Transcripción

1 Relación entre la expresión de Glicoproteína P y los hallazgos de la centellografía con... Page 1 of 11 Relación entre la expresión de Glicoproteína P y los hallazgos de la centellografía con Tc-99m MIBI en pacientes con cáncer mamario avanzado. Article N AJ25-3 Delgado, L. [1,3] ; Alonso, O. [2] ; Gualco, G. [4] ; Vargas, C. [1] ; Ortega, V. [4] ; Alonso, I. [1] ; Suárez, L. [1] ; Núñez, M. [2] ; Roca, R. [3] ; Sabini, G. [1] ; Musé, IM. [1]. [1] Servicio de Oncología Clínica, [2] Centro de Medicina Nuclear, [3] Departamento Básico de Medicina y [4] Cátedra de Anatomía Patológica, Hospital de Clínicas, Universidad de la República, Montevideo, Uruguay Correspondence: Dra. Lucía Delgado Servicio de Oncología Clínica y Departamento de Medicina, Hospital de Clínicas. Av. Italia s/n, CP 11600, Montevideo, Uruguay. TeleFax: ldelgado@hc.edu.uy. Cita/Reference: Delgado, L.; Alonso, O.; Gualco, G., et al. Relación entre la expresión de Glicoproteína P y los hallazgos de la centellografía con Tc-99m MIBI en pacientes con cáncer mamario avanzado. Alasbimn Journal 6(25): July Article N AJ25-3. Resumen Abstract En un estudio previo encontramos que el grado de captación tumoral pre-tratamiento de Tc-99m MIBI, un sustrato de transporte de la Glicoproteína P (Pgp), se correlaciona con la respuesta clínica a la quimioterapia basada en antraciclinas en pacientes con cáncer mamario avanzado (CMA). El objetivo del presente estudio fue determinar la relación entre la expresión tumoral de Pgp, el grado de captación tumoral de MIBI y la respuesta clínica a la quimioterapia en pacientes con CMA. Se estudiaron 27 lesiones correspondientes a 26 pacientes. La expresión de Pgp fue investigada previamente a la quimioterapia mediante inmunocitoquímica. Las imágenes centellográficas fueron realizadas dentro de la semana previa a la We have previously shown that pre-treatment tumor uptake of 99m Tc-MIBI, a transport substrate of P-glycoprotein (Pgp), is correlated to clinical response to doxorubicin-based chemotherapy in advanced breast cancer (ABC) patients. The aim of this study was to investigate the possible association between Pgp expression, MIBI uptake and clinical response to chemotherapy in breast cancer lesions. Twentyseven lesions from 26 patients with ABC were included in the study. Pre-chemotherapy Pgp expression was investigated by immunocytochemistry. MIBI scintigraphy was performed 2-8 days prior chemotherapy. Images were adquired 10 minutes (early phase) and 60 minutes (delayed phase) post injection of

2 Relación entre la expresión de Glicoproteína P y los hallazgos de la centellografía con... Page 2 of 11 quimioterapia, 10 minutos (fase temprana) y 60 minutos (fase tardía) después de la inyección de MBq de Tc-99m MIBI. La captación lesional fue cuantificada mediante tasa de conteo tumor/fondo en las fases precoz (T/Fp) y tardía (T/Ft) del estudio. Ambos índices fueron superiores (p< 0.05) en las lesiones Pgp negativas (n=21) que en las Pgp positivas (n=6). Además, fueron más elevados en las lesiones respondedoras que en las no respondedoras (T/Fp 2.2 vs 1.4; T/Ft 1.8 vs 1.4; p< 0.05). Todas las lesiones con un índice T/Fp mayor de 1.5 respondieron a la quimioterapia. No se encontró asociación significativa entre la expresión de Pgp y la respuesta a la quimioterapia. Concluimos que la centellografía con MIBI puede predecir el fenotipo MDR1 y la respuesta a la quimioterapia basada en adriamicina en pacientes con CMA. El nivel de expresión de Pgp no sería útil para predecir dicha respuesta. MBq of 99m Tc-MIBI. Tumor-tonormal background tissue uptake ratios were calculated in the early (T/Be) and delayed (T/Bd) phase of the study. Both ratios were significantly higher (p< 0.05) in Pgp negative (n=21) than in Pgp positive lesions (n=6). Furthermore, both ratios were higher in responder compared to non-responder lesions (T/Be 2.2 vs 1.4; T/Bd 1.8 vs 1.4; p< 0.05). All lesions with a T/Be ratio higher than 1.5 were classified as responders. No significant association was found between Pgp expression and response to chemotherapy. We concluded that MIBI scintigraphy may predict MDR1 phenotype and response to doxorubicin-based chemotherapy in ABC. Pgp expression would not be useful for predicting chemotherapy response. Palabras claves: resistencia a múltiples drogas, Glicoproteína-P, Tc-99m MIBI, cáncer de mama, respuesta a la quimioterapia. Introducción La resistencia a múltiples drogas (MDR) constituye un problema terapéutico principal que limita el tratamiento del cáncer mamario. Estudios previos han mostrado que el fenotipo MDR está frecuentemente asociado con una expresión aumentada de Glicoproteína P (Pgp) en las células tumorales, pudiendo además, estar implicados otros factores tales como la proteína de resistencia a múltiples drogas (MRP1) [1-4] La Pgp, codificada por el gen MDR1, es una proteína transmembrana capaz de exportar una variedad de agentes antitumorales, incluyendo las antraciclinas y los taxanos, los cuales constituyen los agentes más efectivos para el tratamiento del cáncer mamario [2,5-7]. La expresión de Pgp ha sido estudiada en el cáncer mamario pero la frecuencia de su expresión y el significado pronóstico y predictivo de la misma no han sido aclarados [1,8-11] Si bien se ha reportado que la expresión de Pgp se asocia con una menor sobrevida global en las pacientes con cáncer mamario [12], se requieren estudios adicionales para saber si la expresión de esta proteína en los cánceres de mama afecta la respuesta a la quimioterapia y la sobrevida libre de enfermedad. La utilización de técnicas centellográficas ofrece una buena aproximación a la evaluación anatómica y funcional de los tumores mamarios malignos. Se ha demostrado que el Tc-99m MIBI, radiofármaco utilizado en el estudio centellográfico de varios tumores, es un sustrato de transporte de la Pgp y de la MRP1 [2,4,13,14]. Resultados de estudios previos sugieren que la centellografía mamaria con Tc-99m

3 Relación entre la expresión de Glicoproteína P y los hallazgos de la centellografía con... Page 3 of 11 MIBI puede constituir una técnica no invasiva de utilidad para el diagnóstico in vivo del fenotipo MDR en el cáncer mamario [15-19]. Además, recientemente nosotros hemos documentado que el grado de captación tumoral de Tc-99m MIBI es predictivo de la respuesta a la quimioterapia (QT) con antraciclinas en pacientes con cáncer mamario avanzado [20]. Otros autores han comunicado resultados similares [17,21-23]. El objetivo del presente estudio fue determinar la relación entre la expresión tumoral de Pgp, el grado de captación tumoral de Tc-99m MIBI y la respuesta a la quimioterapia en lesiones evaluables de pacientes con cáncer mamario avanzado. Pacientes y métodos Pacientes Se estudiaron 27 lesiones correspondientes a 26 pacientes de sexo femenino (Tabla 1) portadoras de cáncer mamario primario localmente avanzado (n=20) o cáncer de mama recurrente (n=6) con lesiones accesibles a la citopunción diagnóstica y que otorgaron su consentimiento informado para participar en el estudio. En todos los casos la citopunción de las lesiones evaluadas en el estudio se realizó dentro de la semana siguiente a la centellografía con MIBI y previamente al tratamiento. La estadificación clínica de las pacientes con cáncer mamario primario se realizó de acuerdo a la clasificación TNM de la Unión Internacional Contra el Cáncer. En las pacientes con enfermedad recurrente el tratamiento adyuvante previo incluyó quimioterapia con antraciclinas en 1 de ellas, quimioterapia sin antraciclinas en 2 pacientes y tamoxifeno en 4 de las 6 pacientes. Tabla 1. Características de las pacientes y de las lesiones tumorales evaluadas mediante centellografía con MIBI e Inmunocitoquímica para Pgp. ""# ( $ %% & % ' )*+ ""# % $ % Veintitrés de las 26 pacientes recibieron quimioterapia como tratamiento

4 Relación entre la expresión de Glicoproteína P y los hallazgos de la centellografía con... Page 4 of 11 primario. Como quimioterapia todas las pacientes recibieron el régimen FAC (5-Fluorouracilo 500 mg/m 2 + Adriamicina 50 mg/m 2 + Ciclofosfamida 500 mg/m 2 ) excepto 3 pacientes que recibieron el régimen AC (Adriamicina: 60 mg/m 2 + Ciclofosfamida 600 mg/m 2 ) y una paciente que recibió el régimen AT (Adriamicina 50 mg/m 2 + Docetaxel 75 mg/m 2 ). El tamaño de las lesiones evaluadas varió entre 1.4 y 11.0 cm con una mediana de 4.0 cm. Las lesiones que presentaron una reducción del tamaño tumoral 50% luego de 3 ciclos de quimioterapia fueron clasificadas como respondedoras y las que no presentaron una modificación en el tamaño tumoral acorde con este criterio fueron consideradas no respondedoras. Los oncólogos evaluaron la respuesta previamente a conocer los resultados de la centellografía con MIBI y del estudio de la expresión tumoral de Pgp. Inmunocitoquímica La expresión de Pgp fue investigada mediante Inmunocitoquímica (ICQ). La obtención de las muestras para se realizó mediante punción aspiración con aguja fina (PAF). Los extendidos celulares fueron obtenidos sobre portaobjetos silanizados y fijados en alcohol 95%. Por lo menos una de las láminas se coloreó con hematoxilina-eosina para realizar el diagnóstico de la lesión, según los criterios de la Sociedad Americana de Citopatólogos [24]. Se consideró evaluable todo extendido con 30 o más células neoplásicas preservadas. La ICQ se realizó utilizando el anticuerpo monoclonal C-494 (DAKO) que detecta un epitope celular interno específico de Pgp y el sistema avidina biotinaperoxidasa (ENVISION DAKO). Previo bloqueo de peroxida endógena para eliminar la tinción inespecífica de fondo, se realizó la incubación con el anticuerpo primario (dilución 1/100) a temperatura ambiente, durante toda la noche. Posteriormente se realizaron los lavados correspondientes en PBS y la incubación con al anticuerpo secundario a temperatura ambiente durante 2 horas. Para proceder al revelado se utilizó como cromógeno la diaminobencidina (DAB). Se usaron como controles positivos extendidos celulares de la línea MCF-7 transfectada con el gen MDR1 y como controles negativos extendidos de células MCF-7 sin transfectar. Se consideraron positivos los extendidos celulares con al menos 5 células con coloración amarronada en patrón citoplásmico y en marco de membrana [25] (Figura 1). Se realizó una graduación en intensidad arbitrariamente establecida de acuerdo al porcentaje de células positivas: (+) < 15% de las células, (++) 15 al 45% de las células, (+++) > 45% de las células. Todas las muestras fueron analizadas por el mismo patólogo experiente y previamente a conocer los resultados de la centellografía con MIBI.

5 Relación entre la expresión de Glicoproteína P y los hallazgos de la centellografía con... Page 5 of 11,, #)-" ) +%#. Centellografía con Tc-99m MIBI Las imágenes fueron realizadas dentro de los 2-8 días previos a la quimioterapia, 10 minutos (fase temprana) y 60 minutos (fase tardía) después de la inyección de MBq de Tc-99m MIBI. El trazador se inyectó en el miembro superior contralateral a las lesiones evaluables. En las pacientes con cáncer de mama primario se obtuvieron vistas laterales de ambas mamas en decúbito prono seguida por una imagen ánteroposterior de tórax incluyendo ambas axilas. En el resto de las pacientes se obtuvieron imágenes de la región de interés. Se utilizó una gama cámara de amplio campo de visión equipada con colimador de alta resolución para bajas energías, empleando un tiempo de adquisición de 10 minutos y una matriz de 256x256 con ventana de 10% centrada en 140 kev. En las vistas laterales se trazaron regiones de interés (ROI) alrededor de los tumores mamarios y/o lesiones axilares. Posteriormente, se realizó otra ROI del mismo tamaño en los tejidos sanos circundantes (fondo). El mismo procedimiento fue realizado en las vistas anteriores de tórax de pacientes con recaídas de pared torácica. La captación lesional fue cuantificada mediante tasa de conteo tumor/fondo luego de 10 min (T/Fp) y 60 minutos (T/Ft) de la inyección del radiofármaco (T/Ft). Se calculó además el porcentaje de retención de la lesión (%R = T/Ft:T/Fp x 100). En base a los valores de T/Fp y T/Ft las lesiones fueron clasificadas en dos grupos utilizando como valores de corte 1.5 y 1.4 respectivamente. Estos valores de corte fueron determinados en nuestro estudio previo y corresponden a los valores que mostraron valores diagnósticos elevados en la predicción de la respuesta a la quimioterapia [20]. Análisis estadístico Para el análisis de datos cuantitativos se utilizó el test de Mann Whitney y para el análisis de los datos categóricos el test exacto de Fisher. Se consideró significativo un valor de probabilidad (P ) menor que 0.05 utilizando pruebas de dos extremos.

6 Relación entre la expresión de Glicoproteína P y los hallazgos de la centellografía con... Page 6 of 11 Resultados La ICQ para Pgp fue positiva en 6 (22%) de las 27 lesiones evaluadas (3 tumores primarios, 1 metástasis ganglionar axilar, 2 recidivas cutáneas). En 4 de las 6 lesiones Pgp positivas la inmunomarcación fue de intensidad leve ( < 15% de las células) y en 2 de intensidad moderada (15-45% de las células). En todas las lesiones se evidenció captación tumoral del Tc-99m MIBI en las imágenes precoces del estudio (Figura 2). Sin embargo, 2 de las 27 lesiones mostraron un lavado completo de la actividad en las vistas tardías (un tumor primario y una recidiva cutánea). En ambas lesiones la ICQ para Pgp fue positiva, en una de ellas con intensa inmunomarcación (>40%). " /, 0+ 1,% 23)44 1 /. ) 5.$ 3 %.6 3 #. #) -" ) " ) 3 7#. En la Tabla 2 se muestra la relación entre la expresión de Pgp, los índices T/Fp, T/Ft y el %R. Tanto el T/Fp como el T/Ft fueron significativamente superiores (p < 0.05) en las lesiones Pgp negativas (n=21) que en las Pgp positivas (n=6). Dieciséis de las 21 lesiones Pgp negativas y 3 de las 6 lesiones Pgp positivas presentaron un índice T/Fp mayor de 1.5. El índice T/Ft fue superior a 1.4 en 17 y en 4 de las lesiones Pgp negativas y positivas respectivamente. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en el %R. Tabla 2. Relación entre la expresión de Pgp, los índices de captación y el %R en la centellografía con MIBI. "# $% &"'()* $% &"()* +, &"()* ".8%.88.4.% % - %.$%..% %.9.%.9 6%%.$.%.9 :;

7 Relación entre la expresión de Glicoproteína P y los hallazgos de la centellografía con... Page 7 of 11 En la Tabla 3 se muestra la distribución de lesiones entre los grupos clasificados de acuerdo a la expresión de Pgp, los índices T/Fp y T/Ft y la respuesta a la quimioterapia. La evaluación de la respuesta a la quimioterapia fue posible en 22 pacientes (23 lesiones), de las 23 que recibieron quimioterapia basada en antraciclinas como tratamiento primario. Una paciente no pudo ser evaluada para respuesta debido a que falleció inmediatamente después del primer ciclo de quimioterapia debido a enfermedad intercurrente. Se observó una respuesta clínica objetiva en 19 de las 23 lesiones. Tanto el T/Fp como el T/Ft fueron significativamente superiores (T/Fp 2.2 vs 1.4; T/Ft 1.8 vs 1.4; p< 0.05) en las lesiones respondedoras (n=19) que en las no respondedoras (n= 4). Se encontraron diferencias significativas en la distribución de las lesiones respondedoras y no respondedoras de acuerdo a los índicest/f (Tabla 3). Todas las lesiones con un índice T/Fp mayor de 1.5 (n= 16) y 16 de las 17 lesiones con un índice T/Ft mayor de 1.4 respondieron a la quimioterapia. Por el contrario, no se encontró una asociación significativa entre el nivel de expresión de Pgp y la respuesta a la quimioterapia (Tabla 3). Las cinco lesiones Pgp positivas respondieron a la quimioterapia. Tres de ellas presentaron un índice T/Fp > 1.5 y un índice T/Ft >1.4. Tabla 3. Distribución de lesiones entre las categorías de expresión de Pgp, índices T/Fp y T/Ft y respuesta a la quimioterapia. <, "# <1 " ;%4 1 ;& =%.$ $% >%.$ =%.& $% >%.& %& $ %' 8 %' 8 & & % 8 Discusión En el presente estudio encontramos niveles significativamente superiores de los índices T/Fp y T/Ft en las lesiones Pgp negativas comparadas con las positivas. Estos resultados están de acuerdo con los reportados en estudios previos [18,19]. Sin embargo, cuando se analizó la distribución de las lesiones Pgp positivas y negativas entre los grupos clasificados de acuerdo a los índices T/F se encontró que no todas las lesiones Pgp positivas mostraron índices T/Fp y T/Ft menores de 1.5 y 1.4 respectivamente y que algunas lesiones Pgp negativas exhibieron índices T/F superiores a dichos valores de corte. Esto puede deberse en parte, a que la centellografía con MIBI evalúa la función transportadora de la Pgp y no su mera expresión. Nuestra frecuencia de expresión tumoral de Pgp es inferior a la reportada en un meta-análisis reciente en el cual se incluyeron 31 estudios y se encontró expresión de Pgp en el 46% de los cánceres de mama sin tratamiento previo [1]. Sin embargo, en el meta-análisis se describe una heterogeneidad de valores importante entre los estudios individuales y algunos estudios recientes han documentado una frecuencia de expresión de Pgp similar o inferior a la encontrada por nosotros [9,26]. En el presente estudio no obtuvimos evidencia a favor de una posible asociación entre la expresión de Pgp y la respuesta a la quimioterapia. Si bien esto puede ser explicado por el relativamente bajo número de pacientes incluidos, los resultados son concordantes con los obtenidos

8 Relación entre la expresión de Glicoproteína P y los hallazgos de la centellografía con... Page 8 of 11 en estudios recientes [8-11]. No obstante, un meta-análisis previo a estos estudios mostró que los tumores que expresan Pgp tienen un riesgo tres veces superior al de los pacientes con tumores Pgp negativos de no responder a la quimioterapia [1]. Recientemente, Rudas M. et al. no encontraron una asociación significativa entre la expresión pre- o postquimioterapia de Pgp -y otras proteínas de resistencia- con la respuesta a la quimioterapia preoperatoria en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado [10]. Dieciocho (58%) de las 31 pacientes con lesiones Pgp positivas y 50% de las Pgp negativas no respondieron a la quimioterapia basada en antraciclinas o taxanos. En otros estudios similares, ninguno de los marcadores de resistencia a drogas, incluida la expresión de Pgp, predijo la respuesta a la quimioterapia. [8,11]. Estos resultados discrepantes con el meta-análisis pueden ser explicados, entre otros factores, por diferencias en el número de pacientes y en los regímenes de quimioterapia pero también es probable que reflejen que la Pgp no juega un papel significativo en la resistencia a múltiples drogas del cáncer mamario. Nuestros resultados confirman el valor predictivo de la respuesta a la quimioterapia basada en antraciclinas del Tc-99m MIBI en el cáncer mamario avanzado demostrado previamente por nuestro grupo y por otros investigadores [17,20-23] Debido a que el fenotipo MDR es multifactorial, la centellografía con Tc- 99m MIBI, marcador de la expresión de varios factores de resistencia y de su estado funcional, puede identificar pacientes con alto riesgo de resistencia al espectro de drogas que son substratos de las proteínas de resistencia multidroga. En conclusión, los resultados del presente estudio confirman el valor de los índices T/F determinados mediante centellografía con Tc-99m MIBI en la evaluación del fenotipo MDR1 y como predictores de la respuesta a la quimioterapia basada en antraciclinas en pacientes con cáncer mamario avanzado. Además, están a favor de los comunicados en estudios recientes que no han encontrado asociación entre la expresión de Pgp y la respuesta a la quimioterapia en pacientes con cáncer de mama. Se requieren estudios prospectivos con mayor número de pacientes para determinar el impacto de la expresión de Pgp sobre la respuesta a la quimioterapia. Agradecimientos Este trabajo fue parcialmente subvencionado por la Comisión Honoraria de Lucha contra el Cáncer (CHLCC), Montevideo, Uruguay. A la Técnica en Anatomía Patológica Sra. Silvana Ravaglio por su colaboración. Referencias 1 Trock BJ, Leonessa F, Clarke R. Multidrug resistance in breast cancer. A meta-analysis of MDR1/gp170 expression and its possible functional significance. J Natl Cancer Inst 1997;89: Tan B, Piwnica-Worms D, Ratner L. Multidrug resistance transporters and modulation. Curr Opin Oncol 2000;

9 Relación entre la expresión de Glicoproteína P y los hallazgos de la centellografía con... Page 9 of 11 12: Utsunomiya K, Ballinger JR, Piquette-Miller M, Rauth AM, Tang W, Su ZF, Ichise M. Comparison of the accumulation and efflux kinetics of technetium-99m sestamibi and technetium-99m tetrofosmin in an MRPexpressing tumour cell line. Eur J Nucl Med. 2000;27 (12): Hendrikse NH, Franssen EJ, van der Graaf WT, Meijer C, Piers DA, Vaalburg W, de Vries EG. 99mTc-sestamibi is a substrate for P-glycoprotein and the multidrug resistanceassociated protein. Br J Cancer. 1998;77(3): Kroger N, Achterrath W, Hergewisch-Becker S, Mross K, Zander AR. Current options in treatment of anthracyclineresistant breast cancer. Cancer Treat Rev 1999;25: Takamura Y, Miyoshi Y, Taguchi T, Noguchi S. Prediction of chemotherapeutic response by Technetium 99m--MIBI scintigraphy in breast carcinoma patients. Cancer. 2001;92(2):232-9.). 7 Jang SH, Wientjes MG, Au JL. Kinetics of P-glycoproteinmediated efflux of paclitaxel. J Pharmacol Exp Ther. 2001;298(3): Linn SC, Pinedo HM, van Ark-Otte J, van der Valk P, Hoekman K, Honkoop AH, Vermorken JB, Ciaccone G. Expression of drug resistance proteins in breast cancer, in relation to chemotherapy. Int J Cancer 1997;71: Yang X, Uziely B, Groshen S, Lukas J, Israel V, Russell C, Dunnington G, Formenti S, Muggia F, Press MF. MDR1 gene expression in primary and advanced breast cancer. Lab Invest 1999; 79(3): Rudas M, Filipits M, Taucher S, Stranzl T, Steger GG, Jakesz R, Pirker R, Pohl G. Expression of MRP1, LRP and Pgp in breast carcinoma patients treated with preoperative chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 2003;81: Schneider J, Lucas R, Sanchez J, Ruibal A, Tejerina A, Martin M. Modulation of molecular marker expression by induction chemotherapy in locally advanced breast cancer: correlation with the response to therapy and the expression of MDR1 and LRP. Anticancer Res 2000;20 (6B): Linn SC, Giaccone G, van Diest PJ, Blokhuis WM, van der Valk P, van Kalken CK, Kuiper CM, Pinedo HM, Baak JP. Prognostic relevance of P-glycoprotein expression in breast cancer. Ann Oncol. 1995;6(7):

10 Relación entre la expresión de Glicoproteína P y los hallazgos de la centellografía c... Page 10 of Piwnica-Worms D, Chiu ML, Budding M, Kronauge JF, Kramer RA, Croop JM. Functional imaging of multidrugresistant P-glycoprotein with an organotechnetium complex. Cancer Res. 1993;53(5): Crankshaw C, Piwnica-Worms D. Tc-99m-sestamibi may be a transport substrate of the human multidrug resistance-associated protein (MRP). J Nucl Med 1996; 37:247P. 15 Del Vecchio S, Ciarmiello A, Potena MI, Carriero MV, Mainolfi C, Botti G, Thomas R, Cerra M, D'AiutoG, Tsuruo T, Salvatore M. In vivo detection of multidrug-resistant (MDR1) phenotype by technetium-99m sestamibi scan in untreated breast cancer patients. Eur J Nucl Med 1997; 24: Fujii H, Nakamura K, Kubo A, Enomoto K, Ikeda T, Kubota T, Matsuzaki SW, Kitajima M. 99mTc-MIBI scintigraphy as an indicator of the chemosensitivity of anthracyclines in patients with breast cancer. Anticancer Res.1998;18 (6B): Ciarmiello A, Del Vecchio S, Silvestro P, Potena MI, Carriero MV, Thomas R, Botti G, D'Aiuto G, Salvatore M. Tumor clearance of technetium 99m-sestamibi as a predictor of response to neoadjuvant chemotherapy for locally advanced breast cancer. J Clin Oncol 1998; 16: Sung-Shung S, Jih-Fang H, Shih-Chuan T, Yung-Jen H, Chia-Hung K. Expression of drug resistance protein related to Tc-99m MIBI breast imaging. Anticancer Res 2000;20: Chia-Hung K, Shih-Chuan T, Tse-Jia L, Yung-Jen H, Jhi- Joung W, Shung-Tai H, Sheng-Ping CL. P-glycoprotein and multidrug resistance-related protein expressions in relation tu technetium-99m methoxyisobutylisonitrile scintimammography findings. Cancer Res 2001;61: Alonso O, Delgado L, Nuñez M, Vargas C, Lopera J, Andruskevicius P, Sabini G, Gaudiano J, Muse IM, Roca R. Predictive value of (99m) Tc sestamibi scintigraphy in the evaluation of doxorubicin based chemotherapy response in patients with advanced breast cancer. Nucl Med Commun 2002;23(8): Cayre A, Cachin F, Maublant J, Mestas D, Feillel V, Ferriere JP, Kwiaktowski F,Chevillard S, Finat-Duclos F, Verrelle P, Penault-Llorca F. Single static view 99mTcsestamibi cintimammography predicts response to neoadjuvant chemotherapy and is related to MDR expression. Int J Oncol. 2002;20(5):

11 Relación entre la expresión de Glicoproteína P y los hallazgos de la centellografía c... Page 11 of Mezi S, Primi F, Capoccetti F, Scopinaro F, Modesti M, Schillaci O. In vivo detection of resistance to anthracycline based neoadjuvant chemotherapy in locally advanced and inflammatory breast cancer with technetium-99m sestamibi scintimammography. Int J Oncol. 2003;22 (6): Takamura Y, Miyoshi Y, Taguchi T, Noguchi S. Prediction of chemotherapeutic response by Technetium 99m--MIBI scintigraphy in breast carcinoma patients. Cancer. 2001;92(2): Silvermann J. Breast. En: Bibbo M. Sounders C editores. Comprehensive Cytopathology. Philadelphia;1991, p Wishart GC, Plumb JA, Going JJ, McNicol AM, McArdle CS, Tsuruo T, Kaye SB. P-glycoprotein expression in primary breast cancer detected by immunocytochemistry with two monoclonal antibodies. Br J Cancer Nov;62 (5): Faneyte IF, Kritel PM, van de Vijver MJ. Determining MDR1/P-glycoprotein expression in breast cancer. Int J Cancer 2001;93(1): ???@ A