TRASLUCENCIA NUCAL AUMENTADA Y CARIOTIPO NORMAL. MANEJO Y RESULTADOS

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1 TRASLUCENCIA NUCAL AUMENTADA Y CARIOTIPO NORMAL. MANEJO Y RESULTADOS María Paz Carrillo Badillo, Inmaculada González Pérez, Francisco Javier Malde Conde El aumento de traslucencia nucal (TN) en el primer trimestre es un marcador consolidado de cromosomopatía en particular, del síndrome de Down. Consideramos dicha traslucencia aumentada cuando se encuentra por encima del percentil 95 independientemente de que la colección de líquido presente septos o no y de que esté confinada al cuello o envuelva al feto 1. Una vez descartamos la existencia de una cromosomopatía mediante la realización de una prueba invasiva, hay hasta un 4.4% de fetos con cariotipo normal que presentan una TN aumentada. Dichos fetos presentan un riesgo aumentado de muerte fetal, malformaciones, disgenesias y síndromes genéticos 2. Por otro lado, aunque el screening mediante la TN se inició hace más de 15 años, aún no existe un consenso generalizado sobre cómo asesorar a los padres de un feto euploide con TN aumentada. Fisiopatología del aumento de la traslucencia nucal 2 La gran variedad de anomalías relacionadas con una TN aumentada sugiere un mecanismo multifactorial: 1. Fallo cardiaco: Se basa en la asociación existente con malformaciones cardíacas e incluso, el aumento de anomalías en el flujo del ductus venoso en fetos con dichas anomalías. 2. Alteración en la composición de la matriz extracelular: Muchas de las proteínas que componen la matriz extracelular se codifican en los cromosomas 21, 13 y 18 por lo que este mecanismo podría estar implicado en dichas cromosomopatías. Por otro lado, también podría ser el mecanismo subyacente en anomalías genéticas asociadas a alteraciones del metabolismo del colágeno

2 (acondrogénesis tipo II), alteraciones en el metabolismo de los peroxisomas (síndrome de Zellweger), anomalías en los receptores de los factores de crecimiento de fibroblastos (acondroplasia o displasia tanatofórica). 3. Hipoproteinemia fetal: En primer trimestre podría ser el mecanismo responsable en fetos con síndrome nefrótico congénito. 4. Congestión venosa en cabeza y cuello: Podría explicar la TN aumentada en el síndrome de banda amniótica, hernia diafragmática por la compresión/desplazamiento mediastínico o el tórax estrecho en las displasias esqueléticas. 5. Interrupción del drenaje linfático: Debido a la dilatación de los sacos linfáticos yugulares o a una dilatación primaria anormal de los vasos linfáticos que interfiere con el flujo normal entre los sistemas linfático y venoso (síndrome de Noonan, distrofia miotónica, atrofia muscular espinal). 6. Infecciones congénitas: No parece existir una mayor incidencia de infecciones en los fetos con TN aumentada; la única infección asociada a dicho hallazgo es el Parvovirus B19 aunque en estos casos el aumento del pliegue nucal se debe a disfunción miocárdica o a anemia fetal secundaria a la supresión de la hematopoyesis. 7. Anemia fetal: La anemia fetal de origen genético (α talasemia, anemia de Blackfan-Diamond, porfiria eritropoyética congénita, anemia diseritropoyética, anemia de Fanconi) o asociada a infecciones congénitas puede presentarse con una TN aumentada. Anomalías asociadas al aumento de Traslucencia Nucal 3 1. Muerte fetal En los fetos euploides la prevalencia de muerte fetal aumenta de forma exponencial con el grosor de la TN. En los resultados recogidos por Bilardo et al 4 en 2007 la prevalencia de aborto o muerte fetal aumentó desde un 1.6% en fetos con TN entre los percentiles 95-99, a aproximadamente un 20% con una TN 6.5mm. La mayoría de las muertes fetales se producen antes de la semana 20 de gestación y en ellos, suele producirse una progresión a hidrops. 2. Anomalías fetales mayores

