Comprendiendo la Genética de la Sordera

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1 Comprendiendo la Genética de la Sordera Una Guía para los Pacientes y sus Familias Harvard Medical School Center For Hereditary Deafness

2 Comprendiendo la Genética de la Sordera Comprendiendo la Genética de la Sordera Una Guía para los Pacientes y sus Familias Esta guía fue creada por: Heidi L. Rehm, Ph.D. Associate Director, Harvard Medical School Center for Hereditary Deafness (Directora asociada, Escuela de Medicina de Harvard, Centro para la Sordera Hereditaria) Instructor of Pathology, Harvard Medical School (Instructora de Patologías, Escuela de Medicina de Harvard) Associate Molecular Geneticist, Harvard-Partners Center for Genetics and Genomics (Genetista Molecular Asociada, Centro Harvard-Partners de Genes y Genomas) Robin E. Williamson División of Medical Sciences, Harvard Medical School (División de Ciencias Médicas, Escuela de Medicina de Harvard) Margaret A. Kenna, M.D. Associate Professor of Otology and Laryngology, Harvard Medical School (Profesora asociada de Otología y Laringología, Escuela de Medicina de Harvard) Director, Coclear Implant Program, Children s Hospital Boston (Directora, Programa de Implantes Cocleares, Hospital de Niños de Boston) David P. Corey, Ph.D. Professor of Neurobiology, Harvard Medical School (Profesor de Neurobiología, Escuela de Medicina de Harvard) Co-Director, Harvard Medical School Center for Hereditary Deafness (Co-Director, Escuela de Medicina de Harvard, Centro de la Sordera Hereditaria) Bruce R. Korf, M.D., Ph.D. Chairman, Department of Genetics, University of Alabama at Birmingham (Presidente, Departamento de Genética, Universidad de Alabama en Birmingham) Quisiéramos agradecer a todas las personas que hicieron observaciones y dieron sugerencias útiles a los numerosos borradores de esta guía. También nos gustaría agradecer al benefactor anónimo cuyo generoso apoyo hizo posible la publicación de esta guía. Por preguntas u observaciones, o para solicitar copias adicionales de esta guía, sírvase contactar a Heidi Rehm a: Harvard Medical School Center for Hereditary Deafness (Escuela de Medicina de Harvard, Centro para la Sordera Hereditaria) 65 Landsdowne Street Cambridge, MA Correo electrónico: hearing@hms.harvard.edu Portal de Internet : //hearing.harvard.edu

3 La audición es un proceso complejo, de manera que no debería ser ninguna sorpresa que las causas de la hipoacusia sean también complejas. La pérdida de la audición puede ocurrir debido al daño del oído, especialmente del oído interno. Por ejemplo, los lactantes pueden nacer con hipoacusia causada por una infección viral que se contrajo durante el embarazo o por una causa genética. Por consiguiente, es producida por los cambios en los genes relacionados con el proceso de audición. En algunos casos, la pérdida auditiva se debe a una combinación de factores genéticos y ambientales. Existe, por ejemplo, un cambio genético que produce que algunas personas sean más propensas a contraer hipoacusia después de tomar ciertos antibióticos. La comprensión de las causas genéticas de la sordera tiene beneficios importantes. Este conocimiento no sólo les permite a los doctores informar a las familias acerca de las posibilidades de tener hijos con hipoacusia, sino que también puede influir en el tipo de tratamiento que debe ser sometida una hipoacsia persona, ya que en algunos casos, cuando la causa específica es conocida, se puede determinar la pérdida auditiva es progresiva. Además, la sordera podría ser sólo uno de un grupo de problemas médicos que puede tener una persona. Por ejemplo, algunas personas con hipoacusia también tienen problemas que afectan otras partes del cuerpo, como el corazón, los riñones o los ojos y conocer la causa genética en estos casos, permite al doctor saber que también podrían haber problemas en otros sistemas. Cuando existe un problema auditivo en la familia, es razonable sospechar que la causa de la sordera sea genética, sin embargo, este tipo de sordera es común entre los niños aún cuando sus padres no sufran de esta enfermedad, ya que la sordera también puede transmitirse a generaciones futuras. Por lo tanto, las evaluaciones genéticas pueden ser de gran ayuda incluso si existe sólo una persona en la familia que sufre de hipoacusia. La genética de la pérdida auditiva puede ser complicada y difícil de comprender. Esta guía está diseñada con la finalidad de ayudar a explicar la función de la genética en la hipoacusia, cómo se lleva a cabo una evaluación genética, el significado de los resultados de las evaluaciones genéticas y cuáles son las opciones que existen para el tratamiento y la orientación. En caso de que la información que le hemos proporcionado no sea clara, le invitamos a hacer las preguntas pertinentes a su médico o al médico de su hijo, o solicite hablar con un consejero genético o genetista clínico. Cómo se detecta y diagnostica la hipoacusia? Es de gran importancia detectar la pérdida auditiva en forma temprana para que el niño pueda desarrollar las aptitudes de comunicación y de aprendizaje Harvard Medical School Center for Hereditary Deafness 1

4 Comprendiendo la Genética de la Sordera apropiadas. Por esta razón, diversos estados están haciendo una evaluación de audición sencilla y sin dolor a todos los recién nacidos, con el fin de determinar si pueden oír sonidos. Sin esta evaluación, los padres, profesores o doctores no podrán advertir la pérdida auditiva hasta que el niño comience a mostrar dificultades para comunicarse de manera oral o para aprender. Por lo tanto, algunas veces a los 2 ó 3 años de edad, es importante realizar esta evaluación. Los bebés que no pasan esta evaluación son referidos a un audiólogo para ser sometidos a una evaluación más exhaustiva. Primero, un audiólogo determina la gravedad y el tipo de hipoacusia, la que se mide al observar cuán fuerte debe ser un sonido para que el niño logre oírlo. Generalmente, esto se denomina umbral del nivel auditivo. Los diferentes tipos de hipoacusia se clasifican según la parte del sistema auditivo que ha sido afectado. El sonido es captado por el oído externo y luego pasa a través del conducto auditivo al oído medio. Los problemas en estas zonas causan hipoacusia conductiva. Después de que pasa por el oído medio, el sonido viaja a una parte del oído interno llamada cóclea, donde se transforma en una señal que puede ser enviada a través del nervio auditivo hacia el cerebro. Los problemas encontrados en esta parte causan hipoacusia neurosensorial. Anatomía del oído Después de esta evaluación, se toman medidas para encontrar la causa de la hipoacusia. Generalmente, el pediatra, el médico general o el audiólogo involucrado en el cuidado del lactante o del niño diagnosticado con hipoacusia, lo referirá a un otorrinolaringólogo para una evaluación adicional de la causa de la pérdida auditiva. Algunos tipos de hipoacusia ocurren cuando el sistema auditivo ha sido dañado ya sea por ruidos fuertes, traumatismo encéfalocraneano, medicamentos o infecciones. En algunos casos, el conocimiento de estas causas puede ayudar a tratar la pérdida de la audición o detenerla para que no empeore. 2 Escuela de Medicina de Harvard, Centro para la Sordera Hereditaria

5 Otra posibilidad, es que la hipoacusia sea causada genéticamente, esto significa que sea trasmitida a través de la familia. Por esta razón, es muy importante contar con un registro muy detallado de la historia familiar. Existen dos tipos principales de sordera genética: sindrómica, donde puede haber otros problemas médicos además de la hipoacusia y, no sindrómica, donde el único problema médico evidente es la pérdida de la audición. Aunque la mayoría de los problemas auditivos hereditarios no son de carácter sindrómico, existen diversos síndromes donde la sordera es una de sus características. En el siguiente recuadro se expondrán los síndromes comunes de la sordera. La identificación de estos síndromes es un paso clave para ayudar a pronosticar si existen otros problemas médicos involucrados. Descubrir si una hipoacusia es sindrómica o no sindrómica no es una tarea sencilla, ya que algunos problemas pueden ser sutiles o sólo detectados por exámenes especiales. Por ejemplo, se requiere un examen especial ocular para diagnosticar el síndrome de Ujieres y se necesita de un electrocardiograma para identificar los síndromes de Jervell y Lange-Nielsen (ver recuadro). Como resultado, un doctor puede pedir la asistencia de otros especialistas como cardiólogos, oftalmólogos o genetistas clínicos. Tipos comunes de sordera sindrómica Síndrome Características principales (además de la sordera) Alport Problemas al riñón Branquio otorenal Quistes en el cuello y problemas al riñón Jervell y Lange-Nielsen Problemas al corazón Neurofibromatosis tipo 2 Tumores del nervio auditivo y del equilibrio Pendred Aumento del volumen de la tiroides Stickler Características faciales irregulares, problemas oculares, artritis Síndrome de Ujieres Ceguera progresiva Síndrome de Waardenburg Cambios en la pigmentación de la piel Aunque el historial familiar puede ayudar a encontrar una causa genética, la ausencia de antecedentes familiares de sordera no quiere decir que ésta no sea genética. De hecho, la sordera genética puede aparecer por primera vez en un niño cuyos padres no son sordos y no han tenido antecedentes familiares de sordera. Por lo tanto, es importante combinar la información de los exámenes físicos, los exámenes clínicos, el historial familiar y las evaluaciones genéticas, con el fin de identificar la causa de la hipoacusia. Esta recopilación de información puede ser de gran ayuda en el tratamiento y control de la sordera, como así mismo en el pronóstico de la posibilidad de transmitir la sordera a generaciones futuras. Escuela de Medicina de Harvard, Centro para la Sordera Hereditaria 3

6 Comprendiendo la Genética de la Sordera Cómo se hereda la hipoacusia? Se estima que cerca de la mitad de las causas por las cuales los niños sufren de sordera se debe a factores hereditarios. Estas causas hereditarias involucran genes que se heredan o se traspasan de una generación a otra. Todos los genes que tenemos en nuestro cuerpo están formados por un producto químico llamado ADN (ácido desoxirribonucleico). El ADN es un producto químico compuesto por cuatro clases de elementos o bases fundamentales: adenina (A), citosina (C), guanina (G) y timidina (T). Estas bases pueden combinarse de diferentes formas con el fin de crear secuencias únicas de ADN. Los genes están compuestos por estas secuencias y contienen las instrucciones para la vida. Una pequeña parte de un gen podría tener una secuencia de ADN como la siguiente: ATTCTGATTTAAGCTA. En total, los seres humanos tienen cerca de genes diferentes que están agrupados en estructuras pequeñas llamadas cromosomas. Las personas tienen 23 pares de cromosomas, incluyendo un par de cromosomas sexuales. Cada par consta de un cromosoma que se hereda de la madre y otro cromosoma que se hereda del padre. Los cromosomas sexuales contienen genes que determinan el sexo de una persona. Las mujeres heredan dos cromosomas X, mientras que los hombres reciben un cromosoma X y un cromosoma Y. La siguiente figura demuestra cómo los cromosomas son traspasados de la madre y del padre al hijo. Herencia del cromosoma Dado que las personas tienen dos versiones o copias de cada cromosoma, también tienen dos copias de cada gen. Las secuencias de ADN de estos genes son muy parecidas, sin embargo, en algunos casos hay una diferencia en la secuencia de genes de una persona si se le compara con la mayoría de la población. Este cambio en el ADN recibe el nombre de alteración o mutación. 4 Escuela de Medicina de Harvard, Centro para la Sordera Hereditaria

7 Existen algunas mutaciones que no interfieren con la salud de un individuo y otras que alteran el gen lo suficiente como para que no funcione correctamente. A continuación mostraremos un ejemplo de una mutación en un gen asociado a la audición. El cambio de base de G a T es suficiente para alterar las instrucciones contenidas en la secuencia de ADN.... A G A T G A G C A... Secuencia normal = gen que funciona... A G A T T A G C A... Secuencia Mutada = gen que no funciona Las mutaciones de genes se clasifican en dominantes o recesivas. Para que un individuo sea afectado, sólo necesita de un gen alterado y la mutación se considerará dominante. Por ejemplo, si una madre transmite un gen con una mutación dominante, el niño será afectado aunque la copia recibida del padre no se encuentre alterada. En otras palabras, la copia alterada de la madre fue más fuerte que la copia no alterada del padre. Una mutación también puede ser recesiva. En este caso, el gen alterado no es lo suficientemente fuerte como para causar un efecto, ya que la persona también tiene un gen no alterado. Como resultado, un individuo debe heredar dos genes alterados, uno de la madre y otro del padre, para ser afectado. El término portador se utiliza para denominar a una persona que posee un gen no alterado y un gen con una mutación recesiva. Esta persona no es afectada pero puede transmitir esa mutación a sus hijos. Dado que los padres genes son portadores y por lo tanto no sufren de sordera, esta forma de herencia es común cuando no hay antecedentes familiares de sordera. La mayoría de los casos de sordera del gen conexin 26 se heredan con patrones recesivos. Otra forma de herencia genética, llamada herencia vinculada al cromosoma X, contiene las mutaciones recesivas en los genes del cromosoma X. Las mujeres tienen dos cromosomas X, mientras que los hombres tienen un cromosoma X y un cromosoma Y. Por consiguiente, un hijo sólo necesita una copia de una mutación del gen recesivo en el cromosoma X para ser afectado. Esto se produce porque no tiene un segundo cromosoma X para proporcionar la versión no alterada del gen. Una forma especial de herencia genética observada, que produce hipoacusia se denomina herencia mitocondrial. Las mitocondrias son estructuras pequeñas ubicadas dentro de las células que se preocupan de proporcionar energía a éstas. La mitocondria tiene su propio ADN, el cual contiene un conjunto único de genes diferentes de los genes de la célula. Si se produce una mutación en uno de estos genes, la mutación puede ser transmitida mediante la herencia mitocondrial. Un ejemplo de esta forma de herencia es la mutación A1555G, que causa que las personas estén más expuestas a perder su audición si son tratadas con ciertos antibióticos. Para una explicación más detallada de estas formas de herencia, observe la siguiente figura. Escuela de Medicina de Harvard, Centro para la Sordera Hereditaria 5

8 Comprendiendo la Genética de la Sordera Herencia de una mutación dominante Los niños reciben una copia de cada cromosoma de su madre (en verde) y una copia de su padre (en azul). En este ejemplo, se utiliza una banda roja para representar una mutación dominante en un gen de una copia de los cromosomas del padre. Ya que la madre tiene dos copias de cromosomas no alterados, todos sus hijos recibirán una copia no alterada. En cambio, cada uno de los niños tiene 1 posibilidad entre 2 (ó 50 por ciento) de recibir la copia con la mutación dominante de su padre. Según se muestra en la imagen, el 50 por ciento de los niños heredarán un cromosoma con la mutación dominante. Hay que tener en cuenta, que en el caso de las mutaciones dominantes, se necesita sólo una copia para que un individuo sea afectado. Por lo tanto, en cada embarazo, hay un 50 por ciento de posibilidades de que el niño sufra de sordera. 6 Escuela de Medicina de Harvard, Centro para la Sordera Hereditaria

9 Herencia de una mutación recesiva Los niños reciben una copia de cada cromosoma de su madre (verde) y una copia de su padre (azul). En este ejemplo, una banda roja representa una mutación recesiva en un gen de una copia de los cromosomas del padre y una segunda banda roja representa una mutación recesiva en el mismo gen de una copia de los cromosomas de la madre. Cada niño tiene un 50 por ciento de posibilidades de recibir la copia con la mutación recesiva de cualquiera de los padres. Sin Embargo, en el caso de las mutaciones recesivas, tanto la copia de la madre como la del padre debe ser alterada para que un individuo sea afectado. La probabilidad de que estos dos eventos sucedan al mismo tiempo se puede calcular al multiplicar la probabilidad de que ocurran en forma separada al mismo tiempo. (Probabilidad de recibir la mutación por parte del padre) 1/2 x (Probabilidad de recibir la mutación por parte la madre) x 1/2 = (Probabilidad de recibir dos mutaciones) 1/4 Por consiguiente, en cada embarazo, existe un 25 por ciento de posibilidades de que el niño herede ambas mutaciones, esto significa que un promedio de 1 entre 4 niños sufrirá de sordera. Escuela de Medicina de Harvard, Centro para la Sordera Hereditaria 7

10 Comprendiendo la Genética de la Sordera Herencia de una mutación recesiva vinculada al cromosoma x Los niños reciben un cromosoma sexual de la madre (verde) y un cromosoma sexual del padre (azul). Dado que las mujeres tienen dos cromosomas X, todos sus hijos heredan un cromosoma X. Por otro lado, los hombres tienen un cromosoma X y un cromosoma Y. Por lo tanto, recibir un cromosoma X de su padre asegura el sexo femenino de la descendencia (o sea una niña), o recibir un cromosoma Y, la descendencia masculina (o sea un niño). En este ejemplo, se utiliza una banda roja para representar una mutación recesiva de uno de los cromosomas X de la madre. Según se muestra en la imagen, aunque las niñas hereden una copia alterada de su madre, no serán afectadas ya que obtendrán una copia no alterada del padre. Por otro lado, los niños reciben un cromosoma Y del padre por lo tanto no reciben una copia no alterada del cromosoma X para bloquear el efecto de la mutación. En consecuencia, los niños tienen un 50 por ciento de probabilidades de sufrir de sordera ya que 1 de cada 2, tiene la posibilidad de heredar el cromosoma X alterado de la madre. 8 Escuela de Medicina de Harvard, Centro para la Sordera Hereditaria

11 Herencia de una mutación mitocondrial Durante la reproducción, sólo el óvulo de la madre y no el espermatozoide del padre, traspasa la mitocondria que obtendrá el niño en desarrollo. Como resultado, sólo las mujeres transmiten las características mitocondriales a sus hijos. Si una mutación ocurre en uno de los genes mitocondriales maternales, la mutación será transmitida a todos sus hijos. A diferencia de lo que ocurre con el hombre, ya que no transmitirá la mutación mitocondrial a ninguno de sus hijos. Escuela de Medicina de Harvard, Centro para la Sordera Hereditaria 9

12 Comprendiendo la Genética de la Sordera También existen casos en el cual se observa una mutación genética por primera vez en una persona cuyos padres no han transmitido la mutación. Este tipo de mutación es denominada mutación espontánea y su causa generalmente se debe a un cambio del ADN en un gen en el espermatozoide del padre o los óvulos de la madre. Esta es una manera en la que la herencia genética de un rasgo se presente repentinamente en una familia sin que haya existido en los antepasados. En este caso, se hace prácticamente imposible predecir un problema futuro de sordera en el niño, sin embargo, existe la posibilidad de pronosticar la sordera de generaciones futuras. Aunque existen diversos tipos de hipoacusia provocadas por mutaciones en sólo un gen, se cree que existen otros tipos que requieren mutaciones en dos o más genes para que una persona sea afectada. Además, en algunos genes, las mutaciones no parecen causar hipoacusia directamente. En cambio, una persona puede estar en riesgo de sufrir de sordera debido a factores ambientales, como la exposición al ruido o a los antibióticos. Es necesario llevar acabo un estudio riguroso de personas con problemas auditivos para comprender estas situaciones y las conexiones a veces complejas entre genética e hipoacusia. Qué es una evaluación genética? Cómo se detectan las mutaciones genéticas y cómo podemos utilizar la información de este análisis? La evaluación genética es el proceso de comparar la secuencia de un gen en particular de una persona con un gen normal. La comparación puede detectar mutaciones que podrían hacer que el gen no siguiera funcionando de manera normal. Es importante tener en cuenta que la evaluación genética sólo se puede realizar si el gen, que es alterado en un momento dado, es conocido. A pesar de que los genes que contribuyen a la sordera se están descubriendo rápidamente, existen muchas formas de hipoacusia donde el gen responsable todavía es desconocido. Las personas sólo pueden realizarse exámenes para los genes que ya se han descubierto. Además, existen algunos genes que son muy grandes y difíciles de analizar. En el caso que algunos de estos genes estuviera involucrado con un trastorno, sería poco práctico determinar la secuencia completa de un gen en una persona. Sin embargo, a medida que mejora la tecnología y se descubren más genes, se dispondrán de un mayor número de evaluaciones genéticas. Las mutaciones en el gen conexin 26 (en el cromosoma 13) son la causa genética más común de sordera y se piensa que son responsables de más de la mitad de los casos de hipoacusia no sindrómica recesiva. En consecuencia, el examen genético más común para detectar la sordera es del gen conexin 26. Afortunadamente, el gen es muy corto, lo cual permite una evaluación genética relativamente sencilla. Como resultado, cualquier niño que nace con hipoacusia 10 Escuela de Medicina de Harvard, Centro para la Sordera Hereditaria

13 o que desarrolla un problema auditivo después del nacimiento, puede someterse a un examen del gen conexin 26. Este proceso se recomienda especialmente en los casos donde no se han encontrado otras causas obvias. Ciertas mutaciones del conexin 26 son más comunes dentro de poblaciones específicas. Una mutación, llamada 35delG, se manifiesta mayormente en los caucásicos, donde se calcula que entre el 2 y el 3 por ciento de las personas tienen al menos una copia alterada del gen. Esta mutación se denomina 35delG porque la G que se encuentra ubicada en la posición 35 de la secuencia ha sido eliminada. Esta mutación se muestra a continuación. Mutación 35delG: El G en la posición 35 se destaca en color azul....c T G G G G G G T G T G A A C A A A C A C... Audición \/...C T G G G G G T G T G A A C A A A C A C... Sordera Otra mutación, denominada 167delT, es común en la población judía Ashkenazi, donde 1 de cada 20 personas tienen al menos una copia alterada. Al igual que la mutación anterior, el nombre 167delT significa que la T, la cual se encuentra en la posición 167 de la secuencia del conexin 26 ha sido eliminada. Generalmente, las mutaciones en el gen del conexin 26 son recesivas, esto significa que ambas copias del gen deben tener mutaciones que causen sordera. Las personas que usualmente tienen mutaciones en ambas copias de su gen pueden entregar información genética precisa y clara. Sin embargo, en algunos casos, los resultados pueden llegar a ser más complicados. Algunos cambios en las secuencias de los genes nunca han sido descubiertos y tienen una importancia desconocida. No todas los cambios de secuencias en el gen del conexin 26 causan pérdida de la audición. Además, aunque en la mayoría de los casos ambas copias del gen del conexin 26 se deben encontrar alteradas para que ocurra una pérdida auditiva, algunas personas con hipoacusia sólo tienen una mutación en el conexin 26. Podría ser que exista un cambio en la otra copia del gen que es difícil de identificar y por lo tanto se perdió. Alternativamente, la mutación podría ser dominante y una copia alterada sería suficiente para causar pérdida auditiva o podría existir una mutación en otro gen (Ej.: conexin 30) y podrían actuar juntos con una sóla mutacion del conexin 26 y provocar hipoacusia. También, es posible que la sordera no tenga ninguna relación con el conexin 26. La persona podría tener otra mutación en un gen de sordera diferente de la que está causando la hipoacusia. Por último, puede ser que la sordera no tenga una causa genética. Estas son las razones por las cuales la interpretación de los resultados de una prueba genética no siempre es sencilla. Muchos genes contribuyen a la hipoacusia hereditaria y el número de genes involucrados está creciendo con bastante rapidez. Esto significa, que a medida que se descubren nuevos genes, también aumenta el número de pruebas genéticas para localizar la hipoacusia. Las evaluaciones genéticas que se encuentran disponibles actualmente se describen en las tarjetas de información incluidas al final de esta guía. Escuela de Medicina de Harvard, Centro para la Sordera Hereditaria 11

14 Comprendiendo la Genética de la Sordera Cuáles son los beneficios de una evaluación genética? El conocimiento de la causa genética que produce hipoacusia puede llevar a tomar mejores decisiones en el tratamiento y en el control de la enfermedad. En algunos casos, la información genética puede ayudar a predecir si la pérdida auditiva permanece estable o si empeora con el transcurso del tiempo. El conocimiento de la causa genética es también útil para determinar qué tipo de daño ha ocurrido en el sistema auditivo que ha dado como resultado la sordera. Esto es importante ya que la forma en que esté dañado el oído interno determinará la manera en que se podría ayudar al paciente, ya sea a través de un implante coclear u otro dispositivo auditivo. Por otra parte, debido a que las mutaciones en algunos genes causan hipoacusia sindrómica, una evaluación genética podría ayudar a determinar si existen problemas adicionales a la hipoacusia o si éstos podrían presentarse a futuro. Además de permitir mejores elecciones de tratamientos, la información genética puede ayudar de otras maneras. La evaluación genética, facilita la comprensión de las causas de la hipoacusia, ya sea para el individuo que sufre de sordera o para los padres de niños sordos. También puede ser útil en el momento en que se decide tener hijos. Si se conoce la causa genética de una persona que sufre de sordera, se hace posible predecir la probabilidad de que los hijos de esa persona también sufran de hipoacusia. Estas razones pueden afectar la decisión de una pareja al pensar en tener más hijos o pueden ser de gran ayuda para prepararse para el nacimiento de un niño sordo. En general, cómo utilizan las personas la información genética varía ampliamente dependiendo de las perspectivas individuales acerca de la hipoacusia, las creencias religiosas y otros factores. Independientemente de cómo se utiliza la información genética, puede ser una experiencia abrumadora y estresante para las personas saber que una mutación en sus propios genes es la causa de la sordera de sus hijos. Sin embargo, se debe tener en cuenta que las mutaciones genéticas son muy comunes. Todas las personas transmiten mutaciones genéticas que pueden afectar tanto la salud como las características físicas. Las mutaciones en algunos genes pueden causar condiciones médicamente importantes, mientras otras explican muchas de las diferencias normales entre las personas. Ninguna persona es responsable de los genes que posee. Estos beneficios e inconvenientes deben ser comprendidos por las personas que consideran la posibilidad de realizar esta evaluación genética, con el fin de tomar una decisión informada. Los consejeros genéticos están capacitados para educar a las personas interesadas acerca de la evaluación genética y también en diversos temas relacionados. No dude en contactarse con un consejero o doctor si tiene información poco clara acerca de la evaluación genética o si siente la necesidad de hablar de su caso en particular. 12 Escuela de Medicina de Harvard, Centro para la Sordera Hereditaria

15 Alexander Graham Bell Association for the Deaf and Hard of Hearing (Asociación de la Sordera y Problemas de Audición Alexander Graham Bell) 3417 Volta Place, N.W., Washington, DC Teléfono: , TTY: Correo electrónico: info@agbell.org Portal de Internet: American Society for Deaf Children (Academia Estadounidense de Audiología) P.O. Box 3355, Gettysburg, PA Teléfono (TTY/V): , Fax: Correo electrónico: ASDC1@aol.com Portal de Internet: recursos adicionales Boys Town National Research Hospital (Hospital Nacional de Investigación Boys Town) Portal de Internet: Connexins and Deafness (Conexines y Sordera) Portal de Internet: Gallaudet University (Universidad Gallaudet) 800 Florida Avenue, NE, Washington, DC Teléfono (TTY/V): Portal de Internet: GeneTests GeneClinics (Evaluaciones Genéticas Clínicas Genéticas) Portal de Internet: Harvard Medical School Center for Hereditary Deafness (Escuela de Medicina de Harvard, Centro de la Sordera Hereditaria) Portal de Internet: Hereditary Hearing Loss Homepage (Pagína de Internet de la Hipoacusia Hereditaria) Portal de Internet: National Association of the Deaf (Asociación Nacional de la Sordera) 814 Thayer Avenue, Silver Springs, MD Teléfono: , (TTY): Correo electrónico: NADinfo@nad.org Portal de Internet: National Center for Hearing Assesment and Management (Centro Nacional para la Evaluación y el Control de la Audición) Portal de Internet: National Institute on Deafness and Other Communications Disorders (Instituto Nacional de la Sordera y otros Trastornos Comunicacionales) 31 Center Drive, MSC 2320, Bethesda, MD Teléfono: , TTY: Correo electrónico: nidcdinfo@nidcd.nih.gov Portal de Internet: Escuela de Medicina de Harvard, Centro para la Sordera Hereditaria 13

16 Comprendiendo la Genética de la Sordera Self Help for Hard of Hearing People, Inc. (Corporación de Autoayuda para las Personas con Problemas de Audición, Inc.) 7910 Woodmont Ave, Suite 1200, Bethesda, Maryland Teléfono: , TTY: Correo electrónico: Portal de Internet: (En el bolsillo interior de la cubierta posterior) Estas tarjetas contienen información sobre las pruebas genéticas disponibles para la hipoacusia. (En la cubierta posterior) Para preguntas u observaciones, o para solicitar copias adicionales de esta guía, sírvase contactar a Heidi Rehm a: Harvard Medical School Center for Hereditary Deafness (Escuela de Medicina de Harvard, Centro de la Sordera Hereditaria) 65 Landsdowne Street Cambridge, MA Correo electrónico: hearing@hms.harvard.edu Portal de Interne : 14 Escuela de Medicina de Harvard, Centro para la Sordera Hereditaria

17 glosario ADN (ácido desoxirribonucleico)...producto químico que constituye genes. Está compuesto por adenina (A), citosina (C), guanina (G) y timidina (T). Audiólogo...especialista que evalúa a las personas con pérdida de la audición. Cardiólogo...doctor que se especializa en los problemas al corazón. Cromosoma...estructura que contiene una gran cantidad de genes organizados en una hebra larga del ADN. Cada persona tiene 23 pares de cromosomas, incluyendo un par de cromosomas sexuales. Electrocardiograma (ECG or EKG)...medición eléctrica del funcionamiento del corazón. Gen...secuencia única de ADN que constituye las instrucciones específicas del programa genético de la vida de una persona. Genetista clínico...doctor que se especializa en el reconocimiento y tratamiento de pacientes con enfermedades genéticas. Hereditario...información que pasa de padres a hijos. Herencia vinculada al cromosoma X...forma especial de herencia que tiene mutaciones en el cromosoma X. Hipoacusia conductiva...pérdida auditiva causada por problemas en el oído externo y medio. Hipoacusia neurosensorial...pérdida auditiva causada por problemas en el oído interno. Hipoacusia no sindrómica...pérdida auditiva que no está asociada a ningún otro problema médico. Hipoacusia sindrómica...perdida auditiva que está asociada con otros problemas médicos. Mitocondria...estructuras pequeñas dentro de las células que proporcionan energía para la célula. La mitocondria tiene su propio ADN, diferente del ADN de la célula. Mutación...cambio en la secuencia del gen que a menudo interrumpe la función del gen. Mutación dominante...mutación en un gen que es lo suficientemente fuerte como para que una persona sea afectada, incluso si la persona tiene una copia normal del gen. Mutación recesiva...una mutación en un gen que no es lo suficientemente fuerte como para que una persona sea afectada ya que la persona también tiene una copia normal del gen. Oftalmólogo...doctor que se especializa en estudiar las enfermedades oculares. Otorrinolaringólogo (ENT/ORL)...doctor que estudia los trastornos del oído, la nariz y la garganta. Portador...persona que tiene una versión no alterada de un gen y una versión con una mutación recesiva. Esta persona no es afectada por la mutación. Umbral de la capacidad auditiva...nivel de sonido más bajo que puede ser oído durante una evaluación de audición. Escuela de Medicina de Harvard, Centro para la Sordera Hereditaria 15

18 Comprendiendo la Genética de la Sordera notes 16 Escuela de Medicina de Harvard, Centro para la Sordera Hereditaria

19 Escuela de Medicina de Harvard, Centro para la Sordera Hereditaria CV3

20 Por preguntas u observaciones, o para solicitar copias adicionales de esta guía, sírvase contactar a Heidi Rehm a: Harvard Medical School Center For Hereditary Deafness (Escuela de Medicina de Harvard, Centro para la Sordera Hereditaria) 65 Landsdowne Street Cambridge, MA Correo electr onico: hearing@hms.harvard.edu Portal de Internet: Copyright 2003, 2001 Harvard Medical School Center for Hereditary Deafness Design and layout by ZEXmedia (zexmedia.com)

21 These cards contain information on clinically available genetic tests for hearing loss. The sentence above prints centered on the flap. This pale purple box represents the pocket flap and does not print

22 DATOS ACERCA DE LA EVALUACIÓN GENÉTICA QUÉ ES UNA EVALUACIÓN GENÉTICA? Una evaluación genética determina la secuencia de ADN de una cierta región del genoma humano. Esta región podría ser un gen entero, una porción de un gen u otras áreas que podrían regular a los genes. La prueba busca ciertos cambios en la secuencia, que es conocida por tener consecuencias en la función de un gen. Estas evaluaciones se pueden realizar para 1) diagnosticar una enfermedad u otra anomalía, 2) determinar si una persona es portador de una mutación que podría transmitir la enfermedad a sus hijos y 3) predecir si una enfermedad o anomalía, que todavía no ha sido detectada por otras pruebas médicas, pueda presentarse en el futuro. CÓMO SE REALIZAN LAS EVALUACIONES? La mayoría de las pruebas genéticas se realizan con una muestra de ADN, dado que cada tejido del cuerpo está compuesto por células que contienen ADN, cualquier tejido puede ser utilizado como fuente de ADN. No obstante, la sangre es la muestra más común ya que se pueden obtener grandes cantidades fácilmente. Generalmente se necesitan de 5 a 10 ml (1-2 cucharaditas) de sangre para realizar la evaluación. Algunos laboratorios permiten presentar muestras de células del interior de la mejilla para realizar una evaluación genética. En este caso, las células usualmente son recolectadas al frotar el interior de la boca con un cepillo pequeño. Después de que se ha obtenido el ADN a partir de una muestra de sangre o de otro tipo de tejido, se utilizan diferentes métodos para encontrar mutaciones en los genes. El método elegido generalmente depende del tamaño del gen y de los tipos de mutaciones que son característicos de éste. En algunos casos, se examina la secuencia entera de codificación del gen. Este acto es similar a leer una página en un libro para buscar los errores ortográficos en todas las palabras. Otras veces, los métodos que se utilizan sólo buscan las mutaciones más comunes. En este caso, la prueba es similar a mirar una página y sólo buscar una palabra específica con errores de ortografía y pasar por alto todas las otras palabras con errores. Este último enfoque a menudo se adopta si la función del gen en la enfermedad se debe principalmente a sólo un número pequeño de mutaciones conocidas. Algunos laboratorios pueden combinar estos métodos en la primera evaluación, donde se buscan mutaciones comunes y luego, en ciertos casos, se necesita examinar la secuencia completa de codificación del gen. POR QUÉ ME DEBO REALIZAR UNA EVALUACIÓN GENÉTICA? La evaluación genética puede ayudar a identificar la causa de la hipoacusia y puede ayudar a predecir si empeorará. También puede ayudar a tomar decisiones pertinentes al tratamiento, ya que la elección exitosa de audífonos y/o de implantes cocleares puede depender de la causa de la pérdida auditiva. Además, si una prueba genética llega a ser positiva puede reducir la necesidad de realizar diversas pruebas clínicas que se utilizan para encontrar otras causas de la hipoacusia. Adicionalmente, si una evaluación genética para detectar hipoacusia no sindrómica es positiva, la familia puede estar segura de que no se desarrollará ningún otro problema asociado con formas sindrómicas de perdida auditiva. La evaluación también puede ayudar a predecir la probabilidad de que los hijos futuros u otras personas de la familia desarrollen hipoacusia.

23 QUIÉN ME PUEDE AYUDAR A DECIDIR SI DEBO REALIZARME UNA EVALUACIÓN GENÉTICA? Generalmente es su doctor, pediatra o especialista auditivo (otorrinolaringólogo o audiólogo) el que puede ayudarle a decidir si necesita una evaluación genética. Sin embargo, el campo de la genética se está desarrollando en forma tan rápida que es aconsejable visitar a un especialista genético, ya sea un consejero genético, un genetista clínico o un laboratorio de evaluaciones genéticas, con el fin de obtener la información más actualizada acerca de las evaluaciones genéticas para prevenir la hipoacusia. DÓNDE DEBO REALIZARME LA EVALUACIÓN GENÉTICA? Existen diversos lugares que ofrecen evaluaciones genéticas para prevenir la pérdida auditiva. Su doctor le ayudará a encontrar un lugar adecuado. En caso de que su doctor no esté familiarizado con lugares donde se realizan estas pruebas, puede visitar el portal de Internet GeneTests ( y buscar en el Directorio de Laboratorios para la sordera o por el nombre del gen (ejemplo: conexin 26 ). Muchos de los lugares donde se realizan estas evaluaciones se han registrado en forma voluntaria en este portal. En caso de que no encuentre un laboratorio cercano, su doctor puede enviar sus muestras de sangre por correo a algunos de estos laboratorios. CUÁL ES EL VALOR DE UNA EVALUACIÓN GENÉTICA Y EN CUÁNTO TIEMPO SE OBTIENEN LOS RESULTADOS? El costo y el tiempo que lleva una evaluación genética puede variar dependiendo del laboratorio y de los métodos utilizados para realizar la evaluación. El precio puede variar desde $300 a $2,000 y el tiempo normal en obtener los resultados puede ser de 2 a 6 semanas. Si la evaluación sólo consiste en detectar mutaciones comunes o si el gen que está siendo evaluado es pequeño (como el conexin 26) puede que tenga un costo bajo y se obtendrán en forma rápida. Sin embargo, si el gen es grande y la evaluación examina la secuencia completa de códigos del gen, puede ser más costoso y la entrega de los resultados tomará más tiempo. Las compañias de seguros generalmente pagan por las evaluaciones genéticas, pero converse con su compañia antes que su doctor ordene la evaluación. ME PUEDEN PERJUDICAR LOS RESULTADOS GENÉTICOS? En el pasado, la información genética se utilizaba con propósitos discriminatorios; sin embargo, la mayoría de los estados ahora posee leyes que evitan que los empleadores y las compañías de seguro discriminen contra la composición genética de algunas personas. Usted puede averiguar si existen esas leyes en su estado visitando el portal de Internet:

24 EVALUACIÓN GENÉTICA DEL CONEXIN 26 PODRÍA MI HIPOACUSIA SER CAUSADA POR LAS MUTACIONES EN EL GEN CONEXIN 26? Las mutaciones en el gen conexin 26 (Cx26) son la causa más común de hipoacusia. La hipoacusia Cx26 se observa con mayor frecuencia en personas con: Hipoacusia diagnosticada al nacer o en la primera infancia Hipoacusia diagnosticada como leve, moderada, grave o profunda Hipoacusia diagnosticada sin ningún otro problema médico (no sindrómica) Hipoacusia diagnosticada sin causa identificada Aunque estas son las características más comunes de la hipoacusia causada por la mutación del Cx26, pueden existir variaciones, incluso dentro de una familia. Se han encontrado diversos casos de trastornos a la piel en personas con sordera debido a mutaciones dominantes del Cx26. Además, se han diagnosticado casos en donde originalmente se pensó que la sordera de un niño se debía a factores no hereditarios (por ejemplo, una infección o exposición a antibióticos) y posteriormente se le descubrieron mutaciones en el Cx26. En tales casos, existe mayor probabilidad de que la sordera del niño haya sido causada por las mutaciones en el Cx26 que por los agentes ambientales. También se debe señalar que muchos niños con mutaciones en el Cx26 no tienen antecedentes familiares de hipoacusia. POR QUÉ ME DEBERÍA REALIZAR LA EVALUACIÓN DEL CX26? La evaluación del Cx26 puede ayudar a identificar la causa de la hipoacusia así como también pronosticarla (la mayoría de los casos de hipoacusia Cx26 no empeora). También ayuda a tomar un buena decisión al momento de elegir el tratamiento (la mayoría de la hipoacusia Cx26 responde positivamente a audífonos y/o implantes cocleares). Además, la identificación de las mutaciones de Cx26 como causa de la pérdida auditiva de una persona disminuye la necesidad de realizar otros exámenes clínicos. Adicionalmente, al obtener un resultado positivo se puede asegurar a la familia que no se desarrollará ningún otro problema asociado con una forma sindrómica de hipoacusia. La evaluación también puede ayudar a predecir la probabilidad de que futuros niños en la familia nazcan con hipoacusia. CÓMO SE REALIZA LA EVALUACIÓN GENÉTICA DEL CX26? Para realizar la evaluación del Cx26, se obtiene una muestra de ADN y se compara la secuencia de genes de Cx26 con una secuencia normal con el fin de identificar cambios. Algunos laboratorios examinan toda la secuencia genética del Cx26, mientras que otros sólo se preocupan de buscar las mutaciones comunes, como la 35delG, que es la mutación más común en la población caucásica. Algunos laboratorios combinan estos métodos haciendo una primera evaluación de una mutación común y luego, en ciertos casos, secuencian el gen completo. Se recomienda que su doctor elija un laboratorio donde realicen la evaluación completa de la secuencia de codificación del gen. Si el laboratorio no secuencia el gen en forma completa, existen mayores posibilidades de pasar por alto las mutaciones menos comunes.

25 CÓMO SE INTERPRETAN LOS RESULTADOS DE UNA EVALUACIÓN DE CX26? Existen cuatro resultados posibles de una evaluación del Cx26: 1. Se encuentran dos mutaciones del Cx26. Si se encuentran dos mutaciones idénticas (por ejemplo, 35delG/35delG) o dos mutaciones diferentes (por ejemplo, 35delG/167delT), se asume que la hipoacusia del paciente es causada por las mutaciones del Cx No se detecta mutaciones del Cx26. Si no se encuentran mutaciones, primero se debe considerar cómo se realizó la prueba. Se analizó la secuencia completa de codificación del gen o sólo se sometió a evaluación el gen con mayor posibilidad de mutación(es)? Si se analizó la secuencia completa de codificación y no se encontraron mutaciones, es poco probable que la hipoacusia del paciente sea causada por las mutaciones del Cx Se detecta sólo una mutación del Cx26. Si sólo se detecta una mutación, la interpretación puede ser complicada. Las explicaciones más probables son: A) Puede que la mutación del Cx26 no esté relacionada con la sordera. Muchas personas (aproximadamente el 3 por ciento) tienen, o transmiten mutaciones del Cx26 pero no son personas que sufran de deterioro auditivo. Como tal, es posible que una persona con hipoacusia posea una sola mutación del Cx26 pero la hipoacusia se deba a otro gen o a una causa no genética. B) La evaluación no detectó la segunda mutación. Aunque el examen de la secuencia entera de codificación del gen detecte la mayoría de las mutaciones, existen otras regiones de la secuencia genética y alrededores del ADN que podrían contener una mutación. Lamentablemente, estas secuencias se analizan sólo en form a ocasional, a menos que sea una mutación específica conocida. C) La mutación puede actuar como una mutación dominante, lo cual significa que se requiere sólo de una mutación para que se desarrolle la hipoacusia. Usted puede encontrar una lista de las mutaciones dominantes conocidas del Cx26 en el sitio de Internet D) Puede haber una mutación en otro gen causada por una proteína llamada conexin 30 la cual puede colaborar con la mutación del Cx26 y causar hipoacusia. (Pregunte a su doctor si el laboratorio realiza evaluaciones de la supresión del Cx30.) 4. Se detectan mutaciones del Cx26 pero se desconoce su importancia. Se considera que algunos cambios en el gen Cx26 no afectan a la función del gen. Estos cambios generalmente se denominan polimorfismos. En algunos casos, se encuentra una nueva mutación y aún no está claro si el cambio causa hipoacusia o no. Lamentablemente, se necesita de un estudio más completo antes de entregar una conclusión definitiva. Usted puede encontrar un catálogo de todas las mutaciones de Cx26 en Connexis and Deafness (Conexines y Sordera) en el sitio de Internet:// Se debe señalar que el nombre correcto de este gen es GJB2 (gap junction beta 2). Se utiliza el nombre de la proteína, conexin 26, porque es más común para el público.

26 EVALUACIÓN GENÉTICA SCLC26A4 (PDS) PODRÍA MI HIPOACUSIA SER CAUSADA POR MUTACIONES DEL GEN SLC26A4? La hipoacusia SLC26A4 se observa con mayor frecuencia en personas con: Anormalidades óseas temporales (observadas en una tomografía computarizada o IRM del oído interno) que incluye el agrandamiento del acueducto vestibular (dilatado) y/o la malformación Mondini Hipoacusia diagnosticada al nacer o en la primera infancia Hipoacusia diagnosticada como grave o profunda Aumento del volumen de la glándula de la tiroides (bocio) que se desarrolla durante la niñez o la edad adulto joven Una evaluación positiva de descarga de perclorato (para observar la función de la tiroides) Aunque estas son las características más comunes de la hipoacusia debido a las mutaciones en el SLC26A4, pueden existir variaciones, incluso dentro de una familia. Se piensa que generalmente las mutaciones del SLC26A4 causan el Síndrome de Pendred, una condición genética asociada con la hipoacusia y el bocio (aumento del volumen de la tiroides.) Sin embargo, las mutaciones en el gen SLC26A4, en algunos casos, pueden causar hipoacusia en personas que no sufren de un problema tiroideo. Además, algunas personas con hipoacusia SLC26A4 no tienen anormalidades óseas temporales y pueden sufrir de una pérdida auditiva leve o moderada. CÓMO SE REALIZA LA EVALUACIÓN DEL GEN SLC26A4? Para realizar la evaluación del gen SLC26A4, se obtiene una muestra de ADN y se compara la secuencia del gen SLC26A4 con la secuencia normal, con el fin de identificar cambios. Algunos laboratorios pueden examinar toda la secuencia de codificación del gen, mientras que otros sólo se preocupan de buscar las mutaciones comunes. Existen tres mutaciones comunes (L236P, G>A, T416P) que causan más de la mitad de los casos de hipoacusia asociados con este gen. CÓMO SE INTERPRETAN LOS RESULTADOS DE UNA EVALUACIÓN DEL GEN SLC26A4? Existen tres resultados posibles de evaluación de SLC26A4: 1. No se detectan mutaciones en el gen SLC26A4. Si no se encuentra ninguna mutación y se analizó toda la secuencia de codificación, es poco probable que la hipoacusia haya sido causada por las mutaciones en el gen SLC26A4. 2. Se detectan dos mutaciones en el gen SLC26A4. Si se encuentran dos mutaciones idénticas o dos mutaciones diferentes y se estima que estas mutaciones han causado hipoacusia anteriormente, se supone que la pérdida auditiva se debe a mutaciones en el gen SLC26A4. 3. Se detecta sólo una mutación en el gen SLC26A4. Si se detecta sólo una mutación, la interpretación puede ser complicadal. Es posible que la evaluación no detecte la segunda mutación o que la mutación SLC26A4 encontrada no esté relacionada con la hipoacusia. Usted puede encontrar un catálogo de mutaciones del gen SLC26A4 en Deafness Gene Mutation DataBase (Base de Datos de Mutación de Genes de la Sordera) en el portal de Internet:

27 EVALUACIÓN GENÉTICA MITOCONDRIAL PODRÍA MI HIPOACUSIA SER CAUSADA POR MUTACIONES EN EL GEN MITOCONDRIAL? Existen muchos tipos de hipoacusia que pueden ser causadas por mutaciones en los genes mitocondriales. Algunas de las formas más comunes son: Hipoacusia neurosensorial aislada (no sindrómica) o Hipoacusia desarrollada después del tratamiento con antibióticos o Hipoacusia asociada con enfermedades neuromusculares o Hipoacusia asociada con diabetes Existen dos genes mitocondriales conocidos que pueden causar hipoacusia no sindrómica (12S rrna y trnaser (UCN) ) y existen diversos genes mitocondriales conocidos que pueden causar hipoacusia sindrómica. Por ejemplo, las mutaciones en los genes trnaleu (UUR) y en el trnalys pueden causar pérdida auditiva asociada a enfermedades neuromusculares como MELAS y MERRF. Las mutaciones en el gen trnaleu (UUR) también pueden estar asociadas con diabetes. Todos los tipos de hipoacusia causados por mutaciones en los genes mitocondriales son heredados por parte de la madre y no del padre. Observe la guía para una descripción más detallada de la herencia mitocondrial. QUÉ TIENE DE ESPECIAL LA MUTACIÓN A1555G? Existe una mutación llamada A1555G en el gen 12S rrna que causa que una persona tenga mayores probabilidades de contraer hipoacusia debido a algún tratamiento con un determinado tipo de antibiótico llamado aminoglucósido (por ejemplo gentamicina, neomicina, amikacina, tobramicina). Es importante señalar que las personas pueden perder su audición debido a tratamientos con antibióticos de aminoglucósido incluso cuando no sufren esta mutación. Además, una persona con esta mutación puede contraer hipoacusia aún sin exposición a los antibióticos de aminoglucósido. CÓMO SE REALIZAN LAS EVALUACIONES DE GENES MITOCONDRIALES? Para realizar las evaluaciones de genes mitocondriales, se obtiene una muestra de ADN y sus secuencias de genes mitocondriales se comparan con los de las secuencias normales con el fin de identificar cambios. La mayoría de los casos de hipoacusia causados por las mutaciones en los genes mitocondriales son causados por un número pequeño de mutaciones específicas. Como resultado, muchos laboratorios que ofrecen evaluaciones de genes mitocondriales, sólo someten a evaluación mutaciones específicas y generalmente no se encuentran los genes en forma completa. Usted puede encontrar un catálogo de las mutaciones de genes mitocondriales relacionados con la hipoacusia en Deafness Gene Mutation Database (Base de datos de mutación de genes de la sordera) en el portal de Internet: