Indicaciones del cribado del cáncer colorrectal

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1 Servicio de Gastroenterología. Institut de Malalties Digestives i Metabòliques. Hospital Clínic.. Barcelona. España. Puntos clave El cáncer colorrectal (CCR) ocupa el segundo lugar en incidencia y en mortalidad por cáncer en la mayoría de los países desarrollados. La supervivencia depende fundamentalmente del estadio tumoral en el momento del diagnóstico. El cribado, o screening, tiene como objetivo identificar individuos asintomáticos con lesiones precancerosas o en una fase inicial de la progresión tumoral. Es fundamental estratificar a la población en función del riesgo de presentar una neoplasia colorrectal según la historia personal y familiar, para racionalizar las estrategias de cribado. Las técnicas de cribado disponibles son la prueba de sangre oculta en heces, la sigmoidoscopia, la colonoscopia y la colonoscopia virtual. El cribado del CCR en la población de riesgo medio mediante cualquiera de las estrategias mencionadas es coste-efectivo respecto al no cribado, y se recomienda la realización de la prueba de sangre oculta en heces anual o bienal y/o sigmoidoscopia cada 5 años, o colonoscopia cada 10 años. El cribado del CCR en individuos con antecedentes familiares de esta neoplasia depende del número de familiares afectados, el grado de parentesco y la edad. Los pacientes con sospecha de poliposis adenomatosa familiar o síndrome de Lynch, deben derivarse a centros especializados para un estudio molecular y un cribado específico. consideran ambos sexos conjuntamente esta neoplasia ocupa el primer lugar 1. La supervivencia de los pacientes con CCR ha mejorado en los últimos años, y a los 5 años es del 49,5% para el cáncer de colon y del 43% para el de recto. La supervivencia depende, fundamentalmente, del estadio tumoral en el momento del diagnóstico. Así, en los pacientes con CCR localizado, la supervivencia puede llegar a ser del % a los 5 años, mientras que en la enfermedad metastásica tiende a ser del 5-15% a los 5 años 2. La mayoría de los tumores son esporádicos (70-80%), mientras que una pequeña proporción de ellos corresponde a formas hereditarias, ya sea poliposis adenomatosa familiar (PAF) (menos del 1%), CCR hereditario no asociado a poliposis (CCHNP) o síndrome de Lynch (2-5%), o poliposis asociada al gen MYH (<1%) 3. Sin embargo, se estima que en un 20-25% adicional de casos puede existir un componente hereditario asociado aún no bien establecido, lo que se conoce como CCR familiar 4. Prevención secundaria o cribado del cáncer colorrectal La prevención secundaria contempla las estrategias de cribado, o screening, y tiene como objetivo identificar a los individuos asintomáticos con lesiones precancerosas o en una fase inicial de la progresión tumoral. Con el fin de aumentar la rentabilidad de las estrategias de cribado, es fundamental la identificación y la caracterización de las subpoblaciones con una mayor incidencia de lesiones colónicas mediante la historia clínica personal y familiar, y diversas técnicas moleculares. Desde un punto de vista práctico, el riesgo individual de presentar un CCR se divide en riesgo medio, que corresponde a individuos > 50 años sin factores de riesgo adicionales (antecedente personal y/o familiar de adenomas o CCR), y riesgo alto, que corresponde a los pacientes con algún factor de riesgo asociado. En este grupo se incluye a los individuos que pertenecen a familias con síndromes hereditarios bien establecidos, como la PAF, el CCNHP o síndrome de Lynch, y la poliposis asociada al gen MYH, así como los individuos con familiares afectados de CCR o adenomas pero que no cumplen los criterios definitorios de estos síndromes (CCR familiar). El cáncer colorrectal (CCR) ocupa el segundo lugar en incidencia y mortalidad por cáncer en la mayoría de los países desarrollados, tanto en varones como en mujeres, y cuando se Técnicas de cribado Las técnicas de cribado del CCR deben cumplir las siguientes características: a) deben ser sensibles a la detección de ade- JANO 24 FEBRERO-2 MARZO N.º

2 nomas y CCR; b) han de ser específicas, para evitar los falsos positivos; c) deben ser aceptadas por la población, en cuanto a la seguridad, la comodidad y la accesibilidad, y d) deben tener en cuenta la historia natural de la neoplasia. A continuación, se revisarán las diferentes técnicas disponibles. Detección de sangre oculta en heces Es una de las más utilizadas. El intestino elimina habitualmente 0,6-1,2 ml de sangre al día, lo que supone una concentración de hemoglobina fecal inferior a 2 mg por gramo de heces. En presencia de una lesión colorrectal, las pérdidas suelen aumentar, aunque no de manera constante, y existen importantes variaciones a lo largo del tiempo. Se dispone de diversos métodos para la detección de sangre oculta en heces (SOH). De todos ellos, el más común es la prueba del guayaco (Hemocult II ). Se trata de una prueba cualitativa basada en la actividad seudoperoxidasa de la hemoglobina. Esta actividad, sin embargo, no está limitada a la hemoglobina humana, sino que también se encuentra en determinados alimentos, como la carne roja cruda, las frutas y algunos vegetales. Además, el consumo de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) u otros fármacos gastrolesivos puede ocasionar resultados falsos positivos, y la ingesta de vitamina C, falsos negativos por inhibición de la reacción del guayaco. Por todos estos motivos, se recomienda evitar el consumo de estos alimentos y fármacos en los 3 días previos y durante la realización de la prueba. Además, dada la variabilidad en el sangrado, se recomienda la obtención de 2 muestras en 3 deposiciones consecutivas, lo que supone un total de 6 muestras, y se considera que la prueba es positiva cuando una de ellas lo es. En diversos estudios controlados y aleatorizados se ha evaluado el test de SOH anual o bienal en el cribado del CCR en la población de riesgo medio, y se ha demostrado un incremento de la proporción de tumores diagnosticados en una fase inicial de su desarrollo (estadios A o B de la clasificación de Dukes), así como una reducción de la mortalidad relacionada con esta neoplasia y de su incidencia 5. Recientemente han aparecido varios métodos inmunológicos de detección de SOH basados en la detección de la globina humana mediante anticuerpos específicos (fig. 1). Este tipo de prueba posee diversas ventajas en relación con la del guayaco: una sensibilidad y una especificidad mayores 6 ; la necesidad de tan sólo una muestra de heces, y la ausencia de restricciones alimentarias, lo que comporta una mayor aceptación por parte del paciente. Sin embargo, su efectividad todavía no se ha evaluado en grandes series. Sigmoidoscopia flexible La sigmoidoscopia flexible se lleva a cabo con un endoscopio que permite examinar la superficie mucosa hasta 60 cm del margen anal. La detección de adenomas durante la sigmoidoscopia obliga a efectuar un examen completo del colon mediante colonoscopia. Según los estudios realizados con la colonoscopia y la escasa probabilidad de progresión de pólipo a cáncer en 5 años, la sigmoidoscopia debe repetirse con esta periodicidad. Figura 1. Test inmunológico de sangre oculta en heces. Colonoscopia OC-LIGHT dip side (+) ( ) OC-LIGHT dip side La colonoscopia es la única técnica que permite explorar y biopsiar-resecar las lesiones de todo el colon y el recto, y es la prueba más sensible y específica de todas las estrategias de cribado. Por ello, algunos autores han preconizado la utilización de la colonoscopia como única técnica de cribado en grupos de riesgo medio y alto. Esta circunstancia se basa en el hecho de que hasta el 50% de los pacientes con adenomas avanzados proximales no presenta lesiones distales, con lo que si se hubiese utilizado la sigmoidoscopia como técnica de cribado, éstos no se hubiesen detectado 7. Según la historia natural del CCR y los estudios indirectos con la prueba de SOH y el seguimiento pospolipectomías, se recomienda, de manera conservadora, un intervalo de 10 años entre colonoscopias 8. En cuanto a las complicaciones de esta técnica, la tasa de perforación o hemorragia asociada a la colonoscopia es de 1-3 casos por exploraciones 9. Otras complicaciones descritas son las asociadas a la sedación, sobre todo en pacientes ancianos con problemas cardiovasculares 9. Las complicaciones ocurren, fundamentalmente, cuando se realizan procedimientos terapéuticos, como la polipectomía. La mortalidad asociada a la colonoscopia es de 0,3 casos por exploraciones. Colonoscopia virtual Se basa en la detección de globina humana mediante un anticuerpo específico La colonoscopia virtual, o colonografía mediante tomografía computarizada, es una técnica en rápido desarrollo para la obtención de imágenes del intestino grueso. Consiste en la obtención mediante tomografía computarizada de imágenes 34 JANO 24 FEBRERO-2 MARZO N.º

3 2D y reconstrucciones 3D de todo el colon, tras una adecuada preparación catártica. Sin embargo, recientemente han aparecido nuevos protocolos técnicos en los que no es necesaria esta preparación, sino tan sólo la ingesta de un contraste (bario o contraste soluble en agua) que marca las heces y el líquido fecal, para que puedan sustraerse digitalmente tras la exploración 10. La sensibilidad a la detección de lesiones > 1 cm varía entre > 90% 10 y el 55-64% 11. Entre sus potenciales ventajas como técnica de cribado se incluyen ser un procedimiento mínimamente invasivo y no requerir sedación. Sin embargo, entre sus inconvenientes destaca, actualmente, la dificultad para detectar lesiones menores de 1 cm y/o sésiles, la exposición a radiación y, obviamente, la incapacidad para obtener muestras de tejido. Por todo ello, pese a que la colonoscopia virtual tiene un gran potencial como técnica de cribado, aún no se recomienda con esta finalidad 12. Estrategias de cribado del cáncer colorrectal en la población de riesgo medio Existen diversos análisis que demuestran que el cribado del CCR, mediante cualquiera de las estrategias mencionadas (SOH, sigmoidoscopia y colonoscopia), es coste-efectiva respecto a la ausencia de cribado. Sin embargo, estos análisis no permiten establecer cuál es la estrategia más coste-efectiva, ni la edad óptima de inicio y finalización del cribado. Ello se debe, fundamentalmente, a la limitada información disponible en relación con la efectividad de algunas de las estrategias. A pesar de la evidencia de que el cribado del CCR disminuye la incidencia y la mortalidad por esta neoplasia, estas medidas están poco introducidas en la práctica clínica habitual. Los médicos deberían estar familiarizados con las diversas opciones de cribado disponibles y conocer sus riesgos potenciales, y ofrecerlas a los individuos tributarios de éstas. Igualmente, los médicos también deberían cerciorarse de identificar a los individuos que pertenecen a grupos de alto riesgo de CCR, los cuales pueden beneficiarse de medidas de cribado o vigilancia específicas en centros especializados. Aunque no existe una estrategia de cribado de elección, cualquiera de ellas es mejor que la ausencia de cribado. La prueba de detección de SOH, aunque no es la ideal, se justifica por la evidencia disponible derivada de los estudios, su relación coste/efectividad y su mayor factibilidad en términos de recursos. La colonoscopia es la prueba más sensible y especifica, pero se asocia a un mayor índice de complicaciones y requiere mayores recursos (personal entrenado e instalaciones adecuadas). La sigmoidoscopia flexible parece ser más efectiva que la SOH y debe considerarse una alternativa. En cuanto a la colonoscopia virtual, es probable que, con el avance tecnológico, pueda llegar a implementarse como nueva técnica de cribado. En la actualidad, las directrices del Consejo de la Unión Europea 13 y el Plan Integral del Cáncer 14 recomiendan la aplicación de un cribado poblacional de CCR con SOH en varones y mujeres de 50 a 74 años. En nuestro medio, antes de tomar decisiones respecto a la aplicación poblacional de ésta u otras estrategias de cribado del CCR, deberían considerarse los diversos aspectos éticos, legales, sociales, médicos, organizativos y económicos, que permitan garantizar la calidad de todo el programa de cribado. Estrategias de cribado del cáncer colorrectal en la población de riesgo alto Cribado en la poliposis adenomatosa familiar La PAF es una enfermedad hereditaria autosómica dominante causada por mutaciones germinales en el gen APC (adenomatous polyposis coli) 15. Esta enfermedad posee un alto potencial de malignización, de manera que, si no se efectúa el tratamiento quirúrgico, la práctica totalidad de los pacientes desarrollarán un CCR antes de los 50 años de edad. La PAF atenuada es una variante que se caracteriza por un menor número de pólipos (20-100), localizados preferentemente en el colon derecho, y porque el CCR se presenta a una edad aproximadamente 10 años más tardía que en la PAF clásica. El estudio genético germinal del gen APC permite el diagnóstico molecular de PAF 16. Recientemente, se han descrito mutaciones en el gen MYH asociadas a la presencia de poliposis colorrectal, causantes de hasta el 30% de los casos de PAF atenuada sin mutación en el gen APC 17. El análisis genético tiene 2 objetivos principales: por una parte, confirmar el diagnóstico de PAF y PAF atenuada ante cualquier persona con este diagnóstico clínico, y por otra, establecer el diagnóstico presintomático en los familiares en riesgo y, con ello, racionalizar el cribado y restringirlo a los familiares que presentan la mutación. A los familiares que están en riesgo (portadores de mutaciones o pertenecientes a familias con PAF en las que no ha sido posible identificar la mutación causal) debería ofrecérseles una sigmoidoscopia anual desde los años hasta los 30-35, y posteriormente, a intervalos de 5 años hasta los años 18. Si se sospecha una PAF atenuada, el cribado debe llevarse a cabo con una colonoscopia y debe iniciarse alrededor de los años, en función de la edad de presentación en los familiares. Cribado en el cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis El CCHNP, también denominado síndrome de Lynch, es una enfermedad hereditaria con un patrón autosómico dominante debida a mutaciones germinales en genes reparadores del ADN (MSH2 [38%] y MLH1 [59%]) 19. A pesar de tratarse de la forma de CCR hereditario más frecuente, únicamente representa entre el 0,9 y el 2% del total de casos de CCR 20. El diagnóstico clínico de CCHNP se establece a partir de la historia familiar y se basa en los criterios de Ámsterdam II 21. Dado que los criterios de Ámsterdam II tan sólo poseen una sensibilidad del 45-65% para detectar a los pacientes con mutaciones, se propusieron unos nuevos criterios clínicos más amplios (criterios de Bethesda revisados 22 ) con el fin de detectar a los pacientes con mayor probabilidad de presentar mutaciones y, por tanto, en los que llevar a cabo análisis moleculares y/o genéticos (tabla I). Al igual que en la PAF, el análisis genético permite establecer el diagnóstico y la detección en un período presintomático de los familiares en riesgo. El cribado endoscópico del CCR en el CCHNP es eficaz y coste-efectivo 23, y se aconseja la realización de una colonoscopia con un intervalo de 1-2 años a partir de los años, o 10 años antes de la edad de diagnóstico del CCR en el familiar afectado más joven, lo que primero ocurra 24. JANO 24 FEBRERO-2 MARZO N.º

4 Cribado del cáncer colorrectal familiar Tabla I. Criterios de Amsterdam II y de Bethesda revisados Los pacientes con CCR a menudo presentan antecedentes familiares de esta neoplasia, habitualmente sin llegar a cumplir los criterios de las formas hereditarias de CCR 25. Así, se ha descrito constantemente que el riesgo de desarrollar CCR en individuos con un familiar de primer grado con esta neoplasia es 2-3 veces superior al de la población general. La edad de diagnóstico del CCR, el número de familiares afectados y el grado de parentesco son las principales variables asociadas al riesgo de CCR en los diferentes estudios (tabla II). Si existen 2 o más familiares de primer grado afectados, el riesgo de presentar una neoplasia colorrectal es significativamente mayor que si sólo existe uno 24,25. El riesgo es mayor si el familiar de primer grado afectado fue diagnosticado a una edad temprana (< 50 años). Recientemente se ha publicado un documento de consenso que resume la evidencia científica al respecto y propone unas Figura 2. Estrategia de cribado en el cáncer colorrectal familiar. Historia familiar de CCR y/o adenoma colorrectal Descartar PAF/CCHNP Parentesco del familiar afectado más próximo a Criterios clínicos de Amsterdam II Tres o más familiares afectados de una neoplasia asociada a CCHNP (CCR, endometrio, intestino delgado, uréter, pelvis renal), uno de ellos familiar de primer grado de los otros 2, y Dos o más generaciones sucesivas afectadas, y Uno o más familiares afectados de CCR diagnosticado antes de los 50 años de edad, y Exclusión de poliposis adenomatosa familiar en los casos de CCR Criterios de Bethesda revisados CCR diagnosticado antes de los 50 años de edad Presencia de CCR sincrónico o metacrónico u otra neoplasia asociada al CCHNP (endometrio, estómago, ovario, páncreas, urinario, cerebro, intestino delgado), con independencia de la edad CCR con infiltración linfocitaria, células en anillo de sello o crecimiento medular diagnosticado antes de los 60 años Uno o más familiares de primer grado con una neoplasia asociada al CCHNP diagnosticada antes de los 50 años Dos o más familiares de primer o segundo grado con una neoplasia asociada al CCHNP, con independencia de la edad CCR: cáncer colorrectal; CCHNP: cáncer colorrectal no asociado a poliposis. Tabla II. Riesgo de cáncer colorrectal en función del número de familiares afectados y de la edad de diagnóstico del caso índice Primer grado Segundo grado Tercer grado Un familiar de Dos familiares Según la edad primer grado de primer grado de diagnóstico afectado, afectados, del caso índice, OR (IC del 95%) OR (IC del 95%) OR (IC del 95%) Número de familiares afectados Número de familiares afectados St John et al 1,8 (1,2-2,7) 5,7 (1,7-19,3) < 45 años: 3,7 (1,5-9,1) Fuchs et al 1,72 (1,34-2,19) 2,75 (1,34-5,63) < 45 años: 5,4 (1,9-14,6) Winawer et al a 1,78 (1,18-2,76) 3,25 (1,92-5,52) b <60 años: 2,6 (1,5-4,6) Ahsan et al 1,74 (1,24-2,45) < 50 años: 4,4 (2,2-8,5) a Caso índice afectado de adenoma colorrectal. b Un hermano con adenoma colorrectal y un padre con cáncer colorrectal. OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza. Reproducido de Burt 25. Edad diagnóstico < 60 años 60 años recomendaciones definidas para cada situación 24. En la figura 2 se exponen estas recomendaciones. J Colonoscopia/5 años (inicio a los 40 años) b SOH anual o bienal y/o sigmoidoscopia/5 años, o colonoscopia/10 años (inicio a los 40 años) SOH anual o bienal y/o sigmoidoscopia/5 años, o colonoscopia/10 años (inicio a los 50 años) a Familiares de primer grado: padres, hermanos e hijos; de segundo grado: abuelos, tíos y sobrinos; de tercer grado: bisabuelos y primos. b Inicio del cribado a los 40 años, o 10 años antes de la edad de diagnóstico del familiar afectado más joven (lo primero que ocurra). PAF: poliposis adenomatosa familiar; CCHNP: cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis; SOH: sangre oculta en heces. Fuente: Guía de Práctica Clínica. Prevención del Cáncer Colorrectal 24. Bibliografía 1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2000: cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. 1.ª ed. Lyon: IARC- Press; Ahlquist DA, Pasha TM. Clinical aspects of sporadic colorectal cancer. En: Rustgi AK, editor. Gastrointestinal cancers. Philadelphia: Saunders; p Farrington SM, Tenesa A, Barnetson R, Wiltshire A, Prendergast J, Porteous M, et al. Germline susceptibility to colorectal cancer due to base-excision repair gene defects. Am J Hum Genet. 2005;77:1. 4. Piñol V, Andreu M, Castells A, Payá A, Bessa X, Jover R. Frequency of hereditary non-polyposis colorectal cancer and other colorectal cancer familial forms in Spain. A multicenter, prospective, 36 JANO 24 FEBRERO-2 MARZO N.º

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Germline susceptibility to colorectal cancer due to base-excision repair gene defects. Am J Hum Genet. 2005;77:1. Se trata del estudio descriptivo de base poblacional de mayor tamaño que describe la relevancia clínica de las mutaciones bialélicas en el gen MYH, como causa de cáncer colorrectal hereditario con un patrón de herencia autosómico recesivo. Los pacientes portadores de mutaciones monoalélicas parecen tener un exceso de riesgo por encima de los 55 años. Lynch HT, De la Chapelle A. Hereditary colorectal cancer. N Engl J Med. 2003;348: Revisión exhaustiva de las diferentes formas de cáncer colorrectal hereditario, realizada por uno de los expertos mundiales en el tema. Se revisan, principalmente, la poliposis adenomatosa familiar y el cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis, y se focalizan tanto los aspectos clínicos como los moleculares y los genéticos. Piñol V, Castells A, Andreu M, Bessa X. Accuracy of revised Bethesda guidelines, microsatellite instability, and immunohistochemistry for the identification of patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. JAMA. 2005;293: Estudio prospectivo, multicéntrico, de base poblacional (estudio EPICOLON) realizado en España, en el que se recogieron casos incidentes de CCR para evaluar la estrategia diagnóstica más coste-efectiva para la detección de pacientes con cáncer hereditario no polipósico. Los criterios revisados de Bethesda suponen una herramienta útil para la detección de pacientes en riesgo de tener un cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis. Winawer S, Fletcher R, Rex D, Bond J, Burt R, Ferrucci J, et al. Colorectal cancer screening and surveillance: clinical guidelines and rationale-update based on new evidence. Gastroenterology. 2003;124: Se trata de la revisión más actualizada y completa de las diferentes opciones de cribado y vigilancia del cáncer colorrectal, con las recomendaciones actuales y futuras. JANO 24 FEBRERO-2 MARZO N.º