOLIN R L 7,3 suspensión turbia,6 suspensión turbia HUMULIN R U 7,2 suspensión turbia,7 suspensión turbia 1 N/A quiere decir no aplicable Discusión HUMULIN R R Inmediatamente después de mezclar HUMULIN R R con IGF-I, el ph de la solución cambió de7,3a,4 (ver Tabla 1), porque HUMULIN R Rnoestá tamponada. Ya que la insulina humana tiene la mínima solubilidada su ph isoeléctrico (ph,4), se volvió insoluble y la mezcla se enturbió. Aproximadamenteel 9 % de toda la insulina humana y el % del IGF-I precipitan. Los datos indican que al HUMULIN R R no es compatible con el IGF-I. HUMULIN R NyNOVOLIN R N (NPH) A continuación de añadir IGF-I, no hubo cambio observable en los cristales de HUMULIN R N. La Figura 1A muestra que en un cromatograma de fase invertida a ph ácido de la HUMULIN R N, la insulina humana eluye a los 41 minutos. La Fig. 1B que es un cromatograma de fase invertida a ph ácido de HUMULIN R N, muestra que no había insulina humana en la solución. La insulina en la HUMULIN R N está solamente presente en forma de cristales insolubles. Los cristales fueron eliminados por centrifugación y filtración. La Fig. 1C, que es un cromatograma de fase invertida a ph ácido de IGF-I en la formulación indicada más adelante en el Ejemplo II, muestra que aproximadamente el 99 % del IGF-I está intactoynooxidadoyeluyealos22minutos. Las Figuras 2A y 2B representan cromatogramas de fase invertida a ph ácido de HUMULIN R N ynovlin R N, respectivamente, combinadas con IGF-1. A continuación de añadir IGF-I, la insulina humana continúa siendo cristalina. No había insulina humana en la solución. El área y la forma del pico de IGF-I permanece inalterado en la mezcla de HUMULIN R NoNOVOLIN R N. HUMULIN R U (Ultra Lente) 60 El tamaño y forma de los cristales de HUMULIN R N no parecen estar afectados por la adición de IGF-I. La Figura 3A es un cromatograma de fase invertida a ph ácido de HUMULIN R U. Ya que la insulina humana estaba presente en forma de cristales, no se detectó, por cromatografía de fase invertida, la insulina humana en la solución. La Figura 3B muestra un cromatograma de fase invertida en ph ácido de HUMULIN R Umás IGF-I. A continuación de la adición de IGF-I, se liberó de los cristales de HUMULIN R U aproximadamente el 0,7 % de toda la insulina humana. La forma del pico de IGF-I se 13

14 alteró ligeramente; sin embargo, el área del pico de IGF-I no se alteró. UMULIN R LyNOVOLIN R L(Lente) 1 La HUMULIN R Lesinsulinahumanaamorfaenun%ycristalinaenun70%. Eltamaño y la forma de la insulina humana amorfa o cristalina no parecieron cambiar con la adición de IGF-I. Las Figuras 4A y 4B muestran respectivamente los cromatogramas de fase inversa a ph ácido de HUMULIN R L ydenovolin R L sin IGF-I. La insulina humana se presenta en forma insoluble amorfa o cristalina; en consecuencia, fue eliminada por centrifugación y filtración. No se detectó insulina humana. Las Figuras A y B muestran respectivamente los cromatogramas de fase invertida a ph ácido de HUMULIN R Ly NOVOLIN R L con la adición de IGF-I. Después de la adición de IGF-I, se liberó enlasolución aproximadamente el 4,8 % de la insulina humana total. El área del pico de IGF-I permaneció inalterada; sin embargo, la forma del pico se alteró ligeramente. Conclusiones Los datos muestran que solamente la HUMULIN R NylaNOVOLIN R N son totalmente compatibles con el IGF-I. 3 Ejemplo II El propósito de este experimento fue determinar los efectos del IGF-I y de la insulina NPH en la concentración de glucosa en sangre, insulina en plasma e IGF-I en plasma, cuando son inyectados subcutáneamente (SC) en combinación en ratas diabéticas. En estos experimentos, se administraron IGF-I e insulina NPH recombinantes por inyección SC, mezclados como una solución y administrados como una inyección o como dos inyecciones independientes en dos sitios diferentes. Procedimiento Estreptozotocina (STZ) anestesia (7 mg/kg) en tampón de ácido cítrico intraperitoneal (IP) día 0 Canulación de ratas diabéticas día Estudio 1 día 7 Estudio 2 (Estudio Comparatio) día Métodos Animales/Cirugía Se recibieron de Charles River Laboratories cuarenta ratas macho SD de 7-8 semanas de edad y un día más tarde se les inyectaron por vía IP 7 mg/kg de STZ. Cinco días más tarde se sangraron las ratas por la vena de la cola, se obtuvo suero y se midió laconcentración de glucosa. No se consideraron diabéticos y fueron excluidos del estudio todos los animales con glucosa en sangre < 0mg/dl. A continuación se canuló a los animales restantes de la siguiente forma: se anestesiaron las ratas (KETAMINE R,6 mg/kg, y XYLAZINE R, 12, mg/kg por vía IP) y se preparó una zona de cirugía afeitada utilizando isopropanol al 70 %, seguida de solución de betadine. Se aisló la vena yugular derecha a través de una pequeña incisión SC y se canuló utilizando una cánula biselada con punta de goma de 0,02 pulgadas x 0,037 pulgadas. Se limpiaron las cánulas y se comprobó que estaban libres utilizando heparina ( U/ml), previamente a cerrar las heridas utilizando hilo de sutura de seda 4-O. Las cánulas se cerraron con heparina utilizando aproximadamente 0 µl de heparina (0 U/ml) justo antes de que los animales fuesen colocados en una manta caliente para su recuperación. Cuando las ratas comenzaron a caminar fueron colocadas en su jaula en el estabulario. Se lavaron las cánulas diariamente con nueva heparina/solución salina para mantenerlas libres. Dos días después de la canulación se realizo el Estudio 1(ver más adelante) y dos días más tarde el Estudio 2. Para dichos estudios se conectó un tubo de extensión de 12 pulgadas de polietileno PE lleno de heparina/solución salina después de retirar el alfiler que cerraba la cánula. Se conectó dicho tubo a una jeringa y se lo dejó unido al animal durante el experimento. Posteriormente a cada muestra de sangre se re-inyectó un volumen igual de solución salina a través de la cánula para mantener el volumen de sangre. 14

15 Se tomaron muestras de sangre a los siguientes tiempos: a-minutos, a0minutos, a continuación se inyectaron las soluciones que se muestran a continuación. Se tomaron muestras de sangre otra vez transcurridos,,, 60 minutos, 2, 3, 4, 6 horas. En cada estudio hubo 4 ó ratas por grupo. Los datos son la Media ± SEM con comparaciones por el test de Duncan. Se estimó que un resultado era estadísticamente significativo cuando p< 0,0. 1 Estudio 1 El diseño experimental fue como sigue: Grupo Concentración (µl) (SC) 1 placebo rhigf-i 0 (ph,4 formulación de ácido acético) 2 rhigf-i 00 µg (de un stock de mg/ml) 0 3 insulina NPH U (de un stock de 0U/ml) 0 4 rhigf-i + insulina NPH 0 x 2 dos inyecciones separadas rhigf-i + insulina NPH 0 inyección única Estudio 2 3 El diseño experimental fue como sigue: Grupo Concentración (µl) (SC) 4 1 placebo rhigf-i 0 (ph,4 ácido acético) 2 rhigf-i + insulina NPH 0 x 2 dos inyecciones independientes 3 rhigf-1+ insulina NPH 0 inyección única Compuestos utilizados ) rhigf-i (Genentech Inc, lote # G117AZ/A9841AX) mg/ml diluido 1:2 con placebo IGF-I. El rhigf-i consiste en mg/ml IGF-I,,84 mg/ml NaCl, 9,0 mg/ml alcohol bencílico, 2,0 mg/ml polisorbato, 0 mm acetato sódico, ph,4. La configuración del producto final que se pretende contiene 7 ml (70 mg) de la solución anterior en un vial de vidrio de ml, que generalmente se almacena refrigerado (2-8 C) para maximizar su tiempo de vida. Dicho producto está diseñado para ser un líquido listo para el uso para administración subcutánea o intravenosa utilizando una jeringa y aguja convencionales. 2) Placebo IGF-I (tampón de acetato sódico a ph,4) = mg/ml:0 µl = 00 µg. 3) Insulina NPH (HUMULIN R N, Eli Lilly, lote # 9MF78M) 0 U/ml diluido 1:2 con agua estéril = 0 U/ml: 0 µl =U. 4) Agua estéril. 1

16 Mediciones Las concentraciones de glucosa en plasma se midieron utilizando un analizador de química del suero Chem 1A (Miles Laboratories, Territown, NY). La insulina en plasma se midió por radioinmunoensayo específico para rata (RIA) (Linco Research Inc., St. Charles, MO). El IGF-I en plasma se midió por RIA posteriormente a la extracción de las muestras con etanol-ácido. Resultados 1 3 Estudio 1 El estado diabético de las ratas (Figura 6) está indicado por los niveles de glucosa en sangre (0 mg/ml) de los animales. Comparado con el grupo control, que fue inyectado con excipiente, todos los tratamientos causaron una caída significativa de los niveles de glucosa en sangre. Hubo una clara diferencia entre los grupos en la respuesta inicial de glucosa. El grupo de inyección-única combinada (tratado con IGF-I + insulina NPH) tubo un nivel de glucosa en plasma sustancialmente más bajo a los y min. siguientes a la inyección, que todos los demás grupos. A los veinte minutos después de inyección los niveles de glucosa en sangre fueron: Placebo 9, ± 66,; rhigf-i 218,3 ± 38,1; insulina NPH 2,3 ± 24,1; dos inyecciones separadas 2,3 ± 61,3; inyección única 11,0 ± 17,9 mg %. Los niveles de glucosa en sangre en las ratas tratadas con IGF-I regresaron a los valores basales después de 6 horas pero en las ratasalasquesolamentesetrató con insulina NPH o con la mezcla de insulina NPH e IGF-I, los niveles de glucosa permanecieron significativamente rebajados incluso pasadas las 6 horas. Estudio 2 En el segundo estudio se ajustó el volumen de las dosis para comprobar si la concentración y el volumen de la inyección podrían ser factores en las diferencias observadas, en el Estudio 1, entre los grupos de inyección única y los de combinación de dos inyecciones. En consecuencia, en el grupo de combinación de dos inyecciones, los animales recibieron 0 µl cada uno de insulina NPH e IGF-I (la mitad de la concentración y el doble de volumen pero una dosis equivalente a la del Estudio 1). En el grupo de inyección única, se inyectaron 0 µl de solución que contenían ambos, IGF-I e insulina NPH. Este estudio fue similar al Estudio 1 en todos los demás aspectos. Todos los tratamientos causaron una caída significativa en los niveles de glucosa en plasma. Sin embargo, en el grupo de inyección única disminuyó sustancialmente el nivel de glucosa en plasma incluso hasta solamente minutos después de la inyección (placebo 380, ± 21,3; dos inyecciones separadas 388 ± 13,3; inyección única 332 ± 14,8 mg %) y minutos después de la inyección (placebo 44,3 ± 17,6; dos inyecciones separadas 27,4 ±,3; inyección única 216,8 ± 19,mg %). Dicho descenso fue también observable en base a un cambio porcentual relativo. En consecuencia, no pareció ser el volumen de la inyección o la concentración la causa de la diferencia entre los grupos de inyecciones separadas e inyección única. Niveles de insulina e IGF-I en la sangre Para comprender porque la coinyección de la combinación de IGF-I e insulina NPH dió un inicio más rápido de la hipoglucemia, se midieron las concentraciones de IGF-I e insulina en sangre. La Figura 8 muestra que el tratamiento tubo un efecto significativo en la insulina en plasma. A los cuarenta minutos post-dosificación la combinación de inyección única aumentó la insulina en plasma casi el doble en comparación con el grupo de inyecciones separadas, (placebo 1,1 ± 4,; dos inyecciones separadas 63,0 ± 12,2; inyección única 112,8 ± 21,0 ng/ml; p<0,0 con respecto a dos inyecciones separadas). La figura 9 muestra las concentraciones de IGF-I en suero a continuación de la co-administración de IGF-I e insulina NPH o a continuación de su inyección separada. A los minutos después de inyección las concentraciones de IGF-I en suero fueron significativamente mas elevadas en el grupo de tratamiento combinado de inyección única que en el grupo de inyecciones separadas. En consecuencia, la coformulación de insulina NPH e IGF-I produjo mayor eficacia que si la formulación fuese inyectada independientemente y dicho aumento en la eficacia estuvo asociado con una aparición más rápida de insulina y posiblemente de IGF-I en la sangre. Datos combinados de glucosa Estudios 1 y 2 16

17 Cuando se combinaron los datos de glucosa, se observó una diferencia significativa en el régimen de tratamiento a y minutos después de inyección. El tratamiento por inyección única produjo una disminución más rápida de la glucosa en plasma que fue estadísticamente significativo a los minutos después de inyección (placebo 36,7 ± 18,6 mg/dl; dos inyecciones separadas 368,7 ± 17,3 mg/dl; inyección única 311,8 ± 12,4 mg/dl). Estudio 3 1 Este experimento en ratas diabéticas fue diseñado para descubrir: 1) Si el propio placebo de IGF-I afectaba la eficacia y absorción de insulina NPH. 2) Si se podrían observar los efectos de la coadministración a dosis de insulina NPH e IGF-I distintas de las dosis utilizadas en los Estudios 1 y 2. El diseño experimental fue como sigue: Grupo Concentración (µl) (SC) 1 InsulinaNPH2,U 1:1 en agua estéril 0 2 InsulinaNPH2,U 1:1 en placebo IGF-I 0 3 Insulina NPH 2,U + IGF-I 0 µg Inyección única 0 4 Insulina NPH 2,U + IGF-I 0 µg dos inyecciones separadas 0 x 2 Todos los métodos y protocolos fueron idénticos a los utilizados en los Estudios 1 y Los datos de glucosa en sangre, expresados como porcentajes del control, para la primera hora después de inyección de este estudio se muestran en la Figura. Se puede observar que la mezcla de insulina NPH en el tampón de IGF-I (grupo 2) tendió a producir un mayor efecto sobre la glucosa en sangre que la mezcla de insulina NPH en agua (grupo 1). Esto sugiere un efecto directo del tampón del IGF-I en la absorción de la insulina NPH. La medición de la insulina (Figura 11) confirmó que la dilución de la insulina NPH en placebo de IGF-I, en lugar de agua, aumentó laabsorción de la insulina. Una comparación de las Figuras 8 y 11 muestra que el efecto en la absorción de la insulina de la mezcla de insulina NPH e IGF-I (Figura 8) puede duplicarse añadiendo el tampón de formulación para IGF-I a la insulina NPH. Sin estar limitado a ninguna teoría, se cree que la absorción más rápida de la insulina mostrada en la Figura 8, probablemente no es debida a la presencia de IGF-I pero si es debida al tapón de formulación utilizado para disolver el IGF-I. La medición de las concentraciones de IGF-I (Figura 12) en este experimento mostró que la absorción de IGF-I no estuvo afectada por estar mezclada con insulina NPH. En conclusión, a estas dosis más bajas de insulina NPH e IGF-I los efectos observados en la absorción de la insulina en los Estudios 1 y 2 fueron duplicados en el Estudio 3. Además, se encontrón que el IGF-I mismo no era esencial para el aumento de la absorción de la insulina; el placebo de IGF-I por si mismo causó unaumentomás rápido en las concentraciones de insulina en la sangre. Sumario Estos estudios muestran que la coformulación de insulina NPH e IGF-I conduce a niveles de glucosa inesperadamente más bajos. Esto es una ventaja para la administracióna los pacientes diabéticos, porque se reduce el número de inyecciones que el paciente ha de autoadministrarse. El único medio por el que es posible coinyectar IGF-I e insulina es utilizando insulina NPH. El método preferente de administración es utilizando una formulación de IGF-I tamponada con acetato, ya que dicha formulación permite una absorción más rápida de la insulina NPH. Dicha absorción más rápida de la insulina tiene ventajas sobre 17

18 los procedimientos actuales par la administración de insulina. 1 La insulina NPH es una forma de insulina de acción relativamente prolongada que generalmente se administra por la noche para mantener la concentración de insulina durante la noche. Antes de a la cena es normal dar además una inyección de insulina de corta acción. La presente invención da a conocer una ventaja consistente en que se produce una rápida liberación de parte de la insulina NPH si se administra con IGF-I. En consecuencia, por ejemplo, en lugar de administrar dos inyecciones a un paciente diabético, insulina NPH a la hora de acostarse e insulina regular antes de la cena, la presente invención permite que se administre una única inyección de IGF-I/insulina NPH antes de la cena. Se consigue, por consiguiente, una reducción del número de inyecciones. En consecuencia, es evidente que la presente invención tiene múltiples beneficios. Dichos beneficios incluyen la utilización de un número menor de inyecciones de insulina y rhigf-i, la utilización de menos inyecciones de insulina y una farmacocinética alterada de la insulina NPH. Ejemplo III (Ejemplo Comparativo) No parece existir ninguna prueba clínica bien controlada que evalúe los efectos a más largo plazo de la terapia combinada de rhigf-i/insulina en la subpoblación de pacientes con IDDM. Por consiguiente, para investigar si dicho paradigma de reemplazo hormonal dual podría ser superior a la monoterapia con insulina, se realizó un estudio de cuatro semanas, aleatorio, controlado con placebo y doble ciego. El control glucémico durante el (tratamiento con) rhigf-i más insulina se comparó ycontrastó con un grupo tratado con insulina como única terapia. Los sujetos fueron ambos, niños y adolescentes, con IDDM. El presente estudio, aunque no administra a los pacientes la formulación que contiene IGF-I e insulina tal como se reivindica ahora, sino más bien inyecciones separadas, muestra la dosificación que sería típica en una situación clínica para esta indicación. Métodos Se reclutaron cuarenta y tres pacientes(22 varones y 21 hembras) con IDDM, de edades de 8-17 años, en tres clínicas universitarias de diabéticos. Los criterios de elegibilidad fueron: 1. Edad igual a o mayor que 8 años Duración de la IDDM 6 meses. 3. Control metabólico subóptimo, definido por hemoglobina glicosilada (HbA 1 ) igual o superior a la media de HbA 1 para los pacientes con IDDN observados en la clínica. Esto es determinado por el laboratorio de cada lugar (Duke y Philadelphia HbA 1c 8,4 % y 8,2 %, respectivamente; Bufalo HbA 1 >=,4) en un mínimo de dos ocasiones dentro de los 4 meses anteriores a la entrada en el estudio. 4. Un régimen de dos inyecciones al día de insulina regular y NPH por un mínimo de 6 meses. Fueron criterios de exclusión las condiciones médicas (excepto para tiroiditis autoinmune durante terapia de reemplazo), evidencia bioquímica y/o clínica de complicaciones diabéticas, y utilización de otros medicamentos que la insulina o L-tiroxina. También fueron excluidos los pacientes con historia previa de trastornos psiquiátricos, abuso de alcohol, cáncer o utilización reciente de (dentro de los últimos días de la entrada en el estudio) otros agentes/procedimientos experimentales. El estudio fue aprobado por el Comité de Revisión Institucional de cada institución. Los sujetos y/o uno de los padres firmaron el consentimiento informado. Diseño del estudio El diseño del estudio incluyó un período de introducción de 4 semanas, un período de tratamiento de 4 semanas y un período de limpieza de 2 semanas. (Figura 13). Hasta el final del estudio los pacientes continuaron recibiendo dos inyecciones de insulina regular y NPH diarias. A la entrada en el estudio se proveyó a los pacientes de instrucciones detalladas en las técnicas de control en casa de la glucosa en sangre (BG). Los pacientes fueron instruidos para comprobar la BG antes y después del desayuno, la comida, la cena y la merienda, así como en cualquier momento de síntomas de hipoglucemia. Los valores de glucosa se guardaron automáticamente en el medidor (One Touch II-Lifescan Inc., Milipitas, CA) y se transfirieron electrónicamente a un ordenador personal en el lugar del estudio durante cada visita a la clínica. Durante el período de introducción se aconsejó semanalmente a los pacientes sobre los cuidados generales de la diabetes y sobre la administración dietética (días -28 y -14 en la clínica, días

19 y-7porteléfono). Durante este período los pacientes fueron provistos de objetivos específicos de control glucémico y fueron instruidos para llamar a los lugares del estudio con la frecuencia que fuese necesaria para ser asistidos con el ajuste de la insulina. 1 Al final del período de introducción los pacientes fueron mezclados al azar para administrarles rhigf- I o placebo como inyección adicional inmediatamente antes de su inyección matinal de insulina. Los pacientes fueron asignados utilizando un procedimiento de mezclado al azar que estratifica en base al estadio de Tanner y al valor de hemoglobina glicosilada en el dia -28 del período de introducción. Se permitió una ventana por un período de siete días, entre el día -1 del período de introducción y el día 1 del período de tratamiento. Los sujetos fueron admitidos en el hospital la tarde precedente al día 1 de tratamiento y recibieron su dosis habitual de insulina y dieta. El día 1, se les inserto una cánula IV en la parte distal del antebrazo o en la fosa antecúbital. Se les administró una dosis única SC de rhigf-i (80 µg/kg) o placebo, seguida de una inyección SC de insulina y el desayuno. La dosificación de IGF-I se hizo por la mañana por razones de seguridad. En el día 1, se redujo en 1/3 la dosis matinal de insulina regular en ambos grupos como precaución contra el desarrollo de hipoglucemia. Se obtuvieron muestras de sangre cada 1 minutos, para ensayo futuro, durante las 3 horas siguientes. A continuación del período de 3 horas de muestreo inicial se animó a los pacientes a estar activos y hacer ejercicio. El día 3 ó4del tratamiento fueron dados de baja del hospital. Se realizó contacto telefónico con los pacientes el día y fueron visitados como pacientes externos los días 7, 14, 21 y 28 del tratamiento y 14 días después de terminar la dosificación. Se instruyó a los pacientes sobre la administración dietética y de la diabetes en cada cita de seguimiento. Durante todo el período de tratamiento de cuatro semanas, las dosis de rhigf-i y de placebo permanecieron constantes (80 µg/kg, SC, por la mañana). Sin embargo, las dosis de insulina fueron ajustadas en un intento de conseguir las siguientes metas de BG: glucosa en sangre en ayunas (FBG) 80-1 mg/dl (4,4-6,7 mmol/l) para edades mayores de 12 años y 80-1 mg/dl (4,4-7,8 mmol/l) para edades menores de 12 años; mg/dl (4,4-,0 mmol/l) a cualquier otra edad. Se realizó unexamenfísico el día -28 del período de introducción, en los días 1,7,21 y 28 del período de tratamiento y el día 14 del período de limpieza. El período de tratamiento fue seguido por un período de limpieza, durante el cual los pacientes permanecieron solamente en terapia de insulina y los ajustes de dosis continuaron según fuesen necesarios para cumplir con los objetivos glucémicos. Evaluaciones de laboratorio 3 La Tabla II resume las evaluaciones de laboratorio realizadas durante el estudio. TABLA II Diagrama de Flujo del Estudio Día Introducción Tratamiento Post-tratamiento Historial médico Examen físico X X X X Prueba de embarazo X X X CBC X X X X Químicas X X X X X X Hemoglobina R X X X X X glicosilada Colesterol HDL X X X X X GH, IGFs ybps X X X X X X X T4 y TSH libres X X Análisis de orina X X X Desaparición X X creatinina y proteína a 24 h 19

20 Índices de control glucémico Los índices primarios de control glucémico fueron: 1 1) Se midió HbA 1 el día -28 del período de introducción, así como también en los días 1 y 28 del tratamiento; 2) se comparó el promedio de los 4 valores de control de glucosa en casa durante los últimos días del período de introducción, con los últimos diez días de tratamiento. La hemoglobina glicosilada fue analizada por cromatografía de afinidad (SmithKline Beecham Clinical Laboratories). El valor de referencia fue 4,4-6,1%. Eje hormona de crecimiento/igf-i Se midieron los niveles en plasma de GH, IGF-I, IGF-I libre, IGF-II, IGFBP-I, IGFBP-2 e IGFBP-3. Los niveles en plasma de IGF-I se obtuvieron antes y cada minutos durante tres horas a continuación de la administración de los fármacos del estudio en el día 1 del tratamiento y 2-4 horas a continuación de la administración de los fármacos del tratamiento en los días 7, 14, 21 y 28 del tratamiento. Las concentraciones totales de IGF-I en plasma fueron determinadas por radioinmunoensayo (RIA) posteriormente a la extracción con etanol según describe Lieberman et al., supra. Se separó el IGF-I libre en plasma del IGF-I complejado con la proteína de unión utilizando HPLC de exclusión de tamaño (SE-HPLC) con una columna TSK G00SW y una fase móvil de 0,2M fosfato sódico, 0, % Tween- a ph 6,. La medición de los niveles de IGF-I después de la cromatografía revela concentraciones de IGF-I (extracciones + RIA) de 7,0 % y 19 %. La concentración de IGF-I libre (SE-HPLC + RIA) tiene un coeficiente de variación entre ensayos de 17 % a 0 ng/ml. Lieberman et al., supra. Medidas de seguridad de laboratorio Las evaluaciones primarias de seguridad de laboratorio fueron los perfiles bioquímicos del suero y tiroides, CBC, urinálisis, velocidad de excreción de albúmina en orina en 24 horas y eliminación de creatinina. Se definió la hipoglucemia por un nivel de BG igual a o menor que 0 mg/dl con o sin sintomatología. Dicha definición de hipoglucemia fue utilizada para propósitos de análisis estadístico. Interrupción de sujetos 3 De acuerdo con el protocolo, un sujeto habría de ser apartado del estudio si el o ella perdiesen cinco omás inyecciones o 14 o más mediciones de BG a lo largo del estudio. Métodos estadísticos 4 Se incluyó en el análisis a pacientes con por lo menos dos o tres semanas de datos posteriores a la distribución aleatoria. Para los pacientes que interrumpieron pronto el estudio, pero tuvieron por lo menos dos semanas de datos durante el período de tratamiento, el último valor de los datos fue adelantado al día 28 y utilizado en el análisis. Los datos están resumidos por la media ± SE para cada grupo. Las comparaciones entre los dos grupos fueron realizadas utilizando la prueba del rango de la suma de Wilcoxon para variables continuas y la prueba exacta de Fisher para datos discretos. Todas las pruebas fueron de doble-cola y se consideraron estadísticamente significativos los valores de p 0,0. Resultados 0 Características basales (de la línea de base) Tal como se muestra en la Tabla II, las características demográficas basales en los grupos rhigf-i y placebo fueron similares. Cuatro de 21 sujetos en el grupo placebo y 4 de 22 en el de rhigf-i estuvieron en la prepubertad. 60

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