Enfermedad tiroidea. Douglas C. Bauer, MD y Stephen J. McPhee, MD. ESTRUCTURA Y FUNCiÓN NORMALES ANATOMíA. HISTOLOGíA.

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1 C AP Í T U LO Enfermedad tiroidea Douglas C. Bauer, MD y Stephen J. McPhee, MD L1 glándula tiroides sintetiza las hormonas tiroxina (T4) y triyodotiro nina ('1'3), am inoácidos, los cuales están unidos a átornos de yodo y que regulan la lasa metabólica del organismo. Los niveles adecuados de hormona tiroidea son necesarios en los lactantes para el desarrollo normal del sistema nervioso central (SNC); en n iños, para el crecimiento y maduración normales del esqueleto )', en adultos, para el funcionam iento normal de múl tiples sistemas orgá nicos. La d isfu nción de la ti roides es uno de los trastornos endocrinos más comunes enfrentados en la práctica clínica. AUIlque es posible tolerar niveles altos o bajos de hormonas tiroideas por periodos extensos, en general existen signos}' sí ntomas de disfunción tiroidea explícita. ESTRUCTURA Y FUNCiÓN NORMALES ANATOMíA La glándula tiroides normal es una estruct ura firme, lisa}' de color marrón rojizo que consiste de dos lóbulos laterales que se conectan por un istmo central (Agura 20- l). El peso normal de la ti roides es de g. Es tá rodeada por una cápsula fibrosa adherente de la cual se extienden múltiples proyecciones fibrosas que entran de manera profu nda en su estructura, dividiéndola en muchos lóbulos pequeños. La tiroides está m uy vasculari zada )' tiene una de las tasas más elevadas de flujo sanguíneo por gramo de tej ido respecto de todos los demás órganos. HISTOLOGíA En un sentido h istológico. la glándula tiroides consiste de muchos ácinos que se denominan folículos, rodeados, cada uno de ellos, por capilares y estroma. Cada folículo es de for ma irregu lar o esférico, está recubierto con una sola capa de célu las epilel ia les cuboidales y está lleno de coloide, un material protei naceo formado por tiroglobulina y hormonas tiroideas almacenadas. Cuando la glándula está inactiva, los folícu los son grandes, las células de revestimiento son planas y el coloide es abunda nte. Cuando la glándula está acti va,los folíc ulos son pequeños, las células de revestimiento son cuboid ales o co l um n a ~ res, el coloide es escaso y sus bordes son ondulados, formando lagunas de resorción (ligura 20 2). Dispersas entre los fo líc ulos se encuentran células pa ra folicula res (células C). que excreta n calcitonina, u na hormona que inhibe la resorción ósea y reduce el n ivel plasmático de calcio (véase capítulo 17). La u ltraestructura de la célu la epitelial folicular se representa en la figura Las célu las va rían en apariencia segú n el grado de actividad glandular. La célula folicu lar descansa sobre la lámina basa l. El núcleo es circ ular y se localiza al centro. El cito plasma contiene m itocondri as, retíc ulo endoplásm ico rugoso y ribosomas. El vértice tiene un aparato de Golgi di ferenciado, pequeños gdnulos secretores que contienen tiroglobuli na, y abundantes Ii sosomas y fagoso mas. En el vértice, la membrana celular está doblada en microvellosid ades. FISIOLOGíA Formación y secreción de hormonas tiroideas A. T 4 T 3 Y tiroglobulina Las célu las folic ulares de la tiroides tienen tres funciones: 1) recolectar y transportar el yodo al coloide; 2) sintetizar tiroglobulina, una glucoproteína con peso molecular de da ltons compuesta por dos suhunid ades y que contiene muchos residuos de tirosina, y secretaria en el coloide, y 3) liberar hormonas tiroideas derivadas de la tiroglobulina y secretarias a la circulación. Las estructuras de las dos hormonas tiroideas T 3 Y T 4 se 549

2 550 CA PÍTULO 20 En fe rmedad tiroidea Hueso hioides Laringe FIGURA 20-1 Tiroides humana. (Redibujada, con autorización, de Ganong WF. ReviewofMedicalPhysiology, 22" ed ition. McGraw-Hill, 2005) muestran en la rlgura T} Y T4 se sinteti za n en el coloide a través de yadación y condensación de molécu las de tirosina que se enlazan en la tiroglobulina. B. Metabolísmo y captación de yodo Para la síntesis normal de la hormona tiroidea, un adulto re quiere una ingestión mínima diaria de 150 ~l g de yodo. En EUA la ingesta promedio es de alrededor de 500 ~ g/d. El yodo que se ingiere en los alimentos se convierte dc inicio en yoduro, que se absorbe y capta en la tiroides. Las células foliculares transportan el yoduro de la circulación al coloide ("captación de yoduro" o "bomba de yoduro"). Ellransportador es una proteína de membrana con peso molecula r 65 kda. Este transporte de yoduro es un ejemplo de transporte activo secundario cuya energía se obtiene de la bomba de sodio-potasio di.' adenosina trifosfatasa (ATPasa); se estimula por la hormo na estimulante de la tiroides (TSH, tirotropina; del inglés thyroid-stimu/ating hormolle). A la tasa normal de síntesis de hormona tiroidea. cerca de 120 ~ g/d de yoduro ingresa en la tiroides. Alrededor de 80 ~lg /d se secreta en T J }' T 4 yel resto se difunde dentro del liquido extra celu la r y se excreta en la ori na. C. Síntesis y secreción de hormona tiroidea Las hormonas de la tiroides se sintetizan (' 11 (.' 1 coloide, cerca de la membrana celular apical de las células foliculares. Cata lizado por la enzima tiroidea pcroxidasa. el yoduro en la célula de la tiroides se convierte por ox idación en yodo. El yodo entra al coloide y St' cnlaza con rapidez en la posición 3 (figura 20-1) de Inactiva Normal Activa Enfermedad de Graves ~1tlitt- Coloide escaso Folículos comprimidos con epitelio columnar alto Coloide Lagunas Célu las de resorción parafoliculares Linfocitos dispersos Adenoma Enfermedad de Hashimolo Histológicamente muy similar a tiroides normal Cápsula fibrosa ---. ;.:~' a ";;3-- Numerosos linfocitos y células de plasma Borde comprimido de tiroides normal residual f::j r.l~ ~A!~~~ Folículos dispersos a menudo con citoplasma notablemente eosinofilico (células de Hürtle) ~!!>.:::::ClfJ:::'~~=,~~-- Fibrosis marcada en últimas etapas FIGURA 20-2 Histología normal y anormal de la tiroides. (RedlbuJada, con autorización, de Ganong WF. ReviewofMedicalPhysiology, 22" edition. McGraw-Hi1I, 2005; Chandrasoma P, Taylor CR. ConcisePa/hology, 3& editlon. Publicado originalmente por Appleton & lange. Copyright O de McGraw-Hill Companies, Inc.; Greenspan fs, Gardner DG [editorsj. 8oslcandClinicalEndocrmo/ogy, 7 a editlon. McGraw-Hill, 2004.)

3 CAPÍT ULO 20 Enfermedad tiroidea 55 1 Coloide Yodaclón de tlroglobuhna Incorporación de galactosa Incorporación de manosa Lu men capilar FIGURA 20-3 Ultra estructura de las cé lulas t iroideas (dia grama). Los procesos de síntesis y yodación de la tiroglobulina se mues tran a la izquierda y su reabso rción y digestión a la derecha. (Redibujada, con autorización, de Junqueira lc, Carneiro J, Kelley R. BasicHistology, 9~ ed. Publicada originalmente por Appleton & lange. Copyright e 1998 de McGraw HiII Companies,lnc.l las moléculas de ti rosin a u nidas a la tiroglobulin a. y fo rman monoyodotirosina (MIT). A continuación. la rvlit se yoda en la posición 5, y const ituye diyodotirosina (DIT). Después, dos moléc ulas de DI 1" se condensan en un proceso ox idati vo ("reacción de acopla m iento") para formar una molécula de tiroxina (T 4 ). Es probable que se forme cierta ca ntidad d e T 3 dent ro de la glánd ula tiroides por condensació n de MIT con DI1'. También se produce una pequei"ia cantidad de T 3 reversa (rt 3 ). La figura 20 1 muestra las estr ucturas de MJT, DI T, T 4, T 3 Y '1'3 r{'versa. En la tiroides normal, la distribución promedio de compuestos yodados es 23% M IT. 33% DIT. 35% T 4 7% T 3 Y 2% T) reversa. La tiroides segrega al rededor de 80 fl g (103 nmol) de T. y 4 ~ g ( ) de T 3 por d ía. Los pliegues en la mem brana apical celular (la meli podios) envuelven trozos de coloide y los llevan dentro del citoplasma por endocitosis, y forman endoso mas; este proceso se acelera a través de la TSH. Los endosomas se fusio nan con los lisosomas que contienen proteasas para romper los enlaces peptidicos entre los resid uos yodados y la tiroglobuli ll <l, liberando T T 3. DlT Y Mn dentro del citoplasma. La -[. y 1') libres cruza n ento nces la membrana celular y entran a los capilares adyacentes. La M IT}' DIT se degradan en for ma enzimática dentro de la célula a través de la desyodinasa tiroidea (deshalogenasa de yodoti rosina) para conve rtirse en yodo y Lirosina, que se reutilizan para la síntesis en el coloide. D. Transporte y metabolismo de hormonas tiroideas El n ivel plasmático normal de T 4 es de alrededor de 8 ~ g/d l (103 n mol/l) (rango: 5-12 ~ g/d l nmol/l) y el ni vel plasmático normal de T) es cerca de fl g/d l (2.3 nl1101!l) (ra ngo: flg/dl nl11ol /L). Ambas hormonas se enlazan con las proteínas plasmáticas, incl uyendo albúmina, transtire- 3-monoyodotirosina (MIT) I H0-0-c H,~ HCOO H I NH, 3,5-diyodotirosina (DIT) 3,3',5'-triyodotironina (rt ~ I H0-o-0-Q-c H, ~ HCOO H I I NH, 3,5,3'-triyodotironina (T Jl I I H0-o-0-0-c H 2 ~ H CO OH I I NH, 2,5,3',5' -tetrayodotironina (T 4' tiroxina) FIGURA 20-4 MIl. OIT, T,. T 4 Y rt,.

4 552 CA PÍTULO 20 Enfermedad tiroidea tina (llamada con anterioridad prealbúmina fijadora de tiroxina ITBPAJ) )' globulina fijadora de tiroxina (TBC, del inglés thyroxine-binding globulill). Las proteínas de fijació n de hormonas ti roideas sirven para transportar T J y 14 en sangre y facilitar la distribución uniforme de hormonas dentro de los tejidos. En sentido fisiológ ico, son las T. y T J libres (no enlazadas) en plasma las que son activas e inhiben la secreción hi pofisarifl de TSH. Las T 4 y T) li bres están en equilibrio con las hormonas enlazadas con proteínas ('11 sangre y tejidos, y circulan en CO Il centraciones mucho más bajas. La captación tisular de hormonas libres es proporcional a sus concentrac iones plasmáticas. Casi tuda la '1'4 circulante (99.98%) se enlaza a la globulina fi jadora de ti roxina (TBG))' otras proteínas plasmáticas. de modo que el nivel de 14 li bre es cercano a 2 ng/dl. La vida media biológica de '1. es larga (cerca de 6-7 días). Un poco menos de '1'3 se enlaza a proteínas (99.8%), por tanto, en comparación con '1'4, la T 3 actúa con más rapidez y tiene una vida media más breve (alrededor de 30 horas). También es tres a cinco veces más potente a ni ve l molar. T 4 y T 3 se metaboliza n en el hígado, riñones y muchos otros tejidos a través de desyodación y por conjugación a glucurón idos. Por lo regular. ti n tercio de la T'I ci rcu la nte se convierte e n T 3 por desyodación en la posición 5', y 45% se transforma en triyodolironina reversa (rt 3 ) metabólica mente inerte por desyadación en In posición 5. Cerca de 87% de la T 3 circulantl' se deriva de la conversión periférica de '1"4 en T 3 y s610 13% de la secreción tiroidea. Tanto T 4 como '1'3 se conjugan con glucurónidos e n el hígado y se excretan dentro de la bilis. Al pasar al intestino, los conjugados se hidrolizan }' pequerlas cantidades de T" y T) se reabsorben (Circulación enterahepática). El resto se excreta en heces. Regulación de la secreción tiroidea La secreción de hormonas tiroideas se acti va a través de la hormona estimulante de la tiroides (TS I-I, tirotropina) de la hipófisis. A su vez, la secreción de TSI-I hipofisaria estimula la hormona libe radora de tirotropina (TRH, del inglés thyroidreleasiflg hormo"e), un tripéptido que secreta el hipotálamo. el cual lambié n aumenta la actividad biológica de la TSH a l alterar su glucosilación. La TSH es una glucoproteína de dos subullidades que contiene 211 aminoácidos. La subunidad a es idéntica a la dt, la hormona estimulante del folículo (FS H, del inglés follic/e-stimulatillg hormolle), hormona luteinizante (LH, del inglés luteiniú1lg liormone) y gonadotropina coriónica humana placenta ria (hcg, del inglés humall chorio/lic g()iladotropin) de la hipófisis. La subllnidad ~ confiere las propiedades específicas de enlace y la actividad biológica de la TSH. Los genes que codifican las sllbllllidades a y ~ se locali zan en los c ro mosomas 6 y l. respectivamente. La TSH tiene una vida media biológica de cerca de 60 minutos. El nivel promedio de TSH en sa ngre es de 2 mu/ L (rango normal: mu/ L). Cuando se excluyen a los individuos con autoanticucrpos, bocio o antt'ccdcntcs familia res de enfermed ad tiroidea. el lím ite superior es un poco más bajo, entre mu/l. Aunque el fe nómeno no es clínicamente significativo. la secreción normal de TSH exhibe un patrón circadiano, elevandose por la tarde y noche, alcanza un máximo después de media noche y declina durante el día. Hipotálamo FtGURA 20-5 Eje hipotalamico-hipofisario-tiroideo. T 4, tiroxina; T 3, triyodotironina; TRH, hormona liberadora de tirotropina; TSH, hormona estimulante de la tiroides. (RedibuJada, con autorización de Greenspan FS. Gard ner DG ledl tores). Basle and (linjeal Endocrinofogy. S" edition. McGraw Hin, 2007.' Las Tt' 4 y'i' 3 Iibrcs c irculalllcs inhibe n la secreción de TSH de la hipófisis tanto de manera directa como indirecta al regular la biosíntesis de TRI-I en el hipotálamo. La secreción de TSH se inhibe por el estrés, quizá a través de in hibición glucocorticoide de la secreción de TR H. En los lactantes, pero no en adultos, la secreción de TSH aumenta por el frío y se inhibe con el calor. La dopa mina y somatostati na también inhiben la secreción hipofisaria de TSH. En animales, existe una forma del receptor de hormona tiroidea específica de la hipófisis que se puede regular en forma selectiva a través de la hormona tiroidea. La figurj 20 5 ilu st ra el eje hipotalámico-hipofisario-liroideo y los diversos factores t'stimuladores e inhibidores. Cuando se secreta o admi ni stra TSH, se enlaza con un rcceptor dc TSH (TSII-R) específico en 1<1 membrana de la célu la tiroidea, que activa la cascada de proteína de en lace con GTP (Gs)-adcni lilciclasa- 1110nofosfato cíclico de adenosina (c AMP). El ílumcnto en cam P intracelular provoca incrementos inmediatos en la captura y transporte de yodo. yod'lción de tiroglobulina y síntesis de las yodotirosinas T) y T 4. Luego de unas cuantas ho ras hay aumento en el mrna para tiroglobulina y peroxidasa tiroidea, e n actividad lisosómica, incremento en secreción de tiroglobuli1l3 en el coloide, más endocitosis del coloide yaumento en 1<.\ secreción de T" y T3 de la glándul a. El receptor de TSH también se expresa en los linfoci tos y otros tejidos, incluyendo hipófisis, timo. rillón, testículos, cerebro, adipocitos y fibroblastos. El TSH-R también se detectó en los prec ursores de osteoblastos, lo cual sugiere el posible efecto d irecto de la TSH en la resorción ósea. La unión de TSJ 1 con el receptor de TS H también estimula la fosfolipasa C de membrana, que conduce a hipertrofia de la célu la tiroidea. Con la est imulación crónic'l de TSH, la glándula completa presenta hipertrofia, a ume nta en vascularidad y se present a bocio.

5 CAPiTULO 20 Enfermedad tiroidea 553 El receptor de TSH se clonó. Es una glucoproteína de cadena simple compuesta por 744 ami noácidos. Se considera que dos cadenas específicas de aminoácidos representan diferentes sitios de unión para la TSH y para el anticuerpo estimulante de TSH-R (TSH-R[stimjAb) encontrado en la enfermedad de Graves (véase más adelante). La ca ntidad de hormona tiroidea necesaria pa ra mantener el funcionamiento normal de los órganos en individuos a los que se les ha extirpado la tiroides se define como la ca ntidad necesaria para mantener la TSH plasmática dentro del rango normal ( mu/ L). Alrededor de 80% de la levotiroxi na que se administ ra por vía oral se absorbe en las vías gastrointestinales. y I ~g /d mantienen en general un nivel normal de TSH en sa ngre en individuos de talla promedio. Mecanismo de acción de las hormonas tiroideas Las hormonas tiroideas ingresan a las células ya sea por difusión pasiva o por transporte específico a través de la membrana y citoplasma celulares. Dentro del citoplasma) la ma)'oría de la T 4 se convierte en T J. Se clonó el receptor nuclear para T 3 Y se encontró que es similar a los receptores nucleares de glucocorttcoides, mineralocorticoides, estrógenos. progestinas, vitam ina U3 y ácido re tinoico. Por razones poco claras, existen por lo menos dos receptores di fe rentes de T), codificados por di fe rentes genes, en los tejidos hu manos. Los dos receptores de hormona tiroidea biológica mente activa en los seres humanos (htr) se denominaron htr-al y htr - ~1. Los genes para las formas a ) P están en los cromosomas 17 y 3, respectivamente. Las dos formas diferen tes de receptor quizá ay uden a explicar tanto la variación normal en respuesta a la hormona tiroidea en diversos órganos como las anormalidades selectivas de los tejidos que se ncontraron en diversos síndromes de resistencia tiroidea. Por ejemplo, el cerebro contiene mayormente receptores n, el hígado contiene en su mayoría receptores ~ y el corazón contiene ambos. Las mutaciones pu ntuales en el gen htr-f31 provocan receptores anormales de T 3 y el síndrome de resistencia generalizada a hormona tiroidea (síndrome de Refetoff). Cuando el complejo receptor de T 3 se enlaza con el DNA, aumenta la expresión de genes específicos, con la inducción de los RNA mensajeros. Debe producirse una ampl ia va riedad de enzimas para explicar los dislinlos efectos de las hormonas tiroideas en el funcionamiento celular. Efectos de las hormonas tiroideas Los efectos de las hormonas tiroideas en diversos órganos se resumen en el cuad ro lo 1. Estas hormonas aumentan la act i vidad de la sodio-potasio ATPasa enlazada con la membrana, aumentan la producción de calor y estimula n el consumo de oxígeno (calorigénesis). Las hormonas tiroideas también afectan el crecimiento y maduración de los tejidos, ayudan a regular el metabolismo de lípidos, incrementan la contractilidad cardiaca al estimular la expresión de miosi na y la absorción intestinal de carbohidratos. Los efectos de T 4 y T 3 Y de las catecolaminas adrenalina y noradrenali na están estrechamenle interrelacionados. Ambos aumentan la tasa metabólica y esti rnulan al sistema nervioso CUADRO 20-1 tiroideas Tejido blanco Corazón Tejido ad iposo Músculo Hueso Sis tema nervioso Intestino lipoproteína Otro Efecto Efectos fis iológicos de las hormonas Cronotrópico lonotrópico Catabólico Cata bólico Del desarrollo y metabólico Del desarrollo Metabólico Metabólico Ca lorigeno Mecanismo Aumenta el número y afinidad de receptores ~ ad renérgicos Mejora las respuestas a cateco laminas circulantes Incrementa proporción de a miosina de cadena pesada (con mayor actividad de ATPasa) Estimula la lip6lisls Aumenta la degradación de proteínas Promueve el crecimiento y desarrollo esquelético normal; acelera el recambio óseo Promueve el desarrollo cerebral normal Incrementa la tasa de absorción de carbohidratos Estimula la formación de recep ~ tores de l Dl Estimu la el consumo de oxigeno a través de tejidos metabólicamente activos (excepciones: cerebro adultos. testfculos, útero, nódulos linfáticos, bazo, hipófisis anterior) Aumenta la tasa metabólica Clave: ATPasa, adenosina tnfosfatasa; LDl.lipoproteina de baja densidad. y al corazón. En los seres humanos, los efectos transcripcionales de T 3 incluyen la producción de un mayor número de receptores l3-adrenérgicos; en los animales. la incubación de células tiroideas en un medio que contenga TSH incrementa el número de receptores adrenérgicos a l. presumiblemente por inducción de su biosí ntesis. PUNTO DE CONTROL,. Describa el folículo tiroideo y su cambio con la actividad, en comparación con inac tividad de la glándula. 2. Qué formas de hormona tiroidea no secreta la glándula tiroides? Cuáles son las proporciones normales de las diferentes form as? Cuáles son las potencias relati vas de cada hormona? 3. Durante su transporte en la sangre, a qué se enlaza la hor~ mona tiroidea? 4. Cómo se reg ulan los niveles de hormona tiroidea? 5. Cuál es el mecanismo de acción de la hormona tiroidea? 6. Cuáles son los efectos especifi cos más prominentes de la hormona tiroidea en el sistema de órganos?

6 554 CA PITULO 20 Enfermedad tiroidea _ SINOPSIS DE ENFERMEDAD TIROIDEA Los signos y síntomas de la enfermedad tiroidea en humanos son consecuencias predecibles de los efectos fisiológicos de las hormonas tiroideas que se analizaron con anterioridad. Es común que el médico reciba a pacientes con uno de cinco tipos de disfunción de la tiroides: 1) hipertiroidismo (ti rotoxicosis), causada por un exceso de hormonas tiroideas; 2) hipotiroidismo (mixedema), provocado por una deficiencia de hormonas; 3) bocio, un agrandamiento difuso de la glándula tiroides causado por elevación prolongada de TSH; 4) nódulo tiroideo, un agrandamiento foca l de una porción de la glándula que provoca una neoplasia benigna o maligna. }' 5) pruebas anormales de función tiroidea en un paciente clínicamente eutiroideo. Varias pruebas de laboratorio son útiles en la va loración inicial de los pacientes en los que ex iste sospecha de disfunción de la tiroides. La primera es la TSH plasmática medid \ a través de prueba sensible (que se define en general por un límite de detección inferior a 0. 1 mu/l o menos). La TSH esta por debajo del límite normal en el hiperti roidisl11o y por arriba en el hipotiroidisll10 (excepto en raros casos de enfermedad hipofisa ria o hipota lámica). La segunda prueba út il de laboratorio es la medición de tiroxina no ligada a proteína. En la actualidad, la mayoría de los laboratorios clínicos puede medir con precisión y de manera directa la t;rox;na libre (Fe,). Aunque rara vez se emplea en la actualidad, un l'stimada de la ti roxina no ligada a proteína Sl' obtiene a través del índice de tiroxina libre (FT 4 T), que es el producto de la tirox ina total en sa ngre ('1''1'4) y la captación de T4 por resina (KI'U) (es decir, FT"I = TT 4 x RT 4 U). Es frecuente que la TT 4 en sí misma refleje el estado funcional de las proteínas fijadoras de hormona tiroidea. La RT 4 U es un indicador de la globulina fijadora de hormona tiroidea y sirve para corregir alteraciones en la concentración de proteína fijadora. En lugar de ello. algunos laboratorios miden la captación de T., po r resina (RT 3 U). Au nque es posible medir los ni veles de T 3 total y libre. éstos tienen una vida media breve y constitu)/en pruebas técnica mente difíciles. En la mayoría de las circunstancias, los ni veles circulantes de T 3 se correlacionan no tan bien con el hipertiroid islllo o hi poliroidismo clínico. Diversos autoanticuerpos tiroideos se pueden detectar en pacientes con disfunción de la tiroides, incluyendo 1) anticuerpo antiperoxidasa tiroidea (TPO Ab), que antes se conocía como anticuerpo antimicrosomal; 2) anticuerpo a ntitiroglobulina (Tg Ab), Y 3) anticuerpo antirrcccptor de TSH, ya sea por estimulación (TSH-R[stim) Ab) o por bloqueo (TSJ-I-Rl blockl Ab). Los anticuerpos antitiroglobulina y antiperoxidasa tiroidea se encuentran en el hipotiroidismo que produce la tiro idi tis de Hashirnoto y, en ocasiones, en el hipertiroidislllo de la enfermedad de Graves (véase más adelante). La TSII -Rlstiml Ab está presente en individuos con hipertiroidismo provocado por enfermedad de Graves. La detección de TSH-R[block) Ab en la sangre materna pronostica hipoliroidismo congénito en rec ién nacidos de madres con enfermedad tiroidea de origen autoinl11un itario. Otros procedimientos como los escaneos de tiro ides y la prueba de hormona liberadora de tirotropina (TRH) se analiza n después. _ FISIOPATOLOGíA DE ENFERMEDADES TIROIDEAS SELECCIONADAS La patogenia de las enfermedades más comunes de la tiroides quizá implica un proceso 3utoinmunilario con sensibili zación de los propios linfocitos del huésped a va rios antígenos tiroideos. Se han documentado tres antígenos tiroideos princi pales: tiroglobulina (Tg), peroxidasa tiroidea (TPO) y del receptor de TSH. Tanto los ractores ambientales (p. ej., infección viral o bacteriana o elevada illgesl ión de yodo) como los factores genéticos (p. ej., defecto en los li n rocitos T supresores) pueden ser responsables dc iniciar la en fe rmedad tiroidea autoinlllunitaria. HIPERTIROIDISMO Etiología Las causas del hipertiroidisrno se enumeran en el o).ldro Es más común que la producción excesi\'a de hormona tiroidea se deba a la enfermedad de Graves. En esta enfermedad, al autoant icuerpo TS H-R[stimJ Ab estimula la s células rol iculares para producir ca ntidades excesivas de T 4 y T 3' De manera menos [recuente, los pacientes con bocio Inultinodular pueden presentar tirotoxicosis sin anticuerpos circu lantes si se les adm inistra yodo inorgánico (p. ej., yoduro de potasio) o compuestos orgánicos de yodo (p. ej., el fármaco antiarrítmico a miodarona cuyo peso contiene 37% de yodo). En el bocio l11ultinodular es posible que también se desarrollen uno o más nódulos que se vuelven autónomos de la regulac ión de TSH y que secreten ca ntidades excesivas de 1'4 y T 3. Los pacientes de regiones donde el bocio es endémico quizá desarrollen tirotoxicosis cuando se les administ ran suplementos de yodo (fenómeno de ]od-basedow). Los adenomas fo liculares grandes (> 3 cm de diámetro) pueden causar una producción excesiva de hormona tiroidea. En ocasiones, la sobreproducció n de TSH (p. ej., debido a adenoma hipofisario) o enfermedad hipotalámica puede causa r producción excesiva de hormona tiroidea. Este diagnóstico lo sugiere un hipertiroidismo evidente en sentido c1inico con T 4 y T 3 elevadas en sa ngre y niveles elevados de TSH en sa ngre. Los procedimientos neurorradiológicos como la tomografía computarizada (CT) o las imágenes por resonancia magnética (MRI) de la si lla turca confirman la presencia de un tumor de la hipófis is. Incluso más raro es el hipcrtiroidismo que proviene de la sobreproducción de TSH causada por la resistencia de la hipófisis (pero no del tejido periférico) a los efectos supresores de T 4 y T 3. Debe pensarse en este diagnóstico al encontrarse niveles séricos elevados de T" y '1'3 con un ni vel inapropiadamente normal de TSH en suero. Los tumores de células germinales (corioca rcinoma y mola hidatiforme) - mismos que sec retan gra ndes ca ntidades de go-

7 CUADRO 20-2 patogénicos Hipertiroidismo: causas y mecanismos CAPÍTULO 20 En fe rmedad tiroidea 555 a pueden presentar sintomas, signos y resultados de laboratorio que se relacionan con hipertiroidismo. Clasificación etiológica Sobreproducción de hormona tiroidea Enfermedad de Graves BOCio multinodular tóxico Adenoma folicular Adenoma hipofisario Insensibilidad hipofisaria Enfermedad hipotalámica Tumores de células germinales: coriocarcinoma, mola hidatiforme Tejido estro mal en ovarios (teratoma ovárico) Carcinoma folicular metastásico de la tiroides [Jestrucció n de la glándula tiroides Tiroid itis linfocrtica Tlroiditis granulomatosa (subaguda) Tlroiditis de Hashimoto Efecto de fármacos Tirotoxicosis medicamentosa, tirotoxicosis facticia Am iodarona Interferón alfa Mecanismo patogenico Anticuerpo estimulante del receptor de la hormona estimulante de la tiroides (TSH-R[stimlAb) Hiperfuncionamiento autónomo Hiperfuncionamiento autónomo Hipersecreción de T$H (ra ro) Resistencia a la hormona tiroidea (raro) Exceso de producción de TRH Estimu lación de gonadotropina coriónica humana Tejido tiroideo funcional Metástasis funcionales liberación de hormona almacenada liberación de hormona almacenada liberación transitoria de hormona almacenada Ingestión de exceso de hormona tiroidea exógena Exceso de yodo, tiroiditis, o ambos Tiroiditis nadotropina coriónica humana (hcg)- llega n a propiciar hipertiroid ismo. Las grandes cantidades de hcg que producen estos tumores se enlazan con los receptores de TSH en la célula folicular y estimulan la sobreproducción de hormona tiroidea. En raras ocasiones el hipertiroidismo es producto de teratomas ová ricos que contienen tejido tiroideo (tejido estromal en ovarios). El hipertiroidismo se presenta cuando este tejido tiroi deo ectópico com ienza a funcionar de modo autónomo. Los pacientes con grandes metástasis de carcinomas fol iculares de la tiroides pueden produci r exceso de hormona tiroidea, en particula r después de la administración de yodo. En ocasiones se observa hipertiroidismo transitorio en pacientes con tiroiditis linfocítica o granulomatosa (subaguda) (tiroiditis de Hashimoto). En estos casos el hipertiroidismo se debe a destrucción de la tiroides con liberación de hormona almacenada. Por último, los pacientes que consumen ca ntidades excesivas de hormona tiroidea exógena (por accidente o en forma deliberada), y aquéllos bajo tratamiento con amiodarona o interferón Patogenia Sin importar cuál sea la causa del hipertiroidismo, las hormonas tiroideas en sa ngre están elevadas. Tanto la tiroxina libre (Fr.) como el índice de tiroxi na libre (FT 4 1) están elevados. En 5-10% de los pacientes, la secreción de T 4 es norl11,ll, en tanto que los ni veles de T3 son altos (lo que se conoce CO mo toxicosis de T 3)' Los niveles séricos totales de T4 y T 3 no siempre son definitivos, debido a va riaciones en las concentraciones de proteínas de fijación de hormonas tiroideas. El hipertiro idismo que es producido por la enfermedad de Graves se caracteriza por supresión en el nivel sérico de TSH, según se determina por pruebas inmulloenzimométricas o inmunorradiométricas sensibles. No obsta nte, es posible que los niveles de TSH estén también suprimidos en algunas enfermedades agudas de origen psiquiátrico y no tiroideo. En los poco comunes adenomas hipofisarios con secreción de TSH (llamado hipertiroidismo secundario) y en la enfermedad hipotalám ica con producc ión excesiva dt> TRI-! (hipertiroid ismo terciario), el hipertiroidismo se acompalia de elevación de TSH en plasma. La captación de yodo radiactivo (RAI, del inglés radio(/ctive iodine) de la glándula tiroides a 4, 6 Y 8 horas aumenta cuando la glándula produce un exceso de hormona (p. ej., enfermedad de Graves); desciende cuando la glándula destila hormona almaccnada (p. ej., tiroiditis). cuando la hormona se produce en otro sitio (p. ej., tejido estromal en los ovarios) y cua ndo se ingiere un exceso de hormona tiroidea exógena (p. ej., hipertiroidismo facticio). El escaneo con tecnecio-99m puede dar infor mación similar a la que se obtiene con RAI, y es más rápido e implica menos exposición a radiación. A veces la prueba de TRH es útil para el diagnóstico cuando los pacientes obtienen resultados confusos en las pruebas de fun cionamiento tiroideo. En individuos normales, la administración de TRH (500 flg por vía int ravenosa) produce un aumento en TSH sérico de, al menos, 6 mu/l en minutos. En el hipertiroidismo primario, los niveles de TSH son bajos y la administración de TRH induce poca o ninguna elevación en el ni vel de TS H. Enfermedad de Graves A. Patología La enfermedad de GraVl'S es la causa más común de hipertiro idis En este padecimiento, la glándula tiroides presenta agrandamiento simétrico con un aumento notable en vascularización. Es posible que la glándul<l dupl ique o triplique su peso. Al nivel m icroscópico, las células del epitel io foli cular tienen apariencia columnar, con aumento en numero y lamalio (figura 20 2). Los folículos son pequeños >' están densamente agrupados. El coloide es escaso; los bordes presentan ondulaciones secundarias a la rápida proteólisis de tiroglobulina. El espacio intersticial de la glándula está difusa mente infi ltrado con linfocitos y quizá contenga fo lícu los linfoides con centros germinales. B. Patogenia El suero de más de 90% de los pacientes con enfermedad de Graves contiene TSH-R Isti m] Ab, un anticuerpo dirigido contra el

8 556 CAPÍTULO 20 Enfermedad tiroidea CUADRO 20-3 Trastornos autoinmunitarios relacionados con enfermedad de Graves y tiroiditis de Hashimoto Trastornos endocrinos Diabetes mel litus Hipoadrenalismo. autoinmunitario (enfermedad de Addison) Orquitis u ooforitis, autoinmunitaria Hipoparatiroidismo. idiopatico Trastornos no endocrinos Anemia perniciosa Vitíligo Lupus eritematoso sistémico Artritis reumatoide Púrpura trombocitopénica inmunitaria Miastenia grave Síndrome de Sj6gren Cirrosis biliar pri maria Hepatitis crónica activa sitio receptor de TS H en la membrana del epitelio folicular de la tiroides. Este anticuerpo antes se conocía como eslimulador tiroideo de acción prolongada (LATS) O inmunoglobulina esti mulante de la tiroides (TS I). Cuando se enlaza con la membrana celular de los receptores de TSH, el TSH-R [stim] Ab estimula la síntesis y secreción de hormonas de lllla manera similar al TSH. Aunque los niveles séricos de TSH-R [st im] Ah tienen ll lla deficiente correlación con la intensid ad del padecimiento, su presencia puede ser útil en sentido diagnóstico y, quiza, también para el pronóst ico. Después de la discontinuación del tratamiento farmacológico antitiroideo, cerca de 30-50% de los pacientes con hipertiroidismo de Gra ves presentan recaída. Parece haber un incremento notable (;'n el riesgo de recurrencia si el TSH-R [stim] Ah todavía se encuentra en sangre al momento de la d iscontinui ción del tratamie nto farmacológico, de m odo que es posi ble que esta prueba se pueda utilizar para pronostica r una probable recaída. La génesis del TSH-R [stim] Ab en los pacientes con enfer medad de Graves es incierta. No obsta nte, esta en[ermcdí.ld ocurre en fa milii:ls. La sugerencia de una contribución genética al desarrollo de la enfermedad se basa en el hallazgo de tasas de concordancia mucho más altas en pares de gemelos 11l0nocigóticos del mismo sexo (0. 35) que en gemelos dicigóticos (0.03). En caucásicos, se rel<:lciona con los antígenos de histocompatibilidad I-lLA-B8 y HLA-DR3; en asiáticos, con HLA-Bw46 y HLA-B5; )' e n negros, con HLA Lo que es más, los pacientes con enfermedad de G raves con frec uencia su fren de otros trastornos autoinmunitarios (cu<ldrn 20-:\). Se desconoce la causa que pre- Órbita nroides Ab citotóxico G).. Ji Tc Antígenos orbitales,.,,,, Antígeno común del músculo orbital-tiroides, ~,,... ~_T_S_H_- _R-,-Is_ti_m-,)A_b...;'_ ( s\ TG Ab, P Ab ~ ' ) t Ag tiroideo \ -====~. T ~ ~ I I G) FIGURA 20-6 Patogenia propuesta para la enfermedad de Graves. Un defecto en los linfocitos T supresores (TJ permite que los linfocitos T cooperadores (T H) estimulen los linfocitos B (B) para sintetizar autoanti cuerpos. El anticuerpo estim ulante del receptor tiroideo (TSH-R [stim] Ab) es la fu erza imp ulsora de la ti rotoxi cosis. La inflamación de los múscu los orbitales quizá se deba a sensi bilización de los linfociws T citotóxicos (Td. o células asesi nas. a los antígenos orbitales que se relacionan con un antígeno en la tiroides. Se desconoce qué detona esta cascada inm un ológica. Ag, antigeno; P Ab. peroxidasa o anticuerpo microsomal; Tg Ab. anticuerpo antitiroglobulina. (Redibujadil, con autorización de Greenspan FS. Gardner DG. Ba5ic alld Clinical Elldoaillology, S edition. McGraw-Hill, 2007). cipita esta producción de anticuerpos, pero es posible que la responsable sea ti na respuesla in mun itaria contra un antígeno vi ral que comparte homología con el receptor de TSH. O tra teoría de la patogenia de esta enfermedad es un defecto de los li nfocitos T supresores, que perm ite que los linfocitos T cooperadores esti!tilden a los linfocitos B para segregar anticuerpos dirigidos contra los antígenos de la membrana celular fuli cular, incluyendo el receplor de TSH (figura 20 6). En pacientes con enfermedad de Graves pueden encontrarse títulos moderados de otros anticuerpos (an ticuerpo antiperoxidasa tiroick'a )' TSH R [block] Ab). Su importancia es incierta. En algunos casos, el TSH -R [blockl Ab aparece después de radioterapia con para este padecimie nto. Los pacientes con hipertiroidismo por enfermedad de Graves pueden desarrollar hipotiroid ismo debido a uno de varios mecanismos: 1) ablac ión de la tiroides mediante ci rugía o tratamiento de radiación con 1-131; 2) tiroiditis autoinmunitaria} que conduce a destrucción de la tiroides, y 3) desarrollo de a nt icuerpos que bloquean la esti mulación de TSH (TSH-R [blockl Ab). Después de radioterapia con yodo, a menudo se presenta una demora en la rec uperación de la respu esta de tirotropina (TSH) que puede durar de días o más. Durante este periodo,las decisiones sobre terapia adicional deben basarse en el estado clínico del paciente, al igual que en los niveles séricos de TSH y hormonas tiroideas.

9 CA PÍTULO 20 Enfermedad tiroidea 557 PUNTO DE CONTROL 7 Cuáles son las principales categorías de disfunción tiroidea que se observan con más frecuencia en los pacientes? 8. Cuáles son los siete mecanismos fisiopatológicos diferentes por los que un paciente podría desarrollar hipertiroidismo? 9. Cuál es la prueba inicial más útil de funcionamiento tiroideo en el hipertiroidismo? Qué resultados se podrían esperar en comparación con los normales? 10. De qué manera ayuda el escaneo de la tiroides para confirmar la ca usa supuesta de hipertiroidismo? 11. Describa 105 mecanismos del hipertiroidismo en la enfermedad d e Graves. Manifestaciones clínicas Las consecuencias clínicas del exceso de hormona tiroidea (ella dro 20 4) son expresiones exageradas de la actividad fisiológica det 3 )' T,> Un exceso de hormona tiroidea causa suficiente producción de ca lor adicional que produce una ligera elevación el1 la temperatura corporal y se ac tivan los mecanismos disipadores de calor, incluye ndo vasodilatación cutánea )' un descenso en resistencia vascular periférica, así como aumento en sudoración. El incremento en la tasa metabólica basal conduce a pérdida de peso, en especial en pacientes mayores con problemas de apetito. En pacientes jóvenes, es típico que au mente la ingestión de alimentos y algunos pacientes parecen manifestar apetito insaciable. El aparente aumento del efecto de las catecolalllinas en el hipertiroidis1l1o quizá ticnc un origen multifactorial. Las hormonas tiroideas aumentan los receptores ~ -adrenérgico s en muchos tejidos, incluyendo músculocardiaco. músculo esquelético, tej ido adiposo y linfocitos. También reducen los receptores a -adrt'nérgicos en músculo ca rdiaco y pueden amplificar la acción de las calecalam inas en un sitio posreceptor. De este modo, la tirotoxicosis se ca rac teri za por un aumento en sensibilidad metabólica y hemodimlmica de los tejidos a las catecolaminas. No obstante, los niveles de catccolamina circulante son normales. Las sustancias que bloquean los receptores j3-adrenérgicos reducen o eliminan la taquicardia. arrilmias, sudoración y temblor del hipertiroidis IllQ. Cuando se emplea n betabloqueadores en el tratamiento del hiperti roidismo. parece ser que los ~ -b loqueadore s "no selectivos" (como el propranolol), que bloquean tanto los receptores ~ 1 como los 132. ticm.'n una ventaja sobre los bloqueadores PI "selectivos" (como el metoprolol). Los agentes "no selectivos" parecen reduci r en forma sign ificativa la tasa metabólica, en tanto que los bloqueadores "selectivos" de ~ I no reducen el consumo dt, oxígcno y sólo proporcionan alivio sintomático que se relaciona con la normalización de la frec uencia cardiaca. El exceso de hormona tiroidea causa una actividad nervios..' mental intensa, nerviosismo, irritabilidad, labilidad emocional, intranquilidad e incluso manía y psicosis. Los pacientes refieren problemas de concentración y menor desempeño en el trabajo o la escuela. El temblor es común y los reflejos ostcotcndinosos profundos son enérgicos, con una fase rápida de relajación. Es común que en el hipcrtiroidisll1o se desarrolle debilidad yatrofia I11USCllhlr (miopatía ti rotóxica), en particular si es grave y prolongado. La debilidad en músculo proximal puede interferir con la marcha, ascenso, elevarse de una posición en cuclillas o leva ntamiento de peso. Tal debilidad muscular puede deberse al au mento en el catabolismo de proteínas y emaciación muscular. reducción en la efi ciencia muscular o cambios en miosina. A pesa r del aumento en el número de receptores ~ -a drenérgicos en los músculos, el incremento en proteólisis en apariencia no está mediado por los receptores ~, y los bloqueadores ~ -ad rcné rg i cos 110 afecta n la debilidad y emaciación muscular. El hipertiroidismo puede acompañarse de miastenia grave o parálisis periódica. Aunado a lo anterior, se reducen la capacidad vi tal y la fortaleza del músculo respiratorio. La debilidad muscular extrema puede causa r insuficiencia respiratoria. En el hipertiroidismo, aumenta el gasto ca rdiaco como resultado de aumento en frecuencia y contractilidad ca rdiacas y red ucción en la resistencia vascular periférica. En el estado hipertiroideo se incrementa la frecuencia del pulso y se reduce el tiempo de circulación. La taquicardia, por lo general supraventricular, es frecuente y se piensa que se relaciona con los efectos directos de la hormona tiroidea en cl sistema de conducción cardiaca. Es posible que ocurra fibrilaci ón auricular, en partic ular en pacientes ancia nos. Elmon itoreo elec troca rdiográ fi co continuo las 24 horas (Holter) en pacientes tirotóxicos muestra taquicardia persistente. pero preservación del ritmo circadiano normal de la frecuencia cardiaca, lo cllal sugiere que persiste la respuesta ad renérgica normal. En ratas tirotóxicas aumenta la captación de calcio del mioca rdio; en seres humanos, los CUADRO 20-4 (tirotoxicosis) Sintomas Datos clínicos e n el hipertiroidismo Estado de alerta, labilidad emocional, nerviosismo, irritabilidad Problemas de concentración Debilidad muscular, fatiga Pa lpitaciones Apetito voraz, perdida de peso Hiperdefecación (aumento en la frecuencia de evacuaciones) Intolerancia al calor Signos Hipercinesia, discurso rápido Debilidad en músculo proximal (cuadrfceps), temblor fino Piel delgada, húmeda; pelo delgado, abundante; onicólisis Signo de Graefe, mirada fija, quemosis, edema periorbital. proptosis Primer sonido cardiaco acentuado, taquicardia, fibrilación auricular (resisten te al digital), ampliación de la presión del pulso, disnea Datos de laboratorio Nivel de TSH sérico suprimido Tiroxina libre elevada en sangre. T 4 total elevada, elevación en la ca ptación de resina T 3 y T 4 índice elevado de tiroxina libre Aumento en captación de yodo radiactivo en la glándula tiroides (algunas causas) Aumento en la tasa del metabolismo basal Descenso en el nivel de colesterol en sangre

10 558 CAPÍTULO 20 Enrcrmedad tiroidea agentes bloqueadores de ca nales del calcio (p. ej., diltiazcm) pueden reducir la frecuencia cardiaca, el número de latidos ventriculares prematuros y la ca ntidad de accesos de taq uicardia ventricular. Los pacientes con hipertiroidisl11o pueden rna nifeslar insuficiencia cardiaca aguda como resultado de disfunción ven t rieula r izqu ierda con a l10ma lías del Illov im cnfo segmenta 1 de la pared; su rápida reversibilidad con el tratamiento sugiere que q ui zá se deba a "aturd imiento" del miocardio. El hipertiroidisrno de larga evolución puede conducir a cardiomcgalia y a insuficiencia cardiaca congesti va con "gasto aumentado". Los soplos funcionales son comunes)' ocurren son idos cxtracardiacos generados por el corazón hiperd inámico. El hipertiroidismo conduce a aumento en gluconeogénesis hepática, aumento en absorción de hidratos de carbono e incremento en degradación de insul ina. En pacientes si n d iabetes, después de la ingestión de ca rbohidratos, la glucosa se eleva con rapidez, causando a veces gl ucosuria y después desciende co n rapidez. Puede haber un aumento adaptativo en secreción de insulin a, lo cual quili.l ex plique la sensibilidad glucémica, g lllcogenolílica, glucolitica y cetogénica normal.1 la adrenalina. Los pacientes con diabetes tienen un aumento en el requerimiento de insulina en el estado hipertiroideo. En términos metabólicos. el colesterol total en sa ngre por lo regular es bajo, y se relaciona con un incremento en el número de receptores hepáticos de lipoproteínas de baja densidad (LDL, del inglés low-demily lipoprolein). Aumenta la Iipólisis y los adipocitos muestran un incremento en densidad de receptores ~-ad renérgicos y en la respuesta a calecolaminas. Con la elevación en la tasa metabólica. también hay un aumento en la necesidad de vitaminas; si las fuentes dietéticas son inadecuadas, pueden ocurrir síndromes asociados con deficiencia vitamínica. Por lo normal, la hormona tiroidea estimula la producción osteoblástica del factor de crecimiento similar a la insulina (igf-i), lo cual es importante para los erectos anabólicos de la ho rmona tiroidea en los huesos. En pacientes hipertiroideos, los niveles séricos de IGF-I y de varias proteínas fijadoras (IGFB P-3 e IGFBP-4) están aumentados antes del tratamiento )' regresan a niveles normales después de tratamiento con fárn13cos antitiroideos. Además, debido al incremento en acti vidad osteoblástica y osteoclástica, los pacientes con hipertiroidismo evidente ex hiben con frecuencia un recambio óseo acelerado )' equilibrio negat ivo de calcio y fósfo ro, lo cual produce baja densidad mi ner'll ÓSC;;l yaumento en rragilidad esquelética. En ocasiones hay hipercalciuria y, a veces, hipercalcemia. La normalización de la función tiroidea se relaciona con atenuación importante del aumento en recambio óseo, seguida de incremento en densidad mineral ósea. Hay un aumento en frecuencia de evacuac iones (hiperdefecación) como resultado del incremento en motilidad gastrointestinal (G I). El tránsito acelerado en el intestino delgado lo puede provocar un aumento en la frecuencia de las contracciones intestinales y de contracciones migratorias gigantes. En la lirotoxicosis, es posible observar pruebas anormales de fu ncionamiento hepático que refleja n desnutrición. La anorexia en el hi pertiroidismo no tratado se relaciona con edad avanzada, ansiedad y funcionamiento hepático anormal, pero no con hipercalcemia. En mujeres, el hipertiroidismo puede conduci r a oligomenorrea y menor fertilidad. En la fase fo licular del ciclo menstrual ha)' un aumento en LH plasmática basal e incremento en la respuesta de LH y FSI I a GnRH (véase capítulo 22). También hay aumento en globulina fijadora de hormonas sexuales, que conduce a una elevación de los niveles tota les de estradiol. En varones, el hipeniroidismo puede causa r reducción en fertilidad e impotencia debido a metaboli smo alterado de las hormonas esteroidt,s. Los niveles scricos de testosterona total, t'stradiol total, globulina fijadora de hormona sex ual, LH y FSH. y respuesta de go nad o tropin ~\ a GnRH son mayores de lo normal. El cont('o espermático promedio es normal. pero el po rcentaje de motilidad anterógrada de los espermatozoides es menor a lo notlnal (véase capít ulo 23). Estas anormalidades hormonales)' del semen son reversibles CO I1 el tratamiento exitoso del hipertiroid ismo. Es posible que se presente ginecomastia a pesa r de niveles sé ricos normales altos de tes los tero na secundarios al aumen to en la conversión periférica de andrógenos l estrógenos (capítulo 23). Existe un incremento en concentración plasmática de péptido natriurético auricular (ANP) y de sus precursores. Las concentraciones pl asmáticas de ANP se correlac ionan con el nivel sérico de tiroxina y rrecuencia cardiaca)' relornan a la normalidad con la terapia ;.lntitiroidea exitosa. El exoftalmos de los pacientes con hipert iroidismo puede deberse a aumento en el tono simpático. Además, la proptosis se dcs'lrrolla en 25-50% de los pacientes con enfermedad de Graves C0l110 resultado de infilt ración de los tejidos blandos orbitales y de los músculos extraocu lares con li nfocitos, l11ucopolisacáridos y líquido edt'matoso (figura 20 - ). Esto pu ed<.' conduci r a flbrosis de los músculos extraoculares, restricción del movimiento ocular y diplopía. En la oftalmopatía intcns'l de Graves, la prt'sión sobre el nervio ópt ico o la queratitis por exposició n de la córnea pueden conducir a ceguera. En individuos con enfermedad de Graves, es evidente que el anticuerpo estimulante de la tiroides se relac iona con la oftalmopatía. Además, los anticuerpos contra FIGURA 20-7 Forsham.) Enfermedad de Graves. (Reproducida con autorización de PH

11 CAPiTU LO 20 Enfermedad ti roidea 559 G2s, tina pro teína SS-k Da que se encuentra tanto en el tejido de la tiroides como en el músculo ocular, se asocian definitiva mente con la oftalmopatía de G raves. Por ejemplo, los anticuerpos reactivos co n G2s se identifican en un número mayor de pacientes con oftalmopatía tiroidea activa que en pacientes con enfermedad de G raves sin oftal mopatía. en aquéllos con tiroiditis de Hashimoto o trastornos tiroideos no inmunitarios, y en individuos sin trastorno tiro ideo. La patogenia de la oftalmopatía de Graves quizá implique una relación entre los linfocitos citotóxicos (células asesinas) y anticuerpos citotóxicos con un antígeno común a los fibroblastos orbitales, músculo orbital y tejido tiroideo (figura 20-6). Se postula que las citocinas liberadas de estos linfocitos sensibi li zados causa n inflamación de los tejidos orbitales que conduce a proptosis, d iplopía y edema. Por razones desconocidas, la oftalmopatía de Graves es más grave en fumadores y es posible que se exacerbe a consecuencia de tratamiento con yodo radiactivo. La piel está caliente, sudorosa y con una tex tura aterciopelada. Puede observarse hiperpigmcntación en las extremidades inferiores que es más notable en las espinillas, talones y lechos u ngueales. La h iperpigmentación se debe a melanosis basal y numerosos depósitos de hemosiderina alrededor de los capilares dérmicos y glándulas sudoríparas. Su distribución, depósitos de hemosiderina y respuesta deficiente al tratamiento la d istinguen de la hipcrpigm entación que se observa en la enfermedad de Addison; puede haber onicólisis (es deci r) retracción de la uña de la placa ungueal). En la enfermedad de Graves, la piel pretibial puede presentar engrosamiento que se asemeja a la cáscara de naranja (mb::edema pretibial o dermopatía tirotóxica). La dermopatía por lo general es una man ifestación tardía de la enfe rmedad de Graves y, de manera inva riable. los pacientes que la presentan tienen oftalmopatía. La for ma más COml 11 de dermopatía es el edema sin fóvea, pero también ocurren las formas nodulares. en placas e. incluso, polipoide. La patogenia de la dermopatía tiroidea también puede implicar la estimu lación de citocinas linfocitarias en los fibroblastos. La derlllopatía tiroidea se relacion ~\ con un nivel sérico muy alto de TSH-R [stimj Ab. El hi pertiroidismo no tratado puede descompensarse en un estado que se llama tormenta tiro idea. Los pacientes afectados de este modo presentan taquicardia, fi ebre, agitación, náusea, vómito, diarrea e intranquilidad o psicosis. En genera l, el trastorno se precipita por una enfermedad concomitante o por una urge ncia qu i rúrgica. PUNTO DE CONTROL 12. Describa las consecuencias fisio lógicas del hipertiroidismo e identifique sus mecanismos (más conocidos) en los siguientes sistemas y órganos: Corazón Hígado Pulmones Vía s gastrointestinales Ri ñones Ojos Piel Cerebro Huesos Si stema reproductivo HIPOTIROIDISMO Etiología Las causas del hipotiroidismo se enumeran en el cuadro 20 s. La más común es la tiroiditis de Hashimoto, que quizá es resultado de una destrucción autoinmunitaria de la tiroides, aunque el motivo precipitante y elmecanisll10 exacto de la <lutoinmunidad y subsiguiente destrucción se desconocen. Es posible que el hipotiroidisl11o sea producido por tiroiditis linfocítica después de u n período transitorio de hipertiroidislllo. La ablación de la tiroides. ya sea por resección qu rú rgica o por radiación terapéutica, es causa común de hipotiroidismo. CUADRO 20-5 Hípotiroidismo: causas y mecanismos patogénicos Clasificación etiológica Congénita Adquirida Tiroiditis de Hashimoto Deficiencia grave de yodo Tiroiditis linfoeitica Ablación de la tiroides Cirugla tiroidea Tratamiento de radiación con para hipertiroidismo Terapia de radiación para cancer de cabeza y cuello Fármacos Yodo, inorgánico Yodo, orgánico (a miodarona) Tioamidas (propiltiouraci lo, metimazol) Perclorato de potasio Tiocianato Litio Amiodarona Sunitinib Hipopituitarismo Enfermedad hipotalámica I Tam bién bloquea la converil6n periférica det 4 a 13. Mecanismo patogé nico Aplasia o hipoplasia de la glandula tiroides Defectos en biosíntesis o acción hormonal Destrucción autoinmunitaria Sintesis hormonal disminuida, liberación Síntesis hormonal disminuida, liberación Síntesis hormonal disminuida, liberación Sfntesis hormonal disminuida, liberación Secreción deficiente de TSH Secreción deficiente de TRH

12 560 CAPÍTULO 20 Enfermedad ti roidea El hipotiroidismo congénito, un motivo preveniblt de retraso mental, ocurre en alrededor de uno de cada nacim ientos; las nilias lo presentan ccrca de dos veces más que los varones. La mayoría de los casos (85%) tiene una distribución esporádica, pero 15% es hereditario. La causa más común de hipotiroidismo congénito esporádico es la disgenesia liroidea, en la que el hipofuncionamiento dcltej ido tiroideo ectópico es más común que la hipoplasia o aplasia de la tiroides. Aunque en gran medida se desconoce la patogenia de la disgencsia tiroidea, se ha descrito que algunos casos son resultado de mutaciones en los factores de transcripción PAX-8 )' "rtf-2. Los problemas más comunes que causan hipotiroidismo congénito hereditario son errores innatos en la síntesis de tiroxina (T 4 ). Se han descrito mutaciones en los genes que codifican el transportador de yoduro de sodio, peroxidasa ti ro idea (TPO) y ti roglohulina. Otros casos de hipotiroidismo congénito son producto de mutaciones de pérdida de función en el receptor de TSH. Por último, una forma tran sitoria de hipoti roid ismo congéni to familiar es causada por transmisión transplacentaria del antic uerpo bloqueador del receptor de TSH (TSH-R [blockl Ah). El hipotiroidismo central, que se caracteriza por secreción insuficiente de TSH en presencia de bajos niveles de hormonas tiroideas, es un trastorno poco común. Su causa so n enfermedades de la hipófi sis o del hipotálamo que provocan secreción disminuida o anormal de TSH, como en el caso de tumores o enfermedades infiltrativas del área hipotalámica-hipofi saria, atrofia hi pofisaria y mutaciones inactivadoras en los genes que codifican diversas proteinas implicadas en la regu lación del eje hipotalámico-hipofisario-t iroideo (figura 20 5). Por ejemplo, se identificaron mutaciones en los genes del receptor de TRH, en los factores transcri pci onales Pit-l y PROP!, y en la subunidad p de TSH. El hipotiroidismo hipufisario ("sec undario") se ca racteriza por una disminución en el número de tirotropos funcionales en la glándula hipófisis, lo cual explica el deterioro cuantitativoen la secreción de TSH. El hipotiroidismo hipotalám ico ("tercia rio") se caracteriza por conce ntraciones normales o a veces au mentadas de TSH, pero anorma lidades cualitativas en la TS J-I secretada. Estas anormal idades ca usan que la TSH circulante carezca de actividad biológica y que exhiba un enlace deficiente con su receptor. Este defecto puede revertirse si se administra TSH. Así, la TRH puede regular no sólo la secreción de TSH, sino también las características moleculares y de conformación específicas que permiten que actúe sobre su receptor. Por último, una variedad de fármacos. incluyendo los medicamentos antitiroideos de tioamida, propiltiouracilu y metimazol, pueden causar hipotiroidismo. L.as tioamidas inhiben la peroxidasa tiroidea y bloquean la síntesis de hormona tiroidea. Además, el propiltiouracilo, pero no el metimazol, bloquea li] conversión periférica de T'I a T 3. La desyod ación de los compuestos que contienen )'odu, como la 3ln iodarona, que liberan grandes cantidades de yoduro, también puede causar hipotiroidislllo por bloqueo de la organificación del yodo, un fenómeno conocido como efecto de \ovolff-chaikoft. La tiroides concentra el litio, el cual inhibe lalibt.'ración de honnona de la glándula. La mayoría de los pacientes en tratamiento con litio compensa con aumento en la secreción de TSH, pero algunos present an hipotiroidismo. El hipotiroid ismo clínico que se relaciona con litio ocurre en cerca de 10% de los pacientes que reciben este fá rmaco. Sucede CO Il más frecuencia en mujeres de mediana edad, en particular durante los primeros dos años de tratamiento co n este medicamento. Patogenia El hipotiroidismo se caracteriza por niveles sérico s anormal mente bajos de T 4 y T 3. Los niveles de ti roxina libre siempre son bajos. El nivel sé rico de TSH está elevado en el hipotiroidismo (excepto en casos de enfermedad hipofi saria o hipotahimica). La prueba de TSI-I es la más sensible para el hi potiroidismo inicial y. en el hipotiroidisl11o fra nco, se encuent ran elevaciones notables de TSH sérica (> 20 mu/ L). En individuos culiroidcos con niveles séricos normales de T 4 Y '1'3 pucdcn encontrarse elevaciones modestas de TSH (5-20 I11U/ L), lo cual indica alteración en la reserva tiroidea e hipotiroidismo incipiente. En pacientes con hipotiroidismo primario (i nsuficiencia del órgano terminal), el pico noctu rno de TSH está intacto. En pacientes con hipotiroidislllo central (hipofisario O hipolalámico), el nivel sé rico de TSH es bajo y el pico nocturno normal de TSH está ausente. En el hipotiroidislllo que es resultado de insuficiencia de la tiroides, la administración de TR H produce una rá pida elevación en el nivel de TSH, la magnitud de la cual es proporcional al nivel sé rico basal de TSH. La respuesta hipernormal es causada por ausencia de inh ibició n en la retroalimentación de T 4 }' T 3 No obstante, la prueba de TRH por 10 genera l no se realiza en pacientes con hipotiroidismo primario debido a que la elevación en el ni vel sérico basal de TSH basta para hacer el diagnóstico. La prucba puede resultar útil en pacientes con datos clín icos de hipotiroidismo, pero con un nivel sérico de TSH inesperadamente bajo. a fin de establecer un orige n central (hipofi sario () hipotalámico). La enfermedad de la hipófisi s se sugiere por 1<1 incapacidad de la TSH para elevarse después de adm inistrar TRH; la enfermedad hipotalámica se sugiere por una demora en la respuesta de la TSH ( minutos en lugar de t5-30 m inu tos) con un incremento normal. Tiroiditis de Hashimoto A. Patología En las primeras etapas de la tiroiditis de Hashimoto, la glándul a presenta agrandamiento difuso, es firme, correosa )' nodular. A medida que progresa la enfermedad, la glándula se vuelve más pequeña. En las últ imas etapas, la glá nd ula es atrófica }' fibrótica, pesando ta n poco como g. Al ni vel microscópico, existe destrucción de los fo lículos tiroideos e infiltración linfocítica con folíc ulos Iinfoides. Las células supervi vientes del epitelio foli cular tiroideo son gra ndes, con abundante cito plasma rosa (células de l-llirtle). A medida que progresa el padecimiento, se presenta un aumento en la cantidad de fibrosis. B. Patogenía La patogt'nia de la tiroiditis de Hashimoto es poco clara. Oe nuevo, es posible que un defecto en los linfocitos T supresores permita que los lin foeitos T cooperadores interactúen con antígenos especí ficos en la membrana de la célu la fol icular. Una vez que estos linfocitos se sensibiliza n a los a nt ígenos tiroideos, se forman autoant icuerpos que reaccionan con dichos antígenos. La liberación de citocina y la inflamación causan entonces destruc-

13 CAPiT ULO 20 En fermedad tiroidea 56 1 ción glandular. Los autoa nticuerpos tiroideos más importantes en la tiroiditis de Hashimo lo son el antic uerpo antitiroglobulina (Tg Ab), el anticuerpo antiperoxidasa tiroidea (T PO Ab) yel ant icuerpo bloq ueador del recepto r de TSH (TSH-R [block] Ab). Durante las primeras fases, el Tg Ab está elevado. en tanto que el TPO Ab sólo presenta una ligera elevación. Posteriormente, es posible que el Tg Ab desaparezca, pero el T PO Ab persiste por muchos años. El TSH-R [block] Ab se encuentra en pacientes con ti roiditis atrófica y mixedema, y en madres que dan a luz lacta ntes sin tejido tiroideo detectable (cretinismo alirreótico). Los niveles séricos de eslas a nticuerpos no se corre lacionan con la gravedad del hipoti roidi smo. pero su presencia es útil en el diagnóslico. En general, los valores altos de ant icuerpos son manifestaciones diagnósticas de tiroiditis de l-i ashimoto; los valores moderados se observa n en en fe rmed ad de Graves, bocio multinodular y neoplasia tiroidea; y los valores bajos se encuentra n en ancianos. Los pacientes con tiroiditis de Hashimoto tienen una mayor frecuencia del antígeno de histocompatibil idad HLA-DR5 y la enfermedad se relaciona con una multitud de otros trastornos autoinmu nitarios (cuadro 20 3). Se defini ó un síndrome de in suficiencia poli glandular en el que ocurren dos O más trastornos endocrinos mediados por los mecanismos autoi n munitarios (capitulo 17). Es frecuente que los pacientes a fectados tengan autoanlicuerpos circulantes que son específicos de órganos o célu las y que conducen a hipo fu ncionamiento de los órganos. CUADRO 20-6 Oalos d inicos en el hipoliro idismo adulto (mixedema) s rntomas lentitud del pensamiento l etargo. vigor disminuido Piel seca; engrosamiento del pelo; pérdida de pelo; uñas quebradizas Reducción en ingestión de alimentos; aumento de peso Estreñimiento Menorragia; libido disminuida Intolerancia al fria Signos Ca ra redonda e innamada; habla lenta; ronquera Hipoci nesia; debilidad muscu lar generalizada; relajación demorada de reflejos tendinosos profundos Piel fria, seca, g ruesa, escamosa; pelo seco, áspero. q uebrad izo; uñas con estrías longitudinales Edema periorbita l Impulso cardiaco normal o débil; sonidos indistintos d el corazón; agrandamiento ca rdiaco; bradicardia Ascitis; efusión pericárdica; edema en los tobitlos PUNTO DE CONTROL 1. Cuáles son algunos fármacos que causan hipotiroidismo? 1,. Cuál es son las pruebas iniciales de función tiroidea que resultan más útiles? 15. Cuá les son los datos fisiopatológicos clave en la tiro iditis de Hashimoto? Manifestaciones clínicas Las consecuencias clínicas de la deficiencia de hormona tiroidea se resumen en el Luadro La hipotermia es comú n y es posible que el paciente informe de intolerancia al frío. El descenso en tasa metabólica basal conduce a aumento de peso a pesar de reducción en la ingestión de ali mentos. Las hormonas tiroideas son necesarias para el desarrollo normal del sistema nervioso. En lacta ntes hi poti roideos, las sinapsis ocurren en forma anormal, la mielinización es defectuosa y ocurre retraso mental. Los adultos con hipotiroidismo tienen va r ias anormalidades neurológicas reversibles, incluye n do razonamiento más lento, olvidos, reducción en audición y ataxia. Alg unos pacientes tienen sín to mas mentales intensos, incluye ndo demencia reversible y psicosis ex plícita (" locura por mixedema"). El ni vel de pro teína en el líquido cefalo rraquídeo es anormalmente alto; sin embargo. el flujo sa nguíneo cerebral total y el consumo de ox ígeno son normales. Los re flejos osteotendinosos profu ndos son letárgicos, con una rase más lenta de relajac ión ("retrasados"). Las parestesias son comunes, a menudo causadas por neu ropatias por compresió n que son resultado Ofuscamiento mental, depresión Datos d e laboratorio Aumento en nivel sérico de TSH Reducció n en niveles sericos de tiroxina libre, T" y T 3 totales; reducc ión en captación de resi na T)o T 4 y en índice de tiroxina libre Captación dism inuida de yodo radiactivo en la glándula tiroides Tasa metabólica basa l reducida Anem ia macrocitica Elevación en el nivel sérico de colesterol Nivel de CK sérica elevado Hiponatremia (por exceso de secreción de hormona an tidiurética) Reducción en tiempo de circulación; bajo voltaje del complejo QRS en ECG de la acumulación de mixedema (síndrome del tllllel del ca rpo y sí ndrome de túnel del tarsu). El hipotiroidisl11o scasocia con debilidad muscular, cala mbres y ri gidez. El ni vel sérico de creatinina ci n3sa (CK) quizá esté elevado_ o se ha compre ndido con plenit ud la fisiopatología de la enfermedad muscular en el hipotiroidismo. Los estud ios de anormalidades bioenergéticas en el músculo hipoliroideo sugieren una defi ciencia mitocondrial reversible dependiente de hormonas. No se encont raron cambios en el metabolismo energético en el músculo hipertiroideo. Los pacientes que surren hipotiroidismo por tiroidectomía total ex hiben un descenso en gasto cardiaco, volumen sistóli-

14 562 CAPÍTULO 20 Enfermedad tiroidea CO, reducción en volumen diastólico en reposo y aumento en resistencia periférica. No obstante, la presión capilar pulmonar en cuña, presión auricular derecha, frecucncia cardiaca, fracción de eyección ventricular izquierda y relación de presión-volumen del ventrículo izquierdo (una medida de contractilidad) no son significativamente diferentes del estado cutiroideo. En consecuencia, al inicio del hipoliroidismo, las alteraciones en el funcionamiento cardiaco quizá se relacionan de manera principal con cambios en las condiciones de carga y frecuencia cardiaca relacionada con el ejercicio. que con ( Imbios en contractilidad ca rclklca. En c.:l hipotiroidislllo crónico, el electrocardiograma mu estra bradicardia y características que sugieren mioc~irdiopatía, incluyendo aumcnto en el engrosamiento del tabique inlravcnlricular y pared ventricu!;.if, reducción en el movimiento de la pared regional y descenso en función sistólica y diastólica ventricular izquierda. Estos cambios quizá se dcban a depósitos excesivos de Illucopolisacáridos en el intersticio entre fibras miocárdicas, lo cual conduce a degeneración de la fibra, disminución t'n contractilidad, bajo gasto cardiaco, agrandamiento cardiaco e insuficiencia cardiaca congestiva. La efusión pericárdica (con alto contenido de proteína) puede conducir a hallazgos de menor voltaje e1ectrocardiográfico y ondas T aplanadas. pero el taponamiento cardiaco es poco común. Los pacientes hipotiroideos exhiben reducción en respuestas ventilatorias a la h ipercapnia e hipoxia. En el hipotiroidismo no tratado ex iste un allo índice de apnea del sueño; a veces tales pacientes demuestran miopatía de los músculos de vías aéreas superiores. También es frecuente que ocurra debilidad del diafragma y. cuando es grave, puede causar hipoventilación alveolar crónica (retención de CO 2 ). Es factible que ocurra n efusiones pleurales (con alto contenido de proteína). En el hipotiroidismo. aumentan los niveles de colesterol y triglicéridos en sangre, que se relacionan con el descenso en la actividad de la Iipoproteína lipasa }' reducción en formación de receptores LOL hepáticos. En niños hipotiroideos, el crecimiento Ó~t'() es más lento y se demora la maduración esq uelética (cierre de epífisis). También es posible que ex ista menor secreción hipofisaria de hormonas del crecimiento debido a que la hormona tiroidea se requiere para su síntesis. Los animales con hipotiroidismo demuestran menor amplitud de la placa de crecimiento epifisiario y del ca rtílago articu lar y menor volumen de las zo nas t'pifisiaria y metafisiaria del hueso trabccular. Estos cambios no sólo se deben a falta de hormona del crecimiento de la hipófisis, porque la administración exógena de esta hormona no restaura la morfología normal de los cartílagos o el remodelamiento óseo, cn tanto que la ad ministración det 4 sí lo hace. Si pasa dl'~apercibido, el hipotiroidismo juvenil prolongado provoca un déficit permanente en estatura. Es posible que ocurra anemia normocrómica. normocítica como rcsuilado de una eritropoyesis disminuida. De modo alternativo, puede ocurrir anemia macrocitica moderada como resultado de f(;,'(lucción en la absorción de cianocobalamina (vitamina B 12 ) del intestino y disminución del metabolismo de la médula ósea. La anemia megaloblástica franca sugiere anemia perniciosa coexistente, El estreii.imien to es común y refleja una reducción ell la l11otilidad Gl. La aclorhidria ocu rr(' cuando el hipotiroidisl11o se relaciona con ant'mia perniciosa. Es posible que exista acumulación de líqu ido ascítico. FIGURA 20-8 Mixedema, (Reproducida, con autollzación de Gleenspan FS, Gardner DG [ed itores]. Basic:andC/mlcal Endocrinology. 7' edition. McGraw-HIII ) La piel en el hipoliroidismo es seca y fria. Normalmente, la piel contiene una va riedad de complejos de proteínas con polisacáridos. ácido condroitín su lfurico y ácido hialllrónico. En el hipotiroidismo,estos complejosseacul11ulan, promueven la retención de sodio yagua, y producen hinchazón difusa y sin fóvea de la piel (mixl..'dema). El rostro del paciente parece inflamado, con rasgos toscos (figura lo -K). Una acumulación similar de mucopolisacá ridos en la laringe puede conducir a voz ronca. El cabello es quebradizo y carece de bri llo y con frecuencia existe pérdida del ve llo corporal, en particular sobre la coronilla y cejas laterales. Si se administra hormona tiroidea, se movilizan los complejos de proteínas, se inicia la diuresis y el mixedema se resuelve. En el hipotiroidisl11o puede ocurrir carotcncmia (que se manifiesta por coloración amarilla-naranja de la piel) dcbido a que se nccesita de las hormonas de la tiroides para la conversión hepática del caroteno en vitamina A. En ausencia dc hurmona suficiente, el ca rolcno se acumula en el torrente sanguíneo y en la piel. En las mujeres, el hipotiroidismo puede conducir a menorragia por ciclos anovulalorios. En forma alternat iva, las menstruaciones quizá se vuelvan escasas o puc<.il'n desaparecer por completo de manera secundaria a la dismi nución en la secreción de gunadotropinas. Debido a que la hormo I1 ;'l tiroidea tiene un etecto inhibitorio sobre hi secreción de prolactina, las pacientes con este padecimiento quizá exhiban hipcrprolact inemia. con galactorrea y amenorrea. En varones, el hipotiroidismo puede causar infertilidad y ginecomastia por aumento en la liberación de prolactina. La hiperprolactinemia ocurre porque la TRH estimula la liberación de esta hormona. Se reduce el flujo sanguíneo renal y hay una disminución en la tasa de filtración glomcntlar. La vasoconstricción quizá se deba a reducción en las concentraciones plasmáticas de ANP. La disminución consigu iente en la capacidad para exc retar el agua puede causar hiponatremia. No obstante, el nivel dc crealinina en sangre por lo general es normal.

15 CA pitulo 20 Enfermedad ti roidea 563 El hipotiroidismo grave crónico y que no recibe tratamiento puede conducir a un eslado que se denomina coma por m ixedema. Los pacientes afectados exhiben piel y fascics mixedematosas típicas, bradicardia, hipotermia, hi povcntilación alveola r y obnubilación grave o coma. Este estado se precipita por en fermedad recurrente, como una infección o accidente cerebrovascular, o por medicamentos como los sedantes-hipnóticos. La tasa dt, mortalidad es cercana a 100%. a menos que el coma por mixedema se (('conozca y trate con rapidez. PUNTO DE CONTROL 16. Describa y explique las consecuencias fisiológicas (más conocidas) del hipotiroidismo en los siguientes sistemas y órganos: BOCIO Etiología Sistema nervioso Músculo Sistema ca rdiova scular Pulmones Hígado Sangre Vías gastrointestinales Piel Sistema reproductivo Riñón Es más común que el agradamiento difuso de la tiroides sea resultado de estimulación prolongada de la TSH (o de un agente si milar a TSH). Esta estimulación puede ser producto de una de las causas del hipotiroidismo (p. ej., TSH en la tiroiditis de Hashi moto) o del hipertiroidismo (p. ej., TS I-l-R lstim] Ab en la enfermedad de Graves, hcg en tumores de células germinales o TSH en adenoma hipofisario). En [oflna alternativa, es posible que el bocio se presente en pacientes clínicamente eutiroideos. El ;uajru 20-7 lista las causas y meca nismos patogénicos. La deficiencia de yodo es el motivo más común de bocio en los países en vías de desarrollo. Una dieta que contiene menos de 10 ~l g/d de yodo obslaculiza la sín t('sis de hormo na tiroidea, lo cual provoca elevació n en el nivel de TSH t' hipertrofia de la tiroides. La yodación de la sal ha eliminado este problema en va rias partes del mundo. El bocio también puede desarrollarse debido a la ingestión de bociógenos (factores que bloquean la síntesis de hormona tiroidea) ya sea en los alimentos o en medicamentos. Los boci6- ge nos alimenticios se encuentran en verduras de la familia Brassicaceae (coli nabo, col. nabos, mandioca). En el suministro de agua de algunas poblaciones se encontró un hidrocarburo boci6geno. Los medicamentos que actúa n como bociógenos incluyen tioamiclas)' tiocianatos (p. ej., propiltiouracilo, metimazol y nitroprusiato), sulfonilureas y litio. El litio inhibe la liberación de hormona tiroidea}' qu izá también h\ organificación del yodo. La mayoría dt'los pacientes sigue siendo eutiroiclca debido a que aumenta la producción de TSH. El bocio congénito que se relaciona con hipoti roidismo (cretinismo esporádico) puede ocurrir como consecuencia de un de- CUADRO 20-7 Causas Bocio: causas y mecanismos patogénicos Mecanismo patogénico 1. Bocio asociado con hipotiroidismo o eutiroidismo Deficiencia de yodo Exceso de yodo Bociógeno en alimentos o agua potable Medicamento bociogénico litