INTERACCIONES FÁRMACO- RECEPTOR
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- Roberto Sandoval Domínguez
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1 INTERACCIONES FÁRMACO- RECEPTOR - UNIÓN FÁRMACO-RECEPTOR - RELACIONES DOSIS-EFECTO
2 ORIGEN DEL CONCEPTO DE RECEPTOR John Langley (1875): Curare bloqueaba la contractilidad muscular inducida por nicotina Sustancia receptiva Paul Ehrlich (1900): Capacidad de la célula para fijar toxinas y antitoxinas (balas mágicas) Corpora non agunt nisi fixata Receptor 1 º Quimioterápico: Salvarsan
3 Teoría de los receptores Identificación de subtipos de receptores basados en las respuestas farmacológicas Alfred J. Clark (1930): Relación entre la concentración de fármaco y efecto biológico Sir Henry Dale (1914): distinción entre receptores nicotínicos y muscarínicos de acetilcolina. Raymond P. Ahlquist (1948): receptores adrenérgicos α y β. Black (1970): receptores H1, H2. Identificación actual de receptores: clonación, receptores huérfanos por técnicas de
4 RECEPTORES -Son macromoléculas celulares (de naturaleza protéica) que fijan un fármaco (o ligando) e inician una serie de eventos que dan lugar a una respuesta. Son los encargados de la señalización química entre las células y dentro de ellas. -Determinan la especificidad de los fármacos. La especificidad es recíproca: cada tipo de fármacos se une sólo a determinadas moléculas diana y cada tipo de molécula diana reconoce únicamente a determinados tipos de fármacos.
5 Tipos de dianas para la unión de los fármacos a) Receptor de membrana b) Canales ionicos c) Enzimas d) Transportadores IUPHAR
6 1) Interacción fármaco-receptor: curvas concentración-unión (Agonistas y antagonistas) 2) Interacción fármaco-receptor: Curvas de concentración- respuesta 2.1. Efecto de un agonista 2.2. Antagonismo competitivo 2.3. Agonistas parciales (concepto de eficacia) Respuesta Ausencia de Respuesta
7 Propiedades de la unión - saturable - específica - alta afinidad (10-9 M, 1 nm ) - reversible (estabilizada por enlaces iónicos) Respuesta Ausencia de Respuesta
8 + = Drug action / effect Agonist Receptor Agonist-receptor interaction + = No drug action / effect Antagonist Receptor Antagonistreceptor interaction Propiedades - mismo sitio unión - reversible - superable
9 INTERACCION FARMACO-RECEPTOR K1 [ F ] + [ R ] [ B ] K2 F = fármaco libre R = receptor desocupado B = complejo fármaco-receptor En el equilibrio: K1 [ F ] [ R ] = K2 [ B ] K1/K2 = Ka K2/K1 = Kd Ka = [ B ] / [ F ] [ R ] Kd = [ F ] [ R ] / [ B ]
10 UNION FARMACO-RECEPTOR Kd = [ F ] [ R ] [ B ] Si [ Bmax ] = concentración receptores totales [ R ] = [ Bmax ] - [ B ] Kd = [ F ] ([ Bmax ] - [ B ]) [ B ] [ B ] = [ F ] [ Bmax ] Kd + [ F ] Si [ B ] = [ Bmax ] /2 [ F ] = Kd
11 UNIÓN FARMACO-RECEPTOR [ B ] = [ F ] [ Bmax ] Kd + [ F ] [B] Kd + [B] [F] = [F] Bmax,y dividiendo toda la expresión por [F] [B] Kd + [B] = Bmax [F] [B] Kd = Bmax - [B] [F] [B] Bmax 1 = - [B] [F] Kd Kd
12 REPRESENTACIÓN DE SCATCHARD
13 Compuestos con distinta afinidad por el mismo receptor Ocupación fraccional Kd=0.5 Kd=1 kd= [D] (concentration units)
14 ANTAGONISMO COMPETITIVO REVERSIBLE Ocupación fraccional Concentración de agonista ANTAGONISMO NO COMPETITIVO Ocupación fraccional Concentración de agonista
15 Estudio PET de la fijación de [ 11 C]-metilfenidato transportador de dopamina en cerebro humano Voluntario sano Paciente con Parkinson
16 Interacción fármaco-receptor: Curvas de concentración- respuesta
17 + = Drug action / effect Agonist Receptor Agonist-receptor interaction + = No drug action / effect Antagonist Receptor Antagonist-receptor interaction
18 2) Evaluación de la respuesta farmacológica - Eficacia: respuesta máxima que puede producir un fármaco. - Potencia: cantidad de fármaco necesaria para producir una respuesta. Es función de la afinidad por el receptor. (A menor potencia, mayor probabilidad de efectos secundarios).
19 Actividad intrínseca o Eficacia es la propiedad que tienen los fármacos, una vez unidos al receptor de poder generar un estímulo y desencadenar la respuesta o efecto farmacológico. AGONISTA PURO: Se une a un receptor y produce una respuesta máxima, similar o superior a la del ligando endógeno. E= 1 AGONISTA PARCIAL: Produce una respuesta inferior a la del agonista puro. E < 1 ANTAGONISTA COMPETITIVO: Compite con el agonista en la fijación al receptor. Sin efecto intrínseco. E = 0 ANTAGONISTA NO COMPETITIVO: Se fija a un lugar distinto del receptor impidiendo la activación de éste. E = 0 AGONISTA INVERSO: Produce una respuesta de signo opuesto a la del agonista. E = -1
20 Unión de un fármaco a su receptor Antagonismo competitivo - mismo sitio unión - reversible - superable A B Antagonismo no competitivo -Distinto sitio unión - No superable B A B
21 Maximun response 100 Response (%) 50 Threshold ED 50= Kd ED100 Dose Teoría ocupacional: la respuesta es igual a la proporción de receptores ocupados.
22 ANTAGONISTA COMPETITIVO: Compite con el agonista en la fijación al receptor. Sin efecto intrínseco. 100 Maximum 100 Analgesia 50 Pretreated with competitive antagonist (Naloxone) Low Dose of morphine High
23 Fármacos agonistas y agonistas parciales Response (%) Agonist Partial Agonist Receptor Ocupation Concentration
24 Potencia y Eficacia Hidromorfina Morfina % Aumento del umbral de dolor Codeina Aspirina Dosis (mg)
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