INVESTIGACION Y DESARROLLOS ACTUALES EN GINECOLOGIA (IGBA -Buenos Aires-05-08)

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1 INVESTIGACION Y DESARROLLOS ACTUALES EN GINECOLOGIA (IGBA -Buenos Aires-05-08) Pedro R. Figueroa Casas DIAGNOSTICO PRECOZ DEL CANCER DE OVARIO 2. USO DE VITAMINA D 3. LA NUEVA TERAPIA HORMONAL : ESTADO ACTUAL Y ALTERNATIVAS 4. PREVENCION EN CANCER DE MAMA

2 DIAGNOSTICO PRECOZ DEL CANCER DE OVARIO 1. CLINICA 2. CA ECOGRAFIA 4. PANEL DE MARCADORES TUMORALES VARIOS

3 Diagnóstico precoz del cáncer de ovario (Goff BA et al, Cancer, December 11, 2007) 1. CLINICA Estudio casos-controles : 149 con cáncer de ovario 255 de un programa de screening 233 enviadas para ecografía abd./pelviana (las pacientes fueron randomizadas a grupo exploratorio y a grupo confirmatorio) Tipo, Frecuencia, Intensidad y Duración de los síntomas fueron comparados entre casos y controles Usando regresión logística determinaron qué factores predecían independientemente el cáncer en el grupo exploratorio. Estos factores fueron desarrollados en el grupo confirmatorio para determinar sensibilidad y especificidad

4 Diagnóstico precoz del cáncer de ovario (Goff BA et al, Cancer, December 11, 2007) 1. CLINICA Resultados Los siguientes síntomas estuvieron significativamente asociados con Ca. Ovario si ocurrían dentro del año y más de 12 veces por mes : * Dolor abdominal / Pelviano * Tenesmo miccional / Polaquiuria * Aumento del tamaño abdominal / Distensión abdominal * Dificultad para comer / Sentirse rápidamente lleno Sensibilidad para diagnóstico precoz : 56.7 % Especificidad : > 50 años : 90 % ; < 50 años : 86.7 %

5 Diagnóstico precoz del cáncer de ovario 2. CA 125 (Kobayashi H, et al, IJGO, 2007 : Serum CA 125 level before diagnosis of Ov. Ca.) n = 396 mujeres con cáncer de ovario Análisis de Ca. 125 entre 2 meses y 9.4 años (media 4.1 a.) antes del diagnóstico del cáncer Cánceres no serosos : de los pacientes con aumentos moderados en la determinación basal ( >35 - < 65 U/ml), 47 % desarrollaron Cáncer con intervalo medio de 3.8 a. Cánceres serosos : el 75 % desarrolló Cáncer súbitamente, con un basal <35 U/ml y un intervalo medio de 1.4 años

6 Diagnóstico precoz del cáncer de ovario- 3.ECOGRAFIA (Woodward ER et al, BJOG 2007) n = 341 Mujeres asintomáticas enroladas para screening de Ca. Ov. Seguimiento medio : 29.4 meses Cánceres de Ovario hallados : 4 Dos con enfermedad sintomática a los 10 y 11 meses de tener Ecografía y Ca-125 normales. Uno a los 6 meses de una ecografía normal Uno detectado por screening Annual surveillance by CA 125 and TVU for ovarian cancer in both high-risk and population risk women is inefective (Título del Trabajo)

7 Diagnóstico precoz del cáncer de ovario- 4.MARCADORES EN SANGRE - Visintin I, et al CCR 2008 n = 156 Ca. Ovario y 362 controles sanos. Se midieron 6 marcadores en sangre : Leptina Prolactina- Osteopontina IGF II Factor Inhibidor de Macrófagos CA-125 usando un sistema de inmunoensayo (Multiplex; ELISA). Sensibilidad : 95.3% - Especificidad : 99.4 % PPV : 99.3 % - NPV : 99.2 % IGF II es un mediador de la acción gonadotrófica sobre el ovario PRL participa en la regulaciòn de la esteroidogénesis ovárica Leptina actúa sobre el Gn-RH (Proteínas relacionadas con la función normal del ovario) Estas proteínas no serían secretadas por el tumor sino respuesta del ovario a la presencia de células neoplásicas

8 Pathogenesis of Ovarian Cancer Kurman RJ, Shih I-M, IJGP 2008 Tipo I : * Provienen de borderline tumors de larga evolución, poco agresivos, 25%. * Carcinoma Seroso micropapilar mucinoso de bajo grado, carcinoma endometroide y el carcinoma de células claras * Mutaciones en genes estables : KRAS, BRAF, PTEN, betacatenina Tipo II: * Origen de novo, en la superficie o provienen de Ca. In situ de la trompa o del peritoneo. Altamente agresivos, de diseminación rápida, 75 % * Carcinoma seroso invasor * Mutación en el gen TP53 Es probable que el DNA del Tumor Tipo II conteniendo DNA TP53 mutante o polipéptidos liberados por estos tumores puedan ser detectados en fluídos del cuerpo

9 INVESTIGACION Y DESARROLLOS ACTUALES EN GINECOLOGIA (IGBA -Buenos Aires-05-08) Pedro R. Figueroa Casas DIAGNOSTICO PRECOZ DEL CANCER DE OVARIO 2. USO DE VITAMINA D 3. LA NUEVA TERAPIA HORMONAL: ESTADO ACTUAL Y ALTERNATIVAS 4. PREVENCION EN CANCER DE MAMA

10 La deficiencia en Vitamina D es común en poblaciones de edad avanzada en diversos países Argentina : Oliveri y col, Eur J Clin Nutr 2004 n = 339 (226 mujeres ; 113 hombres) mayores de 65 años Valores medios de 25OH VITAMINA D en suero (ng/ml) Deficiencia : <10 Norte : 20.7 Insuficiencia : Hipovit. Moderada: Sur : 14.2 Hipovit. Leve : Nivel deseable : > 40 Centro :17.9

11 RIESGOS DE LA HIPOVITAMINOSIS D Hiperparatiroidismo secundario,osteopenia,osteoporosis, Fracturas Debilidad muscular y mayor propensión a caídas. Disminución de la inmunidad (1,25-DHVD es un potente inmunomodulador), tendencia a mayor incidencia de TBC, enfermedades Autoinmunes (esclerosis múltiple), osteoartritis y diabetes (su uso en neuropatía en diabéticos tipo II, reduce síntomas, efecto sobre función neuromuscular y desarrollo neuronal?) Enfermedad Cardiovascular : La Vitamina D es un antioxidante que actúa en el riñón y miocardio. Su deficiencia favorece la hipertensión y el Síndrome metabólico. Cáncer : Receptores a Vit. D en colon, próstata y mama ; la Vit. D promueve la apoptosis y previene la angiogénesis

12 Vit. D y Calcio reducen el riesgo de cáncer (Lappe JM y col, AJCN 2007) n=1179 MPM > 55 a.; tres grupos recibieron por 4 años: 1- Placebo ; 2 Ca 1400/1500 mg/d + Plac.; 3 Ca + Vit D UI Incidencia de Cáncer entre años 2 y 4 Grupo 1 : 18 (6.8 %) RR comparado con Grupo 1 Grupo 2 : 15 (3.6 %) ( ) p = Grupo 3 : 8 (2.0 %) ( ) p = Excluído Ca. Piel; Más frecuentes : Mama y Colon

13 Luz solar, Vit. D y relación con el cáncer ginecológico (Pérez-López FR, Maturitas 2008) Cáncer de mama: Garland et al, 2007 : Revisión de estudios observacionales Valores en Quintilos de 25(OH)D3(ng/ml) RR para Cáncer de mama

14 Luz solar, Vit. D y relación con el cáncer ginecológico (Pérez-López FR, Maturitas 2008) Cáncer de Endometrio: *Mohr et al (Prev Med 2007) : Hallaron relación entre niveles bajos de exposición a LUV e incidencia de Ca. Endometrio en 107 países (corregidos por sobrepeso, cigarrillo, fertilidad y otros) *Salazar-Martinez E et al, IJGC, 2005 : Estudio casos controles hecho en Méjico halló asociación inversa entre ingesta de Calcio y Vitamina D y Cáncer de endometrio

15 Cáncer Colorectal: Garland et al, 2007 : Revisión de cinco estudios observacionales Valores en Quintilos de 25(OH)D3(ng/ml) RR para Ca. Colorectal Ingesta diaria de UI de Vit. D puede reducir la incidencia de cáncer colorectal con riesgo mínimo

16 Luz solar, Vit. D y relación con el cáncer ginecológico (Pérez-López FR, Maturitas 2008) Dieta Luz solar Vit D2 Piel Vit D3 VITAMINA D3 7-Dehidrocolest. 25 (HO) D3 25HOVIT D-1alfahidroxilasa 1,25 (HO)2 D3 RXR VDR (Heterodímero) VDRE (Vit D Responsive Elements)

17 Probable mecanismo para explicar el efecto anticanceroso de la Vitamina D (NEJM 2007) Colon, Próstata, mama y otros órganos producen la enzima 25HOVITAMINADHIDROXILASA que induce la formación de 1-25DIHIDROXIVIT.D localmente la cual controla los genes que mantienen la proliferación celular y la diferenciación en orden Si se produce malignización la 1-25DIHIDROXIVIT.D induce apoptosis y previene angiogénesis. Luego de completada estas acciones inicia su propia destrucción activando el gene CYP24 y se convierte en el inactivo ácido calcitroico

18 Alimentos más ricos en vitamina D Salmón Sardinas Atún Aceite hígado bacalao Hongos (secados al sol) Caballa Yema del huevo Leches, jugo de naranja, yogurts, quesos (fortificados) Exposición al sol (5 a 10 minutos en brazos y piernas) = 3000 UI

19 Dosis aconsejables de Suplementos de Vitamina D NIH, Office of Dietary Supplements, 2007 Niños y Adultos hasta 50 a. : 200 UI x día Adultos a. : 400 UI x día Adultos 71 a. o más : 600 UI x día Canadian Cancer Society (2007) Adultos : 1000 UI x día en otoño e invierno de Vitamina D3 Adultos ancianos, piel oscura, recluídos en interiores, que usan ropas sin dejar lugares descubiertos, mantener dicha dosis todo el año o incluso aumentarla (no superar las 2000 UI x día) Am J Clin Nutrition (2006) Adultos: UI x día de Vit. D3 (Si D2, dosis 3 veces mayor) VALOR MÍNIMO DESEABLE EN SANGRE : > 30 ng / ml

21 TH Y EVENTOS PRINCIPALES DEL WHI Roussow et al, JAMA, 2007;297:1425 MPM entre 50 y 59 años Cáncer de Mama :21 % más ( 0.9 x 1000 m/a ) con TEP Cáncer de mama : 20 % menos ( -0.7 x 1000 m/a) con TE Mortalidad Total : 30 % menos ( una x 1000 m/a) con TE ó TEP

22 TH Y EVENTOS PRINCIPALES DEL WHI (Stefanick SL, JAMA, 2006) MPM entre 50 y 59 años : Riesgo de Cáncer de Mama TEP : RR : 1.24 RA : 0.9 más x 1000 m/a TE : RR : 0.80 RA : 0.7 menos por 1000 m/a En las mujeres adherentes al tratamiento (ej: usaron TE el 80% del tiempo) el riesgo, estadísticamente significativo, fue 33% menor.

23 TH Y EVENTOS PRINCIPALES DEL WHI Roussow et al, JAMA, 2007;297:1425 MPM entre 50 y 59 años TE : x 1000 m/a : 1 muerte menos 0.1 menos Eventos Coronarios 0.2 menos ACV 0.2 más TEV TEP : x 1000 m/a : 0.9 muerte menos 0.5 más Eventos Coronarios 0.5 más ACV 0.4 más TEV

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25 WHI : ECE y Ca. Mama: Estudio clínico más estudio observacional) (Prentice RL et al, AME, ) Con TH previa Sin TH previa WHI WHI WHI WHI Est. Clin. Est. Obs. Est. Clin. Est. Obs. Pl. ECE Pl. ECE Pl. ECE Pl. ECE n Incid. Anual

26 Gestágeno de la TH : relación con tipos histológicos de cáncer de mama y con receptores hormonales (Fournier A et al, 2008) Tipo de TH Ductal Lobular Lobular puro n = 1560 n = 448 n = 387 R: 1.3 ( ) 1.5 ( ) 1.4 ( ) TE Sola RR: 1.3 ( ) 1.2 ( ) 1.1 ( ) TE+Progesterona RR: 1.0 ( ) 1.1 ( ) 1.1 ( ) TE+Dihidrogest. RR: 1.1 ( ) 1.7 ( ) 1.6 ( ) TE+Otros gestág. RR: 1.6 ( ) 2.0 ( ) 1.9 ( )

27 Gestágeno de la TH : relación con receptores hormonales de cáncer de mama (Fournier A et al, 2008) Tipo de TH ER+/PR+ ER+/PR- ER-/PRn = 1054 n = 372 n = 302 R: 1.4 ( ) 1.7 ( ) 1.2 ( ) TE Sola RR: 1.5 ( ) 1.4 ( ) 1.6 ( ) TE+Progesterona RR: 1.2 ( ) 0.8 ( ) 1.0 ( ) TE+Dihidrogest. RR: 1.2 ( ) 1.3 ( ) 1.4 ( ) TE+Otros gestág. RR: 1.8 ( ) 2.6 ( ) 1.4 ( )

28 Riesgos de la TH vs Riesgos con otros medicamentos Tratamiento Evento Casos x m/a Estatinas Ca. mama - 10 a + 77 TEP + 9 TE - 7 Aspirina (Homb.) Muerte súbita + 20 Fenofibrato Mortalidad + 10 TH (50-59) Mortalidad - 10 Raloxifeno ACV fatal + 20 TEP Embolismo Pulm TE + 4 (Hodis, Roussow,PHStudy)

29 Hormone Therapy and Breast Cancer (Figueroa Casas PR, Rinesi L. Rosario- Argentina) Objective To compare breast cancer incidence among postmenopausal women (PMW) with and without Hormone Therapy (HT) Patients and Methods Retrospective Trial including PMW attending an ambulatory Gynecology office between 1976 and Case History review and telephone data updating.

30 Results 1.2. Breast Cancer Incidence among HT Users and Non-Users Postmenopausal Total Cancer No Cancer Women n n % n % Non-users (n) HT Users * Never Users * * Users vs Non-Users, : p < 0,001

31 RESULTS 1.3. Ratio between Type of Cancer in HT Users versus Non-HT users Total Invasive Cancer In Situ Cancer n n % n % Users * ** Non-Users * ** * vs *: p<0.001; ** vs **: NS

32 RESULTS 2.2. Mean age of HT onset Without cancer With cancer p Age Range Age Range NS

33 RESULTS 2.3. Length of HT use in patients with and without breast cancer HT - Length with cancer without cancer of use n = 22 % n = 584 % < 2 years years years > 11 years

34 Discussion Study Weaknesses This was a retrospective research which provides less reliable data than those of a prospective trial Doses (mostly average), Route of administration (mostly oral) and Estrogen (mostly E2 and CEE) and Gestagens (mostly MPA and NEA) used could not be accurately established in an adequate number of patients in both groups to make statistically significant comparisons.

35 Discussion Possible factors accounting for the differences between WHI trial showing a low risk to develop breast cancer in the EPT branch and the present study finding no risk : WHI Current Trial 1. Type of trial PRDB Retrospective 2. n HT (type, dose,) One Several 4. HT age onset 63.3 years 50.1 years 5. Ethnic Anglo-Saxons Latins (mostly) 6. Residence USA Argentina

36 Discussion 7. Genetic differences : a number of present studies has demonstrated the relevance of GENETIC POLYMORPHISM in the incidence of breast cancer as well as in other diseases 8. Other differences : stress, types of food, alcohol use, physical exercise, environmental contamination

37 Case-control study : No increase of BC in Japanese women who received HRT Saeki T et al - Int J Clin Oncol 2008 n = 5861 women - Age : y. Percentage of Postmenopausal Women : Cases : 85.8 % Cases : 3434 ; 164 : 5.0 % received HRT Controls : 2355 ; 253 :10.7 % received HRT Odds ratio : (95% CI : ) Risk Factors : No significant correlation between BMI (mean 22.1), early menarche or late menopause were found

38 CONCLUSIONS This study showed no increase in invasive Breast Cancer incidence when patients with and without Hormone Therapy were compared. Further research in populations with similar characteristics to those of women included in this study is necessary to confirm these findings

39 NUEVA TH ALTERNATIVA 1 : DOSIS BAJAS Y ULTRABAJAS DE ESTROGENOS MAS GESTAGENOS EN EL MISMO C

40 USO DE DOSIS BAJAS Y ULTRABAJAS DE TH ESTROGENOS (mg) GESTAGENOS (mg) B UB B UB ECE ANE / 0.25 E2 oral AMP E2 transd PM 100? (0.014)* E2 percut ? *en ancianas (osteoporosis) DRSP / 1.0

41 USO DE ULTRABAJAS DOSIS (Ettinger B et al, Climacteric 2008) E2 0.5 E2 0.5 Pl. + + ANE 0.25 ANE 0.1 Abandono por: Ineficiencia 1 % 2 % 8 % Efectos adversos 2 % 6 % 8 % Amenorrea Mes 1 86 % 83 % 92% Amenorrea Mes 6 95 % 95 % 99% Espesor endometrial Mes 6 (mm)

42 NUEVA TH ALTERNATIVA 2 ESTROGENOS SOLOS MAS GESTAGENO PERIODICO

43 2 INICIO : DOSIS BAJAS Estrógeno : ECE E2 oral E2 transdermal E2 percutáneo 0.3 / 0.45 mg 0.5 / 1 mg 25 mcg 0.75 / 1.5 mg Tiempo : 12 semanas

44 2 INICIO : DOSIS BAJAS SEMANA 11 : Gestágeno por 14 dias ANE 2.5 mg AMP 2.5 mg PM 200 mg diarios TRIMEGESTONE 0,125 mg DROSPIRENONA 3 mg SEMANA 13 : Sangrado

45 PRACTICA DE 2 LA INICIO TERAPIA : DOSIS HORMONAL BAJAS ( TH ) (I) DOSIS BAJAS SEMANA 13 (Postsangrado) : Ecografía Espesor Endometrial SEMANA 13 / 14 (Postsangrado) : Ecografía Espesor Endometrial < 5 mm 6-9 mm > 10 mm < 5 mm 6-9 mm > 10 mm Igual TE por 16 s. Igual TE por 12 s. Biopsia Endometrial Igual TE por 16 s. Igual TE por 12 s. Biopsia Endometr. SEM. 14 : Gestágeno SEM. 10 : Gestágeno (Ver Diap. Final) ( Y así sucesivamente ) SEM. 14 : SEM. 10 : Gestágeno eno ( Y así sucesivamente )

46 2.DOSIS BAJAS, ULTRABAJAS NO-RESPONDIENTES 2.1. Subir a dosis inmediata superior de TEP con los controles adecuados a estas dosis Cambiar de Estrógeno siguiendo con Dosis Bajas 2.3. Agregado de estrógenos de acción local (cremas intravaginales)

47 Unopposed E2 therapy in PM women (Steiner AZ, Obstet Gynecol ): Resultados del EPAT y del WELL-HART n : 96 MPM bajo 17-beta-E2 micro., 1 mg/día n : 122 MPM bajo placebo Duración : tres años Grupo bajo E2 : Carcinoma de endometrio : 0 Hiperplasia : 9 (9.4%) (8 simple, una atípica)

48 NUEVA TH ALTERNATIVA 3 ESTROGENO + SERM (TSEC) ECE E2 Basedoxifeno Raloxifeno Levorxifeno

49 2003 TH casi para nadie 2001 TH para todas 2008/9 Nueva TH para todas las < 60 años o con < 10 a. de Menopausia? 2005 TH para las sintomáticas

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52 Prevención en Cáncer de Mama 1. Conocimiento y estricto control o corrección de los Factores de Riesgo (Evans DGR, Howell A, Breast CR,2007) Modelos de Riesgo Gail Claus BRCAPRO Factores de riesgo 1. Personal (Edad, BMI, Alcohol) 2. Hormonal (Edad de : Menarca, 1er Parto, Menop.) (TH, ACO, Lactancia, E2 en plasma) 3. Antec. Mamarios (Biopsias, HDA, CLis, Densidad) Cuzick-Tyrer 4. Historia Familiar (1er. Gr., 2do. Gr, 3er Gr, Edad de diagn., Bilateral, Ca. Ovario) BOADICEA

53 Prevención en Cáncer de Mama 1. Factores que figuran en 3 o más modelos o en 2 o más Modelos (Evans DGR, Howell A, BCR,2007) Modelos de Riesgo Gail Claus BRCAPRO Cuzick-Tyrer BOADICEA Factores de riesgo 1. Personal (Edad, BMI, Alcohol) 2. Hormonal (Edad de: Menarca, 1er Parto, Menop.) (TH, ACO, Lactancia, E2 en plasma) 3. Antec. Mamarios (Biopsias, HDA, CLis, Densidad) 4. Historia Familiar (1er. Gr., 2do. Gr, 3er Gr, Edad de inicio, Bilateral, Ca. Ovario)

54 Prevención en Cáncer de Mama : 2. USO DE ANTIESTRÓGENOS TAMOXIFENO Reducción del Riesgo : 38 % RALOXIFENO Reducción del Riesgo : 66 % TMX (20 mg/día) vs RLX (60 mg/día) (Estudio STAR): Reducción del Riesgo TMX : 52.2 (Premenopausia) RLX : 53.8 (Posmen. con útero)

55 Prevención en Cáncer de Mama : 3. USO DE INHIBIDORES DE LA AROMATASA Dos grandes estudios en marcha : 3.1. ANASTROZOLE (Europa) 3.2. EXEMESTANE (USA y Canadá)

56 Prevención en Cáncer de mama : 4. USO DE HCG (Russo, I, Russo J. Women s Health 2008) Hipótesis : Embarazo protege del cáncer de mama : por qué? Las mamas pueden dividirse según distintos tipos de lóbulos: Lob 1: Adolescencia Galactóforos se alargan y ramifican en conductos pequeños que desembocan en lóbulos primitivos Lob 2 : Mujer adulta no gestante : Los galactóforos se agrandan y se hacen más complejos Lob 3 : Mujer embarazada : El árbol galactóforo se hace más profuso y forma nuevos y más grandes lóbulos

57 Prevención en Cáncer de mama : 4. USO DE HCG (Russo, I, Russo J. Women s Health 2008) Hipótesis : El embarazo protege del cáncer de mama : por qué? Lob 4:Ultimo trimestre del embarazo : Los lóbulos se agrandan aún más y comienzan a segregar leche, lo cual se hace más intenso en la lactancia Reversión a Lob 3 y a Lob 2 : Ocurre luego de la lactancia cuando todas las unidades secretorias regresan. En cada embarazo se repite este ciclo Posmenopausia : Regresión a Lob 1 / 2: Similitud morfológica con Lob 1 / 2 pero con diferencias en la actividad proliferativa y en el perfil genómico que le confieren riesgo reducido de Cáncer de mama debido a los cambios producidos durante la gestación

58 Prevención en Cáncer de mama : 4. USO DE HCG (Russo, I, Russo J. Women s Health 2008) Hipótesis : Embarazo protege del cáncer de mama : por qué? Por la HCG que tiene efecto antiproliferativo en las células malignas de la mama : Argumentos 1. rhcg en ratas vírgenes inhibe el desarrollo del cáncer cuando se administra antes de la exposición a un carcinógeno y el crecimeinto tumoral cuando se da a animales con cáncer. 2. MPM con cáncer de mama recibieron : rhcg 500 mcg, 2xSem, x15d (n=20) o Placebo (n=5); en el tejido de la biopsia o de la mastectomía, el Indice de Proliferación fue 18% para el placebo y 4% para la rhcg y también aumentó significativamente la expresiòn de la inhibina.

59 Prevención en Cáncer de mama : 4. USO DE HCG (Russo, I, Russo J. Women s Health 2008) Quiénes serían candidatas para esta protección con rhcg? 1. Mujeres sin embarazos 2. Mujeres con Factores de Alto Riesgo Objetivo : Inducir diferenciación en el tejido mamario de la mujer nulípara de alto riesgo (Lob 1/2, permanente), transformando ese tejido a uno de bajo riesgo mediante el uso de la rhcg (Lob 3 y luego de la menopausia a Lob 1/2 pero con la impronta protectora del Lob 3)

60 Prevención en Cáncer de mama : 4. USO DE HCG (Russo, I, Russo J. Women s Health 2008) Protocolo que se está desarrollando : Mujeres años, nulíparas, asintomáticas, portadoras de BRCA1 Recibirán : rhcg por tres meses Biopsia y estudio genómico mediante aspiración con aguja fina: Basal Fin de los tres meses Seis meses postratamiento.