El virus de la hepatitis B (VHB) es un hepadnavirus con su genoma formado por una doble cadena

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1 Dr. Enrique Fraga Rivas Unidad Clínica de Aparato Digestivo Hospital Reina Sofía Córdoba Reactivación de hepatitis virales en pacientes con patología digestiva e inmunosupresión Introducción El virus de la hepatitis B (VHB) es un hepadnavirus con su genoma formado por una doble cadena de Ácido Desoxirribonucleico (ADN). Cuando infecta las células hepáticas, su genoma se almacena en el núcleo del hepatocito en forma de una cadena circular, enrrollada y covalentemente cerrada (CCC-DNA ó Covalently closed circular DNA ) que sirve de molde tanto para la generación de nuevas moléculas de ADN como de los componentes estructurales de los nuevos virus sintetizados, que saldrán de los hepatocitos para infectar nuevas células 1. La infección aguda por el VHB en la población adulta se resuelve en más del 95% de las ocasiones y se cronifica solamente en torno al 5% de los casos. El riesgo de cronificación depende de la edad del contagio, llegando a ser del 90% en los contagios perinatales. No se conocen los factores que hacen que esta posibilidad sea tan elevada, pero se invocan tanto la inmadurez del sistema inmune (ausencia de respuesta de los linfocitos T) como las elevadas cargas virales (>10 7 UI/ml) que presentan los recién nacidos que se contagian de sus madres. Cuando la infección se hace crónica pasa por varias fases, que se resumen en dos: (a) Una de portador inactivo, en la que el sistema inmune es capaz de frenar la replicación viral, que es muy baja o indetectable, por lo que apenas hay eliminación de los hepatocitos infectados y las transaminasas tienen valores habitualmente normales 2 y (b) Una de replicación viral activa con estimulación persistente del sistema inmune, que intenta eliminar a la mayor parte de los hepatocitos infectados, provocando elevación de las transaminasas en las determinaciones analíticas. Esta fase de la infección, tanto sea por la variante viral HBeAg positivo (mayor replicación viral y enzimas habitualmente elevadas) como por la variante mutante HBeAg negativo (con menor carga viral y enzimas fluctuantes) provoca una persistencia de la lucha entre el virus y la respuesta inmune, con brotes de citólisis que pueden conducir al daño hepático y desarrollo de cirrosis en un 4% de los pacientes cada año 1. Esta situación de equilibrio entre el sistema inmune y el VHB puede romperse, bien por aumento del nivel de replicación del VHB (espontánea y precipitada por fallos en el tratamiento antiviral) o bien por disminución de la capacidad funcional del sistema inmune, tanto espontánea como precipitada por infecciones o tratamientos con potencial inmunosupresor (Tabla 1). Definición, causas y evolución temporal Se define la reactivación del VHB como la reaparición brusca de una carga viral elevada en el suero de un paciente que previamente presentaba una infección por el VHB resuelta o inactiva 3. Desde el punto de vista práctico se define como una reaparición o aumento brusco de la replicación del VHB (elevación de al menos un logaritmo de la carga viral), frecuentemente acompañado de elevación de transaminasas (más de 3 veces su valor basal o más de 3 veces el límite superior de la normalidad) en un paciente con infección previamente inactiva: pacientes en estado de portadores inactivos (HBsAg positivo) o pacientes con hepatitis B resuelta (perfil serológico con HBsAg negativo, Anti-HBc positivo y/o Anti-HBs positivo) 4. Las situaciones más frecuentes descritas como provocadoras de esta situación se encuentran enumeradas en la Tabla 2. El perfil temporal de la reactivación del VHB es similar cualquiera que sea su causa: El efecto inmunosupresor del trata- 30 SED 2011 Sevilla, junio 2011

2 miento médico o el trasplante facilitan que el VHB se multiplique hasta alcanzar en sangre niveles de varios logaritmos de carga viral (UI/ml). Mientras está bloqueada la respuesta inmune, no hay agresión hepática ni citólisis con elevación de ALT. La suspensión de la inmunosupresión o el final del tratamiento permiten la reconstitución del sistema inmune, la detección efectiva de los hepatocitos infectados y su destrucción. Se produce entonces una citólisis grave en un cuadro clínico similar a una hepatitis aguda y la disminución brusca de la carga viral (Figura 1). Esta necrosis hepática puede llegar a ser tan importante que comprometa la función hepática e incluso provoque el fallecimiento del paciente. Otros efectos graves podrían ser que el médico decidiese suspender el tratamiento que estuviese aplicando (quimioterapia, tratamiento biológico, tratamiento esteroideo, etc.) al no saber si esta alteración analítica es un efecto secundario hepático del tratamiento aplicado. Es más, la administración en ese momento de un antiviral para controlar esa replicación tan elevada, llegaría tarde para detener este proceso y podría no ser suficiente para recuperar la alteración hepática sin consecuencias. Situaciones que provocan la reactivación En la Tabla 2 se citan las causas más importantes que provocan la reactivación del VHB. Es de destacar que son datos que derivan de estudios retrospectivos o de series cortas de casos, por lo que la incidencia de esta situación no se conoce con exactitud. La quimioterapia produce la reactivación VHB en cerca del 50% de los casos (24-88%) con un tercio de posibilidades de que aparezca una hepatitis clínica y un 7% (5-12%) de fallecimientos en esa situación. El tratamiento con Rituximab para un Linfoma B reactiva el VHB entre el 70 y 80% de los casos con cifras de mortalidad que rondan el 80% de los casos 3. El tratamiento con dosis altas de esteroides en el 70% de los casos. El Trasplante de médula ósea en el 14-50% de las situaciones y el trasplante de órgano sólido en más del 50% de los casos. El tratamiento con el anticuerpo monoclonal anti factor de necrosis tumoral (anti-tnf) Infliximab para enfermedades digestivas y reumatológicas entre el 20-50% de los casos 5. Son más escasas las referencias a otros factores como la quimioembolización transarterial para el tratamiento del carcinoma hepatocelular (30-35%), la coinfección por el VIH (existe infección por el VHB en el 6-14% de los pacientes positivos al VIH), el tratamiento con radioterapia o el uso de otros fármacos anti-tnf como adalimumab o etanercept. Los factores de riesgo descritos para la reactivación del VHB son la prevalencia de la infección VHB (actual o pasada) en la población en estudio, el tipo de quimioterapia aplicada (mayor riesgo con rituximab, esteroides a altas dosis y agentes alquilantes), el tipo de neoplasia subyacente (mayor riesgo en los casos de linfoma y cáncer de mama), el trasplante de médula ósea, los niveles de ADN del VHB elevados antes del tratamiento (>3 x 10 5 copias/ml), la edad joven de los pacientes, el sexo masculino y la positividad del HBeAg 4. Aunque es conocido que la inmunosupresión facilita la replicación del Virus de la hepatitis C (VHC) como ocurre en el contexto del trasplante hepático, no parece que exista una relación tan directa entre este hecho y la lesión hepática, probablemente por la menor relevancia y trascendencia que tiene la agresión hepática del sistema inmune en los casos de infección por el VHC. Tratamiento y prevención La reactivación del VHB puede presentarse clínicamente desde una hipertransaminasemia asintomática, pasando por una hepatitis aguda hasta un fallo hepático fulminante que desemboca en el 80% de las veces en un trasplante hepático o en el fallecimiento del enfermo. Como se ha comentado, el tratamiento de la reactivación VHB cuando el daño hepático se ha producido 31 SED 2011 Sevilla, junio 2011

3 puede ser una opción que llegue tarde y no siempre logre revertir la situación, por lo que en estas situaciones lo correcto es prevenir el problema. Esto fue demostrado por Lau et al en En este estudio se randomizó en dos grupos a 30 pacientes HBsAg (+) portadores de un linfoma y pendientes de recibir quimioterapia: uno de los grupos recibió Lamivudina (LAM) desde una semana antes de iniciar la quimioterapia y el otro sólo la recibió en el caso de que se demostrara durante la quimioterapia la reactivación viral mediante la determinación periódica del ADN-VHB. La administración de LAM de forma preventiva disminuyó la reactivación viral (0% vs 58%; p=0.002) y prolongó la supervivencia libre de hepatitis B (p=0.002). La administración de LAM una vez detectada la reactivación viral no evitó la hepatitis en 7/15 (47%) de los casos. La conclusión de este trabajo es que, para que la profilaxis con antivirales surta efecto, se debe comenzar antes de o cuando se comience la quimioterapia 6. En 2008 se publicó una revisión sistemática del efecto del tratamiento preventivo con Lamivudina sobre la reactivación del VHB en pacientes HBsAg (+) durante la quimioterapia 7. Las conclusiones que aportaron 14 estudios con 275 pacientes tratados con LAM frente a 475 en el grupo control, fueron que la administración profiláctica de LAM en pacientes HBsAg (+) que reciben quimioterapia reduce el riesgo de reactivación del VHB y la hepatitis por el VHB en más de un 79% de los casos. Además, reduce el riesgo de fallo hepático y la muerte asociada al VHB 7. No existe un consenso sobre cuándo debe suspenderse el tratamiento profiláctico con antivirales. La guía de la Asociación Americana para el estudio del hígado (AASLD) propone continuar al menos 6 meses tras finalizada la quimioterapia 8 mientras que la guía de la Asociación Europea para el estudio del hígado (EASL) propone que se prolongue 12 meses 2. La mayoría de las publicaciones sobre prevención y tratamiento de la recidiva VHB utilizan LAM como fármaco antiviral. Son anecdóticas las descripciones del empleo de otros fármacos como Entecavir, con buenos resultados 9. Es probable que estos resultados de seguridad y eficacia de los antivirales en estas situaciones clínicas sean igualadas e incluso mejoradas por los nuevos antivirales como Entecavir y Tenofovir. El empleo de los anticuerpos anti-factor de necrosis tumoral o anti-tnf pueden precipitar también la reactivación del VHB. El TNF es una citoquina central en el desarrollo de la respuesta inmune, la inflamación y la respuesta a la infección, sobre todo de tipo celular. Está descrito que el TNF inhibe la replicación del VHB y favorece la eliminación de los hepatocitos infectados. Su bloqueo por los anticuerpos monoclonales (infliximab, etanercept y adalimumab) facilita la reactivación del VHB. El infliximab es el más peligroso de ellos, ya que tiene mayor afinidad por el TNF, tiene una vida media más larga y alcanza mayores concentraciones plasmáticas. Las descripciones de reactivación del VHB con el empleo de infliximab provienen de casos aislados y heterogéneos (portadores inactivos, hepatitis crónica, coinfecciones con virus delta, infección oculta por VHB, etc). Zingarelli et al recogen 3 casos nuevos y revisan 24 publicados previamente. Entre los portadores inactivos HBsAg (+), la adición de LAM redujo significativamente (14% vs 69%; p=0.046) la posibilidad de reactivación del VHB 10. Los autores aconsejan si fuese posible no tratar con anti-tnf a los pacientes con replicación VHB activa, administrar LAM y prolongar el tratamiento 12 meses tras la suspensión del tratamiento con anti-tnf a los pacientes portadores inactivos y vigilar estrechamente a las infecciones ocultas por el VHB. La reactivación del VHB postrasplante hepático en pacientes portadores del HBsAg (+) supera el 50% de los casos si no se administra tratamiento. La combinación de gammaglobulina específica y antivirales orales disminuye ese riesgo a menos de un 5-10%. Es probable que el empleo aislado de antivirales orales o combinaciones de antivirales logren respuestas parecidas a menor precio, pero no hay suficiente evidencia al respecto SED 2011 Sevilla, junio 2011

4 Recomendaciones de las guías clínicas La AASLD, en su actualización de la guía clínica para el manejo del VHB de 2009, recomienda analizar la serología VHB (HBsAg y Anti-HBc) de los candidatos a quimioterapia y tratamiento inmunosupresor y administrar profilaxis a los portadores del VHB (HBsAg (+) independientemente del nivel de ADN-VHB) desde antes del tratamiento y hasta 6 meses tras finalizarlo. En el caso de que la carga viral basal sea superior a 2000 UI/ml, el tratamiento debería continuarse hasta lograr los objetivos de tratamiento de una hepatitis crónica en un enfermo inmunocompetente. El fármaco a utilizar será un antiviral de primera generación (Lamivudina o Telbivudina) si el tratamiento va a durar menos de 12 meses, y uno de segunda generación (Entecavir o Tenofovir) en el caso de que se prevea un tratamiento de mayor duración. En los pacientes HBsAg (-) con Anti- HBs y Anti HBc positivos, e incluso aquellos con sólo anti-hbc(+), no hay experiencia clínica suficiente para recomendar tratamiento profiláctico, recomendándose seguimiento y tratamiento antiviral en el caso de que el ADN-VHB se haga detectable 8. La EASL recomienda también realizar la serología previa al tratamiento quimioterápico o inmunosupresor y tratar con antivirales a aquellos pacientes HBsAg (+) independientemente de la carga viral. Se prolongará la profilaxis 12 meses tras finalizar el tratamiento. Se empleará LAM si la carga viral y el riesgo de resistencias es bajo. Si la carga viral basal es elevada se recomienda Entecavir o Tenofovir. Los pacientes HBsAg (-) y Anti-HBc (+) deberán ser seguidos estrechamente con determinaciones periódicas de ALT y ADN-VHB y tratados si la cifra de ADN se eleva, incluso antes de la elevación de la ALT. También se recomienda la profilaxis para receptores de médula ósea si el donante es seronegativo para el VHB y el empleo combinado de antivirales y gammaglobulina específica para los receptores de trasplante hepático de donantes anti-hbc (+), si bien no se precisa la duración de esta profilaxis 2. Conclusión Antes de la aplicación de los tratamientos que disminuyen la capacidad funcional del sistema inmune o la realización de un trasplante, es preciso conocer el perfil serológico del paciente con respecto a la infección por el VHB. En el caso de tratarse de un portador del VHB con HBsAg (+) deberá iniciarse profilaxis antiviral antes de comenzar el tratamiento y prolongarla varios meses (6-12) tras finalizar el mismo. En los pacientes con perfil serológico de infección pasada por el VHB, deberá realizarse un seguimiento estrecho del paciente con determinaciones seriadas de analítica hepática y ADN-VHB para iniciar tratamiento anticipado en el caso de aumento de la replicación viral. Las situaciones que comportan mayor riesgo son el trasplante de médula ósea, los tratamientos quimioterápicos y el empleo de fármacos como rituximab, altas dosis de corticoides o infliximab. 33 SED 2011 Sevilla, junio 2011

5 Tabla 1. Situaciones que favorecen la reactivación del VHB Tabla 2. Causas de reactivación del VHB Figura 1. Evolución de la carga viral y las transaminasas en un caso de reactivación VHB por ciclos repetidos de quimioterapia y posterior tratamiento antiviral. Modificado de 4 34 SED 2011 Sevilla, junio 2011

6 REFERENCIAS 1. Liaw Y-F, Chu C-M. Hepatitis B virus infection. Lancet 2009;373: EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B. J. Hepatol 2009;50: Hoofnagle JH. Reactivation of hepatitis B. Hepatology 2009;49:S156-S Yeo W, Johnson PJ. Diagnosis, prevention, and management of hepatitis B virus reactivation during anticancer therapy. Hepatology 2006;43: Roche B, Samuel D. The difficulties of managing severe hepatitis B virus reactivation. Liver Int 2011: Lau GK, Yiu HHY, Fong DYT, Cheng H-C, Au W-Y, Lai LSF et al. Early is superior to deferred preemptive lamivudine therapy for hepatitis B patients undergoing chemotherapy. Gastroenterology 2003;125: Loomba R, Rowley A, Wesley R, Liang J, Hoofnagle JH, Pucino F et al. Systematic review: the effect of preventive lamivudine on hepatitits B reactivation during chemotherapy. Ann Int Med 2008;148: Lok ASF, Mc Mahon BJ. Chronic hepatitis B. Update Hepatology 2009;50: Sánchez MJ, Buti M, Homs M, Palacios A, Rodriguez-Frías F, Esteban R. Successful use of Entecavir for a severe case of reactivation of hepatitis B virus following polychemotherapy containing rituximab. J Hepatol 2009;51: Zingarelli S, Frassi M, Bazzani C, Scarsi M, Puoti M, Airò P. Use of tumor necrosis factor-alpha-blocking agents in hepatitis B virus-positive patients: reports of 3 cases and review of the literature. J Rheumatol Jun;36(6): SED 2011 Sevilla, junio 2011