3 Hay una amplia variedad de anomalías estructurales y de alteraciones del desarrollo descritas en el contexto de una TN aumentada. Aunque los defectos más frecuentes son los cardiacos también han sido descritos el paladar hendido y labio leporino, la hernia diafragmática, displasias esqueléticas y anomalías renales. La prevalencia aumenta exponencialmente desde un 2.5% para los percentiles hasta aproximadamente un 45% para una TN 6.5mm. 3. Anomalías Cardiacas Un feto con una TN por encima del percentil 99 presenta una probabilidad seis veces mayor de tener una malformación cardiaca. No hay asociación con una anomalía determinada. La prevalencia aumenta exponencialmente desde un 0.6-5% en los percentiles mm hasta un 64% para una TN mayor de 8.5mm. Actualmente no es posible establecer un papel definitivo de la TN en el diagnóstico de las anomalías cardíacas, existiendo importantes diferencias en las tasas de detección en función de la TN. 4. Síndromes genéticos El número de síndromes genéticos descritos en el contexto de una TN aumentada se incrementa constantemente. La mayoría de ellos son esporádicos, con prevalencias muy bajas lo que dificulta en gran medida establecer una asociación clara (anexo 1). Por otro lado, hay algunos que presentan una asociación indiscutible como Noonan, Smith-Lemli-Opitz, atrofia espinal muscular y otras anomalías músculo-esqueléticas. 5. Retraso psicomotor No existen aún resultados contrastados sobre la relación entre la TN engrosada y la probabilidad de retraso psicomotor dentro del diagnóstico de un cuadro sindrómico o no. Según los datos publicados por Bilardo et al 4 la incidencia fue de un 1.6%, de los cuales sólo un 0.5% no se asoció a hallazgos ecográficos sospechosos; todos los casos ocurrieron en fetos con TN mayores de 4mm. Son necesarios estudios que presenten series grandes con seguimiento a largo plazo y evaluación clínica estandarizada neonatal que determine dicha asociación.

4 Manejo de gestaciones con fetos euploides con TN aumentada Actualmente se considera que el punto de corte del aumento de la TN que alcanza una relación coste-eficacia adecuada para llevar a cabo el protocolo de estudio es el percentil 99 esto es, 3.5mm. Hay que tener en cuenta que la probabilidad de tener un recién nacido sano sin anomalías mayores es del 97% cuando la TN está por debajo del percentil 95 y del 93% cuando la TN se encuentra entre los percentiles 95 y 99. En primer lugar debemos realizar una detallada ecografía de primer trimestre que nos permita descartar la presencia de anomalías identificables en este momento de la gestación. También es útil el estudio de marcadores ecográficos secundarios como el flujo a través de la válvula tricúspide y el estudio Doppler del ductus venoso. Por ejemplo, la presencia de una onda Doppler anómala en el ductus venoso se asocia con un peor resultado perinatal (anomalías cardiacas y de otros orígenes y aumento de muerte fetal). Es recomendable llevar a cabo una valoración morfológica precoz a finales del primer trimestre o principios del segundo incluyendo la evaluación de posibles anomalías morfológicas. De esta manera si existiera una anomalía fetal por un lado, nos da tiempo adicional para realizar otras pruebas diagnósticas y el asesoramiento de los padres y por otro lado, si es subsidiaria de una interrupción voluntaria del embarazo (IVE) puede hacerse de manera más precoz con lo que el impacto emocional puede ser menor. Si en esta ecografía se demuestra la resolución de la TN y la ausencia de cualquier anomalía mayor, se puede informar a los padres de que el pronóstico es generalmente bueno y que la probabilidad de tener un recién nacido sano es de un 95%. Posteriormente habrá que completar este estudio con la ecografía morfológica de semana 20 que incluye una ecocardiografía para la exclusión o diagnóstico de anomalías mayores y defectos más sutiles que puedan hacernos sospechar una anomalía genética. Si no hay hallazgos patológicos podemos informar a los padres de que el riesgo de tener un recién nacido con una anomalía o retraso psicomotor grave no es mayor del de la población general. Hay autores que proponen que en los fetos con TN aumentada y evidentes anomalías estructurales, puede ofrecerse directamente la IVE

5 evitando los costes del cariotipo fetal pero el conocimiento del cariotipo es básico no sólo para conocer el posible riesgo de recurrencia sino también en el asesoramiento de los padres. En aquellos casos en los que se identifiquen anomalías o defectos sutiles que nos hagan sospechar un cuadro sindrómico, es de gran utilidad contar con el asesoramiento de un Genetista que realice una valoración del caso con atención a sus posibles antecedentes familiares, los posibles diagnósticos y la existencias de técnicas diagnósticas. El estudio de posibles infecciones no debe ser rutinario pero si debe plantearse en aquellos casos en los que la TN continúa engrosada en el segundo trimestre o se produce una evolución a edema generalizado o hidrops o si existen datos de infección materna reciente. Hay que solicitar serologías de Toxoplasma, Citomegalovirus y Parvovirus B19. El empleo de técnicas genéticas adicionales tales como el estudio molecular con CGH array y la técnica MPLA son técnicas muy prometedoras en la identificación de aberraciones genómicas microscópicas (microdeleciones, traslocaciones disbalanceadas) responsables de asociaciones sindrómicas incluyendo anomalías estructurales y retraso mental. No obstante, dado que no existen amplias series de resultados, debemos ser muy cautos en la interpretación de hallazgos aislados en fetos sin anomalías. El screening de delecciones 22q11 sólo debe llevarse a cabo con una anomalía cardíaca confirmada. Cómo aconsejar a los padres? Según los resultados de los cinco mayores estudios publicados desde , la probabilidad media de una anomalía estructural aislada es del 10.6% (2.1-26%), un 4.4% ( %) de probabilidad de una alteración genética diagnosticada intraútero y 2.5% ( %) de probabilidad de diagnóstico de anomalía postnatal. En la información dada a los padres hay que dejar claro, sobretodo en los casos de mayor grosor de la TN, que hay una alta tasa de muerte espontánea y que no todas las anomalías en particular, las cardiacas se pueden diagnosticar intraútero.

6 Tabla 1. Relación entre el grosor de la traslucencia nucal y la prevalencia de anomalías cromosómicas, muerte fetal, presencia de anomalía fetal mayor y porcentaje de recién nacido sano 2. Traslucencia nucal Anomalías cromosómicas Cariotipo normal Muerte fetal Anomalía mayor RN sano < percentil % 1.3% 1.6% 97% Percentil % 1.3% 2.5% 93% mm 21.1% 2.7% 10% 70% mm 33.3% 3.4% 18.5% 50% mm 50.5% 10.1% 24.2% 30% 6.5mm 64.5% 19% 46.2% 15% 1 Souka AP, Von Kaisenberg CS, Hyett JA, Sonek JD, Nicolaides KH. Increased nuchal traslucency with normal karyotype. Am J Obstet Gynecol 2005; 192: Souka A, Von Kaisenberg C, Nicolaides K. Aumento de la traslucencia nucal con cariotipo normal. En: La ecografía de las semanas. KH Nicolaides O Falcón editores. Londres; 2004: Bilardo CM, Timmerman E, Pajkrt E, Van Maarle M. Increased nucal traslucency in euploid fetuses-what should we be telling the parents?. Pren Diagn 2010: 30; Bilardo CM, Müller MA, Pajkrt E, Clur SA, Van Zalen MM, Bijlsma EK. Increased nucal traslucency thickness and normal karyotype: time for parental reassurance. Ultrasound Obstet Gynecol 2007; 30: