1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME

Transcripción

1 FOTEMUSTINA Tratamiento en pacientes con glioma de alto grado tras progresión a radioterapia y temozolomida (Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Instituto Catalán de Oncología) Fecha 07/02/13 Informe complementario de un fármaco aprobado por la CFT-ICO en otras indicaciones. 17/04/08 (Acta 2008_02). El informe técnico actual está realizado para la evaluación de una indicación fuera de ficha técnica. 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Fotemustina Indicación clínica solicitada: Tratamiento del glioma de alto grado tras progresión a radioterapia y temozolomida. Autores / Revisores: Consuelo Jordán / Ana Clopés /El presente informe es una adaptación del un informe realizado por el H Sant Pau Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No existen conflictos de interés 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud: Carmen Balaña Servicio: Oncología médica Justificación de la solicitud: Se solicita el uso de fotemustina dentro del protocolo asistencial: Protocolo 2012 de tratamiento con fotemustina en pacientes con glioma de alto grado tras progresión a radioterápia y temozolamida. Se propone el esquema según Addeo et al por ser el de mejor balance beneficio / riesgo. Fecha recepción de la solicitud: 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: Fotemustina Nombre comercial: Mustoforan Laboratorio: Italfarmaco Grupo terapéutico: Denominación: Agentes alquilantes. Nitrosoureas Código ATC: L01AD06 Vía de administración: Perfusión intravenosa Tipo de dispensación: Medicamento Uso Hospitalario. Vía de registro: Reconocimiento mutuo Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Mustoforan Vial 208 mg + ampolla de disolvente 4 ml Envase de x Código Coste por unidad Precio de compra unidades PVL con IVA ICO ,11 405, AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. 1

2 4.1 Mecanismo de acción. La fotemustina (FTM) es un antineoplásico citostático de la familia de las nitrosoureas, de efecto alquilante y carbamoilante, con un espectro de actividad antitumoral muy amplio, que ejerce una actividad citostática sobre el ciclo celular induciendo la acumulación de células en la fase G2M. Las propiedades lipófilas de la fotemustina facilitan su paso a través de la barrera hematoencefálica. Su actividad radica en la alquilación de enzimas sintetizadoras de DNA tioredoxin reductasa, glutatión reductasa y ribonucleótido reductasa. La fotemustina ha mostrado in vitro e in vivo una marcada actividad antineoplásica en glioblastoma multiforme (GBM) en humanos. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación AEMyPS y EMA: (1/11/1999) Melanoma maligno diseminado, incluidas las localizaciones cerebrales, para administración en monoterapia. Francia e Italia: aprobada para el tratamiento de tumores cerebrales malignos primitivos, con la siguiente posología: Fase de inducción: 3 dosis de 100mg/m 2 separadas una semana. Fase de reposo: 4-5 semanas Fase de mantenimiento: 100 mg/m 2 cada 3 semanas. FDA: No aprobado 4.3 Posología, forma de preparación y administración. La posología propuesta, según el esquema de Addeo et al, es la siguiente: - Fase de inducción: 80 mg/m 2 FTM los días 1, 15, 30, 45, 60 - Fase de descanso: 4 semanas - Fase de mantenimiento: 80 mg/m 2 FTM cada 4 semanas hasta la progresión o toxicidad. Para preparar la solución se debe de reconstituir el vial de fotemustina con la ampolla de 4 ml de solución alcohólica estéril y diluir la dosis prescrita en ml de solución glucosada isotónica al 5%. Se debe administrar en perfusión de 1 hora. Posología en poblaciones especiales Insuficiencia renal: no se precisa ajuste de dosis, ya que fotemustina no es eliminada en la orina. Insuficiencia hepática: en la indicación de melanoma se recomienda espaciar las dosis en función de las pruebas de función hepática. Población pediátrica: No se ha efectuado ningún estudio en niños, por lo que no se recomienda su utilización. 4.4 Farmacocinética. Tras perfusión intravenosa, los niveles plasmáticos decrecen rápidamente y 3 horas después ya no puede ser detectada la molécula en sangre. La fijación a las proteínas plasmáticas es baja (25 a 30%). La fotemustina atraviesa la barrera hematoencefálica. 4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital. 2

3 Los gliomas son los tumores cerebrales primitivos más frecuentes del adulto. En España se diagnostican cada año aproximadamente 3000 nuevos casos de tumores primitivos cerebrales, de los cuales un 60% son gliomas malignos. Los tres tipos histopatológicos más frecuentes de glioma son: el glioblastoma multiforme (GBM), el astrocitoma anaplásico (AA) y el oligodendroglioma anaplásico (OA). Los glioblastomas constituyen el tipo de tumor cerebral maligno primario más frecuente, invasor y agresivo, y presentan un pronóstico infausto. El tratamiento de primera línea del GBM (Protocolo Stupp) consiste en la resección máxima de la lesión seguida de quimiorradioterapia con temozolomida (75 mg/m 2 /día durante el periodo de administración de la radiación) y seis ciclos de quimioterapia secuencial también con temozolomida ( mg/m 2 /día durante cinco días de cada 28 días). La mediana de supervivencia global desde el diagnóstico con este tratamiento es de meses. En el caso de progresión o recaída tras el tratamiento de primera línea según el protocolo Stupp, la supervivencia global oscila entre 3 y 9 meses. La edad más frecuente de diagnóstico de la enfermedad se encuentra entre los años, siendo rara su aparición antes de los 30 años. El GBM es más frecuente en hombres que en mujeres (3:2). Respecto al tratamiento médico sistémico en segunda línea, no hay un consenso general acerca de cúal es el de elección. Los tratamientos de segunda línea existentes actualmente son los siguientes: Bevacizumab en monoterapia o en combinación con CPT-11 (irinotecán). BCNU (Carmustina). PCV (Procarbazina, Lomustina, Vincristina). Temozolomida a dosis altas. Fotemustina. Características comparadas con otros medicamentos similares Bevacizuma Nom- (Fotemusti (Bevacizuma b (Temozolomi bre na) b) +CPT11 da) Presentación Posología Periodicidad Vía de adminis tración Vial 208 mg Vial 400 mg Vial 400 mg Vial 500 mg Fase de inducción: 80 mg/m 2 5 mg/kg días 1,15, 30, 45, 60. Fase de descanso 10 mg/kg mg/m 2 de 4 semanas Fase de mantenimie nto: mg/kg mg/m 2 cada 4 semanas Cada 2 semanas (5 y 10 mg/kg) Cada 3 semanas (15 mg/kg) Endovenos a Bevacizumab 10 mg/kg + CPT (sin antiepiléptico) o 340 mg/m 2 (con antiepiléptico) Cada 2 semanas Cáps. 5, 20, 100, 140, 180 mg 150 mg/m 2 días mg/m 2 días 1-5 (BCNU) Vial 100 mg 200 mg/m 2 PCV* Lomustina: caps 40 mg Procarbazina caps. 50 mg: Vincristina: vial de 1mg Lomustina 110 mg/m 2 día 1 + Procarbazina 60 mg/m 2 días Vincristina 1.4 mg/m 2 días 8 y 29 Cada 28 días Cada 42 días Cada 42 días Endovenosa Endovenosa Oral Endovenosa Lomustina y Procarbazina: oral Vincristina: endovenosa (carmustina) 61,6 mg (8 implants de 7,7mg cadascun) 61,6 mg (8 implants de 7,7mg cadascun) a la vegada Habitualmente 1 dosi Administració: cavitat de resecció. (quirúrgic) Efectos Trombocito Hipertensión, Tromboembol Neutropenia Fibrosis Lomustina: Aquests efectes 3

4 adversos frecuentes y/o graves penia, neutropenia, náuseas, vómitos, alteracione s de las transamina sas y de la fosfatasa alcalina. perforación gastrointestin al, fístulas intestinales, tromboemboli smo ismo, proteinuria, diarrea, neutropenia, síndrome colinérgico o linfopenia pulmonar, (grado 3-4), Mielodepresi trombocitope ón tardía, nia (grado 3- náuseas y 4), Anorexia, cefalea, Vómitos, náuseas, estreñimiento, fatiga vómitos, toxicidad hepática reversible, nefrotoxicida d insuficiencia adversos, o be no hepática y/o estaven presents renal, abans de l operació mielodepresión. o bé empitjoren després de Procarbazina: l operació durant el Náuseas y període de vómitos, seguiment. mielosupresión tardía, neurotoxicidad febre cicatrització anormal >10%, >10%, Convulsions, hemiplegia, malt de Vincristina: Leucopenia, neurotoxicidad cap, somnolència, confusió. Otros coment arios Indicación fuera de ficha técnica Indicación fuera de ficha técnica según la EMEA. Aprobado por la FDA Indicación fuera de ficha técnica Indicación en ficha técnica Indicación en ficha técnica CPT11= Irinotecan; BCNU = Carmustina; PCV= Procarbazina+lomustina+vincristina Indicación fuera de ficha técnica 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. Con fecha 18/01/2013 se realiza una búsqueda en Medline ( con las palabras claves fotemustine AND recurrent glioblastoma y con límite Clinical trial ). Conjuntamente con la revisión de la ficha técnica de la AEMPS (09/2012) 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada Para la indicación evaluada se dispone de cuatro ensayos de fase II: Addeo R et al. A new schedule of fotemustine in temozolomide-pretreated patients with relapsing glioblastoma. J Neurooncol May;102(3): Fabrini MG et al. A multi-institutional phase II study on secondline Fotemustine chemotherapy in recurrent glioblastoma. J Neurooncol Mar;92(1): Brandes AA et al. Fotemustine as second-line treatment for recurrent or progressive glioblastoma after concomitant and/or adjuvant temozolomide: a phase II trial of Gruppo Italiano Cooperativo di Neuro-Oncologia (GICNO). Cancer Chemother Pharmacol Sep;64(4): Scoccianti S et al. Second-line chemotherapy with fotemustine in temozolomidepretreated patients with relapsing glioblastoma: a single institution experience. Anticancer Drugs Jul;19(6): a Resultados de los ensayos clínicos Addeo R et al. A new schedule of fotemustine in temozolomide-pretreated patients with relapsing glioblastoma. J Neurooncol May;102(3): Objetivo: Evaluar la eficacia y seguridad de una nueva pauta bisemanal de fotemustina (FTM) en pacientes con glioblastoma (GBM) recurrente, después de haber recibido, al menos, un tratamiento previo. -Nº de pacientes: 40 -Diseño: Estudio abierto de fase II, multicéntrico, no aleatorizado, de un solo brazo. -Esquema de tratamiento: - Fase de inducción: 80 mg/m 2 FTM los días 1, 15, 30, 45, 60 - Fase de descanso: 4 semanas - Fase de mantenimiento: 80 mg/m 2 FTM cada 4 semanas hasta la progresión o toxicidad inaceptable. 4

5 La respuesta al tratamiento se evaluó (siguiendo los criterios MacDonald) al inicio, después de la fase de inducción, antes de la fase de mantenimiento y cada tres ciclos después de esta, o cuando se sospechara progresión de la enfermedad. Los pacientes que progresaron durante la fase de inducción no iniciaron el tratamiento de mantenimiento. En caso de toxicidad, si la suspensión del tratamiento implicaba retrasar un ciclo más de 2 semanas, los pacientes se excluían permanentemente del estudio. -Criterios de inclusión: Pacientes adultos con GBM (histológicamente confirmado después de la cirugía) recurrente o en progresión que hubieran recibido previamente tratamiento de primera línea con radioterapia (RT) y quimioterapia con temozolomida durante al menos tres ciclos. Progresión confirmada en imagen por resonancia magnética (IRM) o tomografía computarizada (TC) al menos tres meses tras el final de la RT o evidencia de progresión de la enfermedad (PE) en dos pruebas radiológicas consecutivas. Karnofsky Performance Status > 70 en el momento de iniciar quimioterapia con FTM. Esperanza de vida 3 meses Evaluación de la enfermedad con IRM y/o TC en las dos semanas antes de entrar en el estudio y, al menos, una lesión unidimensional medida por IRM de 2 cm de diámetro. Recuentos hematológicos: - Leucocitos > 2 x 10 9 /L - Plaquetas > /mm 2 - Hemoglobina > 8 g/dl Creatinina < 2 mg/dl Concentración de aspartato aminotransferasa (AST) 1.5 veces inferior al límite superior normal. -Criterios de exclusión: no se describen. - Variable principal Supervivencia Libre de Progresión a los 6 meses (SLP-6). Se determinó desde el inicio de FTM hasta la progresión, muerte por cualquier causa o hasta el último seguimiento. - Variables secundarias: Supervivencia Global (SG). Se determinó desde el inicio de FTM hasta la muerte por cualquier causa o último seguimiento. Tasa de mejor respuesta obtenida. Duración de la respuesta objetiva y estabilización. Duración de la respuesta completa. Tiempo hasta la progresión. Evaluación de la toxicidad. Evaluación del estado funcional. Toma de fármacos para el control de los síntomas. Determinación de la mutilación de la enzima MGMT y su relación con los resultados clínicos. - Pérdidas: - Fase de inducción. Todos los pacientes recibieron tratamiento. - Fase de mantenimiento. 29 pacientes (72,5 %) recibieron tratamiento. Mediana de 4 ciclos administrados. No se suspendió ningún tratamiento por toxicidad. - Tipo de análisis: ITT. Mediana de ciclos administrados: 8. Mediana de seguimiento de 18 meses. Resultados Variable evaluada en el estudio Resultado principal Fotemustina (N= 40) SLP-6 (%) Mediana SLP (meses) Resultados secundarios de interés Mediana SG (meses) 39% 6,7 (3,9-9,1) 11,1 Tasa de respuesta* Respuesta completa (RC) Respuesta parcial (RP) Enfermedad estable (EE) Progresión enfermedad (PE) 2,5 % (1) 22,5% (9) 40% (16) 35% (14) *Según los criterios de MacDonald et al. RC = Desaparición total de todas las lesiones que captan contraste, sean medibles o no, durante 4 semanas o más, no hay aparición de nuevas lesiones, el paciente no requiere tomar esteroides, clínicamente estable. 5

6 RP= Reducción 50% en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares máximos de todas las lesiones captantes durante 4 semanas o más, no hay aparición de nuevas lesiones, dosis menores o estables de esteroides, clínicamente estable o mejorando. EE= No cumple los criterios de respuesta completa, respuesta parcial o progresión, clínicamente estable o mejorando. PE= Aumento 25% en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares de las lesiones que captan contraste, aparición de alguna nueva lesión, deterioro clínico. Brandes AA et al. Fotemustine as second-line treatment for recurrent or progressive glioblastoma after concomitant and/or adjuvant temozolomide: a phase II trial of Gruppo Italiano Cooperativo di Neuro-Oncologia (GICNO). Cancer Chemother Pharmacol Sep;64(4): Objetivo: Evaluar el efecto de la FTM en la SLP-6, toxicidad y correlación de la metilacion del gen promotor de la O6- metilguanina-dna metiltransferasa (MGMT) en pacientes con GBM recurrente o en progresión tratados previamente con RT y TMZ. -Nº de pacientes: 43 -Diseño: Estudio abierto de fase II, no aleatorizado, de un solo brazo. -Esquema de tratamiento: - Fase de inducción: (n= 3) 100 mg/m 2 FTM los días 1, 8, 15. (n=40) 75 mg/m 2 FTM los dias 1,8,15. Los tres primeros pacientes experimentaron trombocitopenia grado IV después de la inducción de 100 mg/m 2. El protocolo se modificó reduciendo la dosis de FTM a 75 mg/m 2 para el resto de los pacientes. - Fase de descanso: 5 semanas. - Fase de mantenimiento: 100 mg/m 2 FTM cada 3 semanas hasta 1 año siempre que no haya progresión o toxicidad inaceptable. La respuesta al tratamiento se evaluó siguiendo los criterios MacDonald. La primera evaluación se realizó después de la fase de inducción y, a partir de aquí, cada dos ciclos durante la fase de mantenimiento y cada 3 meses una vez finalizada, o con un intervalo inferior si se consideraba necesario. -Criterios de inclusión: Pacientes adultos con GBM recurrente o en progresión después de ser tratados con cirugía, temozolomida y RT. La progresión o recurrencia tenía que confirmarse con IRM o TC al menos durante los 3 meses después de haber finalizado la RT. Enfermedad medible con IRM o TC y contraste dentro de las dos semanas antes de iniciar el estudio. En caso de retratamiento quirúrgico antes del inicio de la quimioterapia, la enfermedad residual medible debía ser comprobada por IRM o TC durante los 3 días antes de la cirugía. 1 lesión unidimensional de 2 cm de diámetro confirmada por IRM Dosis de corticoesteroides en disminución o estable durante al menos dos semanas antes de la entrada en el estudio. Al menos cuatro semanas desde el último ciclo de temozolomida. 18 y 70 años Karnofsky Performance Status 60. Recuentos hematológicos: - Recuento absouto de neutrófilos > 1.5 x 10 9 /L - Plaquetas > /mm 2 - Hemoglobina > 10 g/dl Creatinina en suero < 1.25 veces el límite superior normal Nitrógeno ureico en sangre < 25 mg/dl Bilirrubina en suero 1.25 veces el límite superior normal AST y ALT 1.5 veces el límite superior normal Fosfatasa alcalina 2 veces el límite superior normal Esperanza de vida 3 meses -Criterios de exclusión: Infecciones activas u otras enfermedades no controladas Desórdenes psiquiátricos Antecedentes de cáncer (exceptuando el cáncer de piel no melanoma y el carcinoma in situ de cérvix) Fosfatasa alcalina 2 veces el límite superior normal - Variable principal Supervivencia Libre de Progresión a los 6 meses (SLP-6). Se determinó desde el inicio de FTM hasta la progresión, muerte por cualquier causa o hasta el último seguimiento. - Variables secundarias: Supervivencia Global (SG). Se determinó desde el inicio de FTM hasta la muerte por cualquier causa o último seguimiento. Tasa de mejor respuesta obtenida. Duración de la respuesta objetiva y estabilización. Duración de la respuesta completa. Tiempo hasta la progresión. Evaluación de la toxicidad. Determinación de la mutilación de la enzima MGMT y su relación con los resultados clínicos. 6

7 - Pérdidas: - Fase de inducción. Todos los pacientes recibieron tratamiento. - Fase de mantenimiento. 21 pacientes (49 %) la empezaron y recibieron una mediana de 2 ciclos. - Tipo de análisis: ITT. Se desconoce la mediana de ciclos administrados. Mediana de seguimiento de 7.4 meses Resultados Variable evaluada en el estudio Resultado principal Fotemustina (N= 43) SLP-6 (%) Mediana SLP (meses) 20,9 (9-33) 1,7 Resultados secundarios de interés Mediana SG (meses) 6 Tasa de respuesta* Respuesta completa (RC) Respuesta parcial (RP) Enfermedad estable (EE) Progresión enfermedad (PE) 0 % (0) 6.98 % (3) 34,9% (15) 58,1% (25) Fabrini MG et al. A multi-institutional phase II study on second-line Fotemustine chemotherapy in recurrent glioblastoma. J Neurooncol Mar;92(1): Objetivo: Evaluar la tolerancia y efectividad de la FTM en pacientes con GBM supratentorial tratados previamente en primera línea con temozolomida y RT. -Nº de pacientes: 50. -Diseño: Estudio abierto de fase II, prospectivo, multicéntrico, no comparativo. -Esquema de tratamiento: - Fase de inducción: 100 mg/m 2 días 1, 8, Fase de descanso: 4-6 semanas - Fase de mantenimiento: 100 mg/m 2 FTM cada 3 semanas, siempre que no haya progresión o toxicidad inaceptable. La respuesta al tratamiento se evaluó siguiendo los criterios RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). La primera evaluación tuvo lugar después de la fase de inducción y, partir de este punto, cada tres meses durante las fases de mantenimiento y de seguimiento. -Criterios de inclusión: Adultos con GBM recurrente o en progresión confirmada histológicamente. Tratamiento de primera línea con cirugía, radioterapia y temozolomida. Recurrencia o progresión confirmada por IRM o TC en las dos semanas antes del inicio de FTM. Karnofsky Performance Status 70 al inicio de la quimioterapia con fotemustina. Recuentos hematológicos: - Recuento absouto de neutrófilos > 1.5 x 10 9 /L - Plaquetas > /mm 2 - Hemoglobina > 10 g/dl Creatinina < 1.25 veces al límite superior normal según la institución. Nitrógeno ureico en sangre < 25 mg/dl Bilirrubina 1.25 veces al límite superior normal AST y ALT 1.25 veces al límite superior normal Fosfatasa alcalina 2 veces al límite superior normal Esperanza de vida 3 meses -Criterios de exclusión: Tratamiento previo con quimioterapia que no incluyera temozolomida. - Variable principal Supervivencia Libre de Progresión a los 6 meses (SLP-6). Se determinó desde el inicio de FTM hasta la progresión. - Variables secundarias: Supervivencia Global (SG). Se determinó desde el inicio de FTM hasta la muerte. 7

8 Duración de la respuesta objetiva y estabilización Toxicidad - Pérdidas: - 46 pacientes (92%) recibieron 3 ciclos de inducción y 4 pacientes (8%) recibieron pacientes (58%) entraron en la fase de mantenimiento. - Tipo de análisis: ITT. Se analizaron los resultados después de la primera fase de inducción. Mediana de ciclos administrados 5.1. Mediana de seguimiento de 26.6 meses desde el diagnóstico. Mediana de tiempo entre el diagnóstico y el inicio de fotemustina 12,5 meses (6,5-79,4). Resultados Variable evaluada en el estudio Fotemustina N= 50 Resultado principal SLP-6 (%) Mediana SLP (meses) 51.5 ( ) 6.1 ( ) Resultados secundarios de interés Mediana SG (meses) 8.1 Tasa de respuesta* Respuesta completa (RC) Respuesta parcial (RP) Enfermedad estable (EE) Progresión enfermedad (PE) 2% (1) 16 % (8) 44 %(22) 38 % (19) *Según los criterios R.E.C.I.S.T (versión 1.1, 2009) RC= desaparición de todas las lesiones diana. Adenopatías deben reducir su eje corto a menos de 10 mm. RP= reducción del 30% de la suma de los diámetros de las lesiones diana. EE= ni la suficiente reducción para considerarse RP, ni el suficiente incremento para calificarlo de PE. PE= al menos un incremento del 20% de la suma de los diámetros de las lesiones diana o aparición de una nueva lesión. Scoccianti S et al. Second-line chemotherapy with fotemustine in temozolomide-pretreated patients with relapsing glioblastoma: a single institution experience. Anticancer Drugs Jul;19(6): Objetivo: Evaluar la eficacia y la seguridad de la FTM en pacientes con GBM tratados previamente con temozolomida. -Nº de pacientes: 27 -Diseño: Estudio abierto de fase II, prospectivo, mono-institucional, no aleatorizado, de un solo brazo. -Esquema de tratamiento: - Fase de inducción: 100 mg/m 2 días 1, 8, Fase de descanso: 5 semanas - Fase de mantenimiento: 100 mg/m 2 FTM cada 3 semanas, siempre que no haya progresión o toxicidad inaceptable. La respuesta al tratamiento se evaluó siguiendo los criterios MacDonald. No se describe en qué fases del tratamiento se evalúa la respuesta. -Criterios de inclusión: GBM recurrente después del tratamiento de primera línea con RT y temozolomida. Diagnóstico de GBM confirmado histológicamente. Recurrencia o progresión confirmada por IRM o TC. Edad entre 18 y 25 años. Karnofsky Performance Status 70 al inicio de la quimioterapia con fotemustina. Esperanza de vida 3 meses. Niveles de transaminasas inferior a 4 veces el límite superior normal. Bilirrubina total < 1.8 mg/dl Creatinina < 1.8 mg/dl Recuento absoluto de granulocitos > 1500/dl Leucocitos > 4000/dl Plaquetas > /dl Haber completado el último ciclo de quimioterapia de primera línea al menos cuatro semanas antes del inicio de FTM. 8

9 -Criterios de exclusión: Antecedentes de cáncer (exceptuando el carcinoma de células basales y el carcinoma in situ de cérvix). Desórdenes psiquiátricos Infección por VIH. Enfermedades crónicas debilitantes. Embarazo, lactancia. - Variable principal Supervivencia Libre de Progresión a los 6 meses (SLP-6). Se determinó desde la evidencia radiológica de progresión hasta la presencia de signos de nueva progresión. - Variable secundaria: Supervivencia Global (SG). Se determinó desde el diagnóstico de recurrencia hasta la muerte o último seguimiento. - Pérdidas: - Un paciente interrumpió el tratamiento por toxicidad. - Tipo de análisis: ITT. Mediana de ciclos administrados 10. Mediana de seguimiento de 20.3 meses. Resultados Variable evaluada en el estudio Resultado principal Fotemustina (N= 27) SLP-6 (%) Mediana SLP (meses) Resultados secundarios de interés Mediana SG (meses) 9.1 Tasa de respuesta* Respuesta completa (RC) Respuesta parcial (RP) Enfermedad estable (EE) Progresión enfermedad (PE) 0 % (0) 29,62 % (8) 18.52%(5) 51,85 % (14) TABLA RESUMEN COMPARATIVA DE EFICACIA EN GBM DE ALTO GRADO RECURRENTE Pacientes FOTEMUSTINA Addeo R et al. Neurooncol 2010 Fase inducción Fase descanso de Fase de mantenimiento Dosis y posología 80 mg/m 2 días 1,15, 30, 45, 60 4 semanas 80 mg/m 2 cada 4 semanas N Mediana edad (años) SLP SG % Respuesta (n) SLP-6 (%) Meses Meses 40 52,8 39 6,7 11,1 2,5 % RC (1) 22,5% RP (9) 40% EE (16) 35% PE (14) Tasa respuesta global (TRG)= 25% (10) Brandes AA et al, Cancer Chem Pharm 2009 Fase inducción (n=3) 100 mg/m 2 días 1, 8, 15 (n=40) 75 mg/m 2 días 1, 8, ,9 1,7 6,0 0 % RC (0) 6.98 % RP (3) 9

10 Fase descanso de 5 semanas 34,9% EE (15) TRG= 6.98 % (3) Fase de mantenimiento 100 mg/m 2 cada 3 semanas (durante 1 año) Fase inducción de 100 mg/m 2 días 1, 8, 15 2% RC (1) 16% RP (8) Fabrini MG et al, J Neurooncol 2008 Fase descanso de 4-6 semanas 50 56,8 51,5 6,1 8,1 44 % EE (22) 38 % PE (19) Fase de mantenimiento 100 mg/m 2 cada 3 semanas TRG= 18 % (9) Scoccianti et al, Anticancer Drugs 2008 Fase de inducción Fase de descanso Fase de mantenimiento 100 mg/m 2 días 1, 8, 15 5 semanas 100 mg/m 2 cada 3 semanas ,15 5,7 9,1 0 % RC (0) 29,62 % RP (8) 18.52% EE (5) 51,85 % PE (14) TRG= 29,62 % (8) 5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados Validez interna Se trata de ensayos de fase II, prospectivos, no aleatorizados y de un solo brazo. El 59-72,5% de los pacientes incluidos en los ensayos eran hombres, con una mediana de edad entre 51 y 56,8 años. El Karnofsky performance status oscilaba entre 80 y 90 en función del ensayo considerado. En todos los estudios, a excepción del estudio de Fabrini et al., la mayoría de los pacientes fueron sometidos a una resección total. En el estudio de Fabrini, la mayoría de resecciones fueron parciales (n=25; 50%). Todos los pacientes tenían un diagnóstico inicial de glioblastoma excepto en el estudio de Fabrini et al., en el que un 18% de los pacientes tenían diagnóstico de astrocitoma grado III. Sin embargo, en estos pacientes el tumor evolucionó a GBM, siendo tratado con temozolomida más radioterapia (tras la resección quirúrgica), por lo que su inclusión en el estudio sería correcta. La SLP-6 se determinó desde el inicio de tratamiento con FTM hasta la progresión en todos los ensayos, excepto en el de Scoccianti et al. En este caso, se evaluó desde la evidencia radiológica de progresión hasta la presencia de nuevos signos de progresión tras la administración de FTM. A diferencia del resto de ensayos, en el de Scoccianti et al. no se especifica en qué momento se evaluaron las respuestas al tratamiento con FTM. Además, dos pacientes precisaron una reducción de dosis del 25 % debido a trombocitopenia G3, pero no se concreta en qué fase se realizó. Esta opción no estaba contemplada en el artículo. En el ensayo de Brandes et al. los tres primeros pacientes recibieron durante la fase de inducción la dosis prevista de 100 mg/m 2, produciéndose trombocitopenia grado IV. Por este motivo se decidió reducir la dosis de FTM de la fase de inducción a 75 mg/m 2 al resto de los 10

11 pacientes (n=40). Según el protocolo, la aparición de toxicidad inaceptable implicaba la exclusión de los pacientes del estudio. En este caso, se optó por reducir la dosis en lugar de suspender el tratamiento. En el ensayo de Brandes et al. y de Addeo et al, todas las respuestas fueron confirmadas por una revisión centralizada independiente. Respecto a la evaluación de la respuesta, en el ensayo de Fabrini et al. ésta se evaluó al final de la fase de inducción. Se desconocen los resultados en la fase de mantenimiento. En el ensayo de Addeo et al, se redujo la dosis un 25 % en dos pacientes durante la fase de mantenimiento. Esta opción no estaba contemplada en el artículo. Las causas de las pérdidas observadas en los estudios no se especifican en todos los ensayos clínicos. Validez externa Como criterio de inclusión en todos los ensayos, los pacientes con GBM recurrente o en progresión debían haber recibido tratamiento de primera línea con cirugía, radioterapia y quimioterapia con temozolomida según el protocolo de Stupp et al. antes de iniciar tratamiento de segunda línea con fotemustina. Se trata de ensayos sin comparador. Para evaluar la significación clínica y estadística de la respuesta de fotemustina en pacientes con GBM, se considera que podrían haberse utilizado como comparadores los tratamientos de segunda línea descritos anteriormente. La mediana de ciclos administrados fue de 5 a 10 según el ensayo. Todos los pacientes completaron la fase de inducción, pero no todos completaron la fase de mantenimiento, ya sea por progresión de la enfermedad o por toxicidad. En estos ensayos no se evaluó la variable de calidad de vida. La respuesta se evaluó en todos los ensayos según los criterios de MacDonald, excepto en el de Fabrini et al. que se basó en los criterios R.E.C.I.S.T. Los criterios de MacDonald han sido los más utilizados en ensayos clínicos de neurooncología. Sin embargo, presentan importantes limitaciones, por lo que en los últimos años se está generalizando el uso de nuevos criterios denominados RANO (Response Assessment in Neuro-Oncology Working Group). Los criterios RANO han intentado incorporar parámetros novedosos como la volumetría o la valoración de la calidad de vida pero estos parámetros no se encuentran actualmente suficientemente validados. Según el documento de Criterios de respuesta de los tumores cerebrales de la Sociedad Española de Neurorradiología, los criterios R.E.C.I.S.T no se han validado con estudios prospectivos en neurooncología. La gran mayoría de los ensayos clínicos en tumores sólidos utilizan estos criterios, pero no han desplazado a los criterios MacDonald en tumores cerebrales. El mejor parámetro para evaluar la eficacia del tratamiento es la SG. Sin embargo, la variable principal utilizada en estos ensayos (SLP-6) se considera adecuada para los ensayos clínicos de tumores cerebrales. Fotemustina sólo está aprobada para el tratamiento del glioblastoma en Francia e Italia, siguiendo las posologías realizadas en todos los estudios (excepto el de Addeo et al.) las aprobadas en ficha técnica. En el estudio de Addeo et al, que es posterior a los demás, se utilizaron dosis reducidas de FTM y se amplió el intervalo entre ciclos respecto al resto de los ensayos. Su diseño está basado en los resultados de seguridad de los ensayos de fase II anteriores, en los que se redujo la dosis de FTM un 25 % por toxicidad hematológica G3-4 en algunos pacientes. 11

12 Relevancia clínica El ensayo que muestra mejor SG (11.1 meses) y SLP-6 (6.7 meses) es el de Addeo et al. Esto podría sugerir que este esquema a dosis reducidas e intervalos ampliados, implica una menor toxicidad y una mayor eficacia. Sin embargo, serían necesarios nuevos ensayos clínicos fase III con mayor tamaño muestral para corroborar estos datos Resultats d assaigs clínics d altres alternatives terapèutiques Los estudios encontrados como alternativa terapèutica son: - Bevacizumab: - 1 fase II Bevacizumab 10mg/kg c/2w y Bevacizumab 10mg/kg + irinotecan 340mg/m2 o 125mg/m2 (con o sin fármacos inductores enzimáticos) c/2w - Un estudio fase dos que incluye dos cohortes de pacientes. Una cohorte inicial de 23 pacientes que reciben bevacizumab 10mg/kg con irinotecan cada 2 semanas Una segunda cohorte de 12 pacientes que reciben bevacizumab 15mg/kg c/21d y irinotecan d1,8,22 i 29 c/42d. - Un estudio fase dos que incluye dos cohortes de pacientes. Una cohorte inicial de 9 pacientes que reciben bevacizumab 10mg/kg con irinotecan cada 2 setmanes. Una segunda cohorte de 24 pacientes que reciben bevacizumab 15mg/kg c/21 y irinotecan d1,8,22 i 29 c/42d. - Un estudio retrospectivo, multicéntrico (6 hospitales españoles). Pacientes incluidos desde agosto octubre 2007 (44 pacientes) de Irinotecan 125mg/m2 + bevacizumab 10mg/kg c/14 días (máximo 1 año) - Temozolamida: - 1 fase II temozolomida 200mg/m2/día (pacientes naive) o 150mg/m2/dia (previo QT) 1-5d c/28d vs procarbazina. - 1 fase II como primera línia de tratamiento en glioblastoma recurrente temozolomida 75mg/m2 (d1-21) c/28d. - 1 fase II con un solo brazo Temozolomida 85mg/m 2 /dia (d1-21) c/28d. - 1 fase II con temozolomida 50 mg/m 2 (d1-28) c/28 d - 1 fase II temozolomida 200mg/m2/dia (pacientes naive) o 150mg/m2/día (previo QT) 1-5d c/28d vs procarbazina Estudios con bevacizumab: Referència: Friedman HS, Prados MD, Wen PY, et al. Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol Oct 1;27(28): AVF3708g (BRAIN) Estudio fase II, multicèntrico, abierto, no comparativo. (Junio 2006-Febrero 2007) Bevacizumab 10mg/kg c/2w Bevacizumab 10mg/kg + irinotecan 340mg/m 2 o 125mg/m 2 (con o sin fármacos inductores enzimáticos) c/2w Hubo una tendencia por parte de los pacientes que tomaban corticoides al principio a tomar dosis estables o ir bajándolas. Objectivo principal: Supervivencia libre de progresión a los 6 meses y tasa de respuesta objetiva. Objectivo secundario: Toxicidad i Supervivencia global. - Criterios de inclusión: o Histología glioblastoma o Con primera o segunda recaída. o Progresión de la enfermedad por RMN 14 dias antes del primer tratamiento en estudio. o Tratados previamente con temozolomida i RT. o IK 70 o Esperanza de vida > 12 w o Recuento plaquetar mcL, recuento absoluto de neutrófilos 1500mcL, i una adecuada función hepática i renal. 12

13 - Criterios de exclusión: o Tratamiento previo con implantes de carmustina. o Tratados previamente con irinotecan o agentes anti-vegf. o Pacientes con hemorragia intracraneal evidenciada por RMN. o Historia diátesis hemorrágica o coagulopatia. o Alteración significativa cardiovascular. o Trombo embolismo < 6 meses. o Hipertensión no controlada. - Perdidas: 3 pacientes. -Tipo de análisis: población por IT Resultats Variable evaluada Bevacizumab Bevacizumab 10mg/kg irinotecan c/14d n=85 n=82 Supervivencia global en meses (IC 95%) 9,2 (8,2 a 10,7) 8,7 (7,8 a 10,9) 10mg/kg Supervivencia libre de progresión (meses, IC 95%) - % als 6 meses (IC 97,5%) Respuesta objetiva (n, %) (IC 97,5%) Respuesta completa (n, %) Respuesta parcial (n, %) Duración respuesta (meses) (IC 95%) Pacientes fallecidos e noviembre 2007 (n, %) 4,2 (2,9 a 5,8) 42,6 ( 29.6 a 55.5) 24 (28,2) (18,5 a 40,3) 1 (1,2) 23 (27,1) 5,6 (3 a 5,8) 49 (57,6) 5,6 (4,4 a 6,2) 50.3 (36.8 a 63.9) 31 (37,8) (26,5 a 50,8) 2 (2,4) 29 (35,4) 4,3 (4,2 a no establert) 53 (64,6) Referència: Vredenburgh JJ, Desjardins A, Herndon JE, 2nd, et al. Bevacizumab plus irinotecan in recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol. 2007; 25: Estudio fa<se II que incluye dos cohortes de pacientes: - Una cohorte inicial de 23 pacientes que reciben bevacizumab 10mg/kg con irinotecan cada 2 semanas. La dosis irinotecan está disminuida por el tratamiento anticonvulsivante de los pacientes: pacientes que toman fármacos antiepiléptics inductores enzimáticos i reciben 340mg/m 2, yi pacientes que no toman fàrmacs antiepilèpticos inductores enzimáticos 125mg/m 2. Después de ver la seguridad y eficàcia del tratamiento se hace una segunda cohorte de 12 pacientes, ya que hay el número de pacientes necesário para llegar a la conclusión, por cambio de esquema a irinotecan de 4 dosis cada 6 semanas anticipándose a un fase III. - Segunda cohorte de 12 pacientes que reciben bevacizumab 15mg/kg c/21d y irinotecan d1,8,22 i 29 c/42d La dosis de dexametasona se estabilizó mínimo 3 días antes del primer ciclo, y se intentó mantener la misma dosis hasta valoración tumoral después del primer ciclo. Objectivo: Respuesta, Supervivencia libre de progresión, supervivencia global, toxicidad - Criterios de inclusión o pacientes de más de 19 años o Histología glioblastoma multiforme o Tratados previamente con RT y temozolomida. o Progresión de la enfermedad por RMN. o 6 semanas antes de la cirugía intracraneal y 4 semanas después de la RT. o ANC 1500mcL, hematocrito más del 29%, i recuento plaquetar mcL, Crs>1,5mg/dL, Bilirubina < 1,5 mg/dl i AST < 1,5 ULN. - Criterios d exclusinó: o pacientes con hemorragia. o historia de enfermedad maligna. o pacientes tratados previamente con bevacizumab o pacientes embarazadas o en periodo de lactancia.. - Pérdidas: 3 pacientes (se excluyen del anàlisis de progresión < de 12 semanas despues de la RT). -Tipo de análisis este estudio se diseñó para que con un tamaño de 35 pacientes, para diferenciar entre 6 meses de SLP del 5% y 20% con tasas de error de tipo I i II del 0,074 i 0,093 respectivamente. Resultats Variable avaluada Bevacizumab 10mg/kg + irinotecan c/14 d n=23 Supervivéncia global en semanas (IC 95%) 42w (35-60) Bevacizumab 15mg/kg c/21 i irinotecan d1,8,22 i 29 c/42d n=12 13

14 - % a los 6 meses 77 (64 a 92) Mediana de seguimiento fue de 68 w (15,5 meses) Supervivencia libre de progressión (semanas, IC 95%) - % a los 6 meses 24w (18 a 36) 46 (32 a 66) No diferencias estadísticas en las dos cohortes Respuesta parcial (n, %) (IC 95%) 20 (57) (39 a 74) Pacientes que completan 1 año de tratamiento (n) Tumor no residual a 1 año de hipo metabólico 18- fluorodeoxyglucosa) PET o cold PET. - Razones discontinuación teràpia (n) Progresión enfermedad Complicaciones tromboembólicas Condiciones quirúrgicas Grado 2 proteinuria Grado 2 fatiga Sépsis Hemorragia SNC Ulcera extremidadinferior Referència: Desjardins A, Reardon DA, Herndon JE, 2nd, et al. Bevacizumab plus irinotecan in recurrent WHO grade 3 malignant gliomas. Clin Cancer Res. 2008;14: Estudio fase II que incluye 2 cohortes de pacientes Abril 2005-Febrero Una cohorte inicial de 9 pacientes que reciben bevacizumab 10mg/kg con irinotecan cada 2 semanas. La dosis irinotecan está disminuida por el tratamiento anticonvulsivante de los pacientes: pacientes que toman fármacos antiepilépticos inductores enzimáticos i reciben 340mg/m 2, y pacientes que no toman fármacos antiepilépticos inductores enzimáticos 125mg/m 2. Una segunda cohorte de pacientes que reciben bevacizumab 15mg/kg c/21 i irinotecan d1,8,22 i 29 c/42d. La valoración de la respuesta inicial y la respuesta completa se evaluó cuando la dosis de dexametasona estaba estable o disminuida. Objectivo: Respuesta. Supervivencia libre de progresión, supervivencia global. Toxicidad - Criterios de inclusión: o pacientes más 19 años o Histología glioma maligne grado 3 o Tratados previamente con RT y temozolomida. o Progresión de la enfermedad por RMN. o 6semanas antes de cirugía intracraneal i 4 semanas después de RT. o ANC 1500mcL, hematocrito más del 29%, y recuento plaquetar mcL, Crs>1,5mg/dL, Bilirubina < 1,5 mg/dl i AST < 1,5 ULN. - Criterios de exclusión: o pacientes con hemorragia. o historia de enfermedad maligna. o paciente tratada previamente con bevacizumab o paciente embarazada o en período de lactancia. - Perdidas: 3 pacientes (se excluyen del análisis por progresión de < de 12 semanas después de la RT). Resultados Variable evaluada Supervivéncia global en semanas (IC 95%) - % a los 6 meses Bevacizumab 10mg/kg + irinotecan c/14 d n=9 65w (35-60) 79% (61 a 89) Bevacizumab 15mg/kg c/21 i irinotecan d1,8,22 i 29 c/42d n=24 Mediana de seguimiento fue de 65 w Supervivéncia libre de progresión (semanas, IC 95%) - % a los 6 meses 61w 88 65w 76 14

15 Supervivéncia libre de progresión (semanas, IC 95%) - % a los 6 meses Supervivéncia libre de progresión (semanas, IC 95%) - % a los 6 meses 30w (21 a 60) 55% (36 a 70) No diferencias estadísticas en las dos cohortes 50w (indeterminat) 28w (17-60) 62% (23 a 86) 52% (31 a 69) Respuesta completa (n) Respuesta parcial (n) Enfermedad estable (n) Progresión enfermedad a las 6 w Pacientes que completan 1 año de tratamiento (n) Tumor no residual a 1 año de hipometabólico 18- fluorodeoxyglucosa) PET o cold PET (2 morts per progressió, 2 estant en progressió i 3 lliure de recurrències) 6 1 estudio retrospectivo bevacizumab + irinotecan. Referència: Gil-Gil, M. Martínez-García M, Reynes G, et al Combination of bevacizumab plus irinotecan in recurrent high grade gliomas: A retrospective study of efficacy and safety. Pro ASCO J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 13011) Estudio retrospectivo, multicéntrico (6 hospitales españoles). Pacientes incluidos desde agosto octubre 2007 Irinotecan 125mg/m 2 + bevacizumab 10mg/kg c/14 días (máximo 1 any) - Objectivo: Respuesta, supervivencia libre de progresión, supervivencia global, toxicidad - Criterios d inclusión: o pacientes más 18 años o Histología glioblastoma multiforme o Tratados previamente con RT i temozolomida. o Progresión de la enfermedad por RMN. -Tipo de análisis: SLP i SG: Método kaplan-meier. Resultats Variable evaluada Glioblastoma (n) Astrocitoma anaplasico (n) Oligoastrocitoma anaplàsico (n) Supervivéncia global en meses (IC 95%) Bevacizumab 10mg/kg + irinotecan 125mg/m 2 c/14 d n= ,8 (6,8 a12,8) Supervivéncia libre de progresión (meses, IC 95%) 7,4 m (4,6 a 10,1) Respuesta (n) Respuesta parcial (n) Enfermedad estable 3 meses(n) Progresión pacientes tomaban anticonvulsivantes no inductores enzimáticas Mediana de ciclos recibidos 9 (4-23) - Estudios con Temozolamida: Referència: Yung W, Albright R, Olson J, et al. A phase II study of temozolomide vs. procarbazina in patients with glioblastoma multiforme at first relapse.br J Cancer. 2000;83: Estudio de fase II, aleatorizado, multicéntrico, abierto (Enero 1995-Octubre 1997). Los pacientes incluidos en el estudio fueron randomizados a recibir uno de los siguientes tratamientos: - Temozolomida 200mg/m 2 /dia (pacientes naive) o 150mg/m 2 /día (previo QT) 1-5d c/28d - Procarbazina 150 mg/m 2 /d o 125 mg/m 2 /d (si antes QT) durante 28 días c/56 d n=225 pacientes Variable principal: supervivencia libre de progresión, supervivencia global Variable Secundaria: calidad de vida relacionada con la salud, respuesta objetiva y toxicidad. 15

16 - Criterios de inclusión: - Criterios de exclusió: o + de una QT previa. o QT previa con procarbazina monoterapia o Vincristina 2 semanas antes del estudio. o Nitrosurea o mitomicina C 4 semanas antes del estudio o Embarazo, lactancia VIH, otros tumores sólidos. o Alteración significativa -Tipo de análisis= ITT Resultados Variable evaluada Supervivencia global en semanas (IC 95%) - HR (95%) - p Supervivencia libre de progresión (semanas, IC 95%) Tiempo a la progresión (IC 95%) - HR (IC 95%) - p Toxicidad (%) Náuseas Vómitos Fatiga Procarbazina n=113 8,32 12, Temozolomida n=112 0,87 (0,65-1,16) 0,34 0,68 (0,51-0,9) 0, Toxicidad grado 3-4 (%) No hay datos apropiados para dar resultados de calidad de vida Se trata de un ensayo como alternativa terapéutica al glioblastoma multiforme recurrente. Este estudio tuvo criterios de inclusión amplios i pocos criterios de exclusión. La definición de recurrencia incluía solamente criterios radiológicos; Se sabe que esto es inadecuado e incluirá a quien no tiene recurrencia sin cambios debido al tratamiento (MacDonald 1990). Su poder estadístico fue adecuado, pero no se especificaron los métodos de asignación al azar ni se utilizaron los criterios de estratificación. Los grupos de estudio no fueron similares al inicio del estudio con un mayor tiempo de recidiva respecto al diagnostico inicial para el brazo de procarbazina. Pero no està claro si este marcador es un marcador para el pronostico o características de otra enfermedad. Las medidas de resultado para la evaluación de calidad de vida fueron excelentes, aunque lamentablemente l falta de un análisis estadístico claro no permitió la inclusión en esta revisión. El ensayo fue abierto lo que puede haver ocasionado un sesgo. Referència: Berrocal P, Perez P, Gil, M, et al, Extended-schedule dose-dense temozolomide in refractory gliomas. J Neurooncol : Estudio fase II, aleatorizado, multicéntrico con un solo brazo. - Temozolomida 85mg/m 2 /dia (d1-21) c/28d, hasta progresión o toxicidad inaceptable. n=47pacients Variable principal: evalúa si el esquema con temozolamida supera la resistencia al tumor. Variable Secundaria: Respuesta (criterios Macdonalds) y tolerabilidad - Criterios de inclusión: o 18 años o Histología confirmada o WHO III i IV i IK 60 o QT previa con procarbazina monoterapia o Refractarios: si se desarrolla progresión con temozolamida o <3 meses después de completar tratamiento con temozolamida. o No aumento de dosis de corticosteroides >72h antes del estudio de imagen basal. - Tipo de análisis= ITT. Resultados 16

17 Variable evaluada QT prévia con primera línea, n, % Temozolomida Carmustina PCV Temozolomida+ cisplatino QT segona línea previa n, % Temozolomida monoterápia Poliquimioterapia basada en temozolomida Supervivència global en mesos (IC 95%) - % als 6 meses Supervivència lliure de progressió (mesos, IC 95%) - % als 6 meses Resposta(n,%) ( IC 95%) Respuesta parcial Estabilización enfermedad Toxicitat grau 3-4 (%) Limfopènia Mucositis Temozolomida n=47 38 (81) 4 (9) 1 (9) 1 (2) ,1 (3,7-6,5) 41,6 (25,1-58,1) 2 (1,6-2,4) 16,7 3 (6,4%) (0,6-13,2) 15 (31,9) 2 2 Antes del estudio los pacientes recibieron una mediana de 6 (1-21) ciclos con temozolamida, 39 pacientes como primera línea y 23 pacientes como segunda línea. Todos los pacientes progresaron entre los 3 meses de completar la terapia estándar y al menos 6 meses después de completar la quimioterapia. 17

18 INFOME PER A LA COMISSIÓ DE FARMÀCIA I TERAPÈUTICA ICO Referència: Brandes AA, Tosoni A, Cavallo G, et al. Temozolomide 3 weeks on and 1 week off as first-line therapy for recurrent glioblastoma: phase II study from gruppo italiano cooperativo di neuro-oncologia (GICNO). Br J Cancer ;95(9): Estudio fase II (noviembre 2003-setiembre 2005) - Temozolomida 75mg/m 2 /dia (d1-21) c/28d, hasta progresión o toxicidad inaceptable. n=33pacients Variable primária: Supervivencia lliure de progresión a los 6 meses. Variable secundária: Respuesta, toxicidad - Criterios deinclusión: o 18 años o Histología confirmada o IK 60 o QT previa con procarbazina monoterapia o No aumento dosis de corticosteroides al menos 2 semanas antes de iniciar terapia. -Tipo de análisis: población ITT. Resultats Variable evaluada Supervivencia global en semanas(ic 95%) - % als 6 meses Supervivencia lliure de progresión (semanas, IC 95%) - % als 6 meses Respuesta(,%) ( IC 95%) Respuesta completa Respuesta parcial Estabilización enfermedad Toxicidad grado 3-4 (%) Linfopenia Neutropénia Temozolomida n=33 40 (31-63) 16,1 30,3(18-51) (34,4-68,6) 6 24,2 Referència: Perry JR, Bélanger K, Mason P, et al. Phase II Trial of Continuous Dose-Intense Temozolamide in Recurrent Malignant Glioa: RESCUE study. J clin oncol. 2010;28 (12): Estudio fase II multicéntrico con una sola rama. El ensayo utilizó un diseño en dos etapas en las cuales al menos uno de los primeros 15 pacientes incluidos en cada grupo tenia que llegar a los 6 meses de supervivencia libre de progresión. Se incluyeron 120 pacientes en 11 centros. Tratamiento: - Temozolomida 85mg/m 2 /dia (d1-21) c/28d, hasta progresión o toxicidad inaceptable. La mediana de tratamiento fue de 2,7 meses. Variable principali: supervivencia libre de progresión a los 6 meses (SLP-6). Variable secundaria: calidad de vida relacionada con la salud, respuesta objetiva i toxicidad. - Criterios d inclusión: Pacientes adultos con glioma maligno confirmado mediante diagnostico quirúrgico. Todos los pacientes tenían que haber completado la radioterapia, que hicieran mínimo 3 meses que hubieran acabado la quimioterapia i con evidencia radiológica de progresión. Un ECOG 0-1 o ECOG 0 si mayor de 70 años. La dosis de corticoides debía haber sido estabilizada o reducida 2 semanas antes. No se permitió enfermedad residual. - Criterios de exclusión: Haber recibido quimio o radio para enfermedad recurrente, haber recibido más de una tanda de temozolamida, la enfermedad ha progresado desde un glioma anaplásicoa glioblastoma al principio del tratamiento, parametros de laboratorio alterados. Se permitió el uso concomitante de corticosteroides, antieméticos y antibióticos a criterio del investigador.. -Tipo de análisis: población ITT. Mediana de seguimiento de 19,1 meses. Resultados Variable evaluada Supervivencia libre de progresión (meses, mediana) Supervivencia libre de progresión a los 6 meses (meses, %). Sólo pacientes del grupo B B1 N=33 18 B2 N=27 B3 N=28 3,6 1,8 3,7 27,3% 7,4% 35,7% A - Global 60,7% 23,9%

19 INFOME PER A LA COMISSIÓ DE FARMÀCIA I TERAPÈUTICA ICO Supervivencia global a los 1 año (meses, %) 27,3% 14,8% 28,6% *Los pacientes fueron divididos en cuatro cohortes: Pacientes con glioblastoma que ha fallado durante los primeros 3-6 meses de la teràpia adjuvante (B1), pacientes con glioblastoma después de 6 meses de terápia (B2), glioblastoma que han completado el tratamiento (B3) i pacientes con glioma anaplásico (A). En la evaluación de la respuesta solo se tuvieron en cuenta pacientes que habían recibido al menos 2 visitas, 4 pacientes se excluyeron de este análisis por muerte prematura pero se incluyeron en el análisis de progresión. 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad) Según la ficha técnica de Mustoforan, los efectos adversos más frecuentes son: - Toxicidad hematológica retardada, caracterizada por trombocitopenia (40,3%) y por leucopenia (46,3%), con un nadir que tiene lugar 4 a 5 semanas y 5 a 6 semanas respectivamente. - Nauseas y vómitos en las 2 horas que siguen a la administración (46,7%) - Elevaciones moderadas, transitorias y reversibles de las transaminasas, fosfatasas alcalinas y bilirrubina (29,5%) Otros efectos adversos menos frecuentes son: flebitits y pigmentación en el lugar de inyección (2,9%), episodio febril (3,3%), prurito (0,7%), dolores abdominales (1,3%), diarreas (2,6%), elevación transitoria de la urea plasmática, perturbaciones neurológicas transitorias y reversibles (0,7%) y síndrome de distrés respiratorio del adulto Seguridad. Ensayos Clínicos Fase II A continuación se describen los principales efectos adversos observados en los ensayos con FTM. Addeo et al. Durante la fase de inducción (n=40): o Trombocitopenia en 11 pacientes (27.5%), en 2 de ellos de grado 3. o Neutropenia en 9 pacientes (22.5%), en 1 de ellos de grado 3. o Náuseas en 5 pacientes (12.5%). o Vómitos en 4 pacientes (10%). Durante la fase de mantenimiento (n=29) se observó un incremento de la incidencia de toxicidad hepática en 10 pacientes (34%), en 3 de ellos de grado 3. La tasa de incidencia de toxicidad incrementó con el número de ciclos completados. En general, la FTM fue bien tolerada y en ningún caso se interrumpió del tratamiento por toxicidad. Se redujo un 25% la dosis de FTM en dos pacientes durante la fase de mantenimiento. Brandes et al. Después de la fase de inducción (n=43): o Trombocitopenia grado 3-4 en 9 pacientes (20.9%) o Neutropenia grado 3-4 en 7 pacientes (16.3%) o Linfopenia grado 3-4 en 4 pacientes (9.3%) En la fase de mantenimiento (n=21): o Leucopenia grado 3 en 3 pacientes (14.3%). o Neutropenia grado 4 en 2 pacientes (9.5 %). Las toxicidades hematológicas más comunes fueron las náuseas y vómitos en 2 pacientes (4.6%) y la elevación de transaminasas en 4 pacientes (2.3%). Fabrini et al. (n=50) o Trombocitopenia grado 3 en 3 pacientes (8%). o Neutropenia grado 4 en 1 paciente (2%). 19

20 INFOME PER A LA COMISSIÓ DE FARMÀCIA I TERAPÈUTICA ICO o Anemia grado 3 en 1 paciente (2%). o Linfopenia grado 3 en 1 paciente (2%). La tasa de incidencia de toxicidad incrementaba con el número de ciclos completados. Scoccianti et al. (n=27) o Leucopenia grado 4 en 1 paciente (3.7%). Requirió factores estimuladores de colonias de granulocitos y reducción de dosis de FTM. o Trombocitopenia grado 3 en 3 pacientes (11.1%). En 1 paciente se interrumpió el tratamiento con FTM y en 2 se redujo la dosis al 25 % Precauciones de empleo en casos especiales Se recomienda no administrar el producto en personas que hayan recibido quimioterapia en las 4 semanas anteriores (ó 6 semanas en caso de tratamiento anterior con nitrosoureas). No se recomienda iniciar tratamiento cuando plaquetas < /mm3 y/o granulocitos <2000/mm3. Se ajusta la dosis en función del estado hematológico: Se recomienda un intervalo de 8 semanas entre el comienzo del tratamiento de inducción y el comienzo del tratamiento de mantenimiento. Se recomienda un intervalo de 3 semanas entre dos ciclos de terapia de mantenimiento. Contraindicaciones: Contraindicado en embarazo y lactancia. Contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones severas de hipersensibilidad a fotemustina u otra nitrosourea relacionada. Interacciones En la indicación de melanoma se han observado casos de toxicidad pulmonar en caso de infusión simultánea, en el mismo día, con dosis alta de dacarbazina. 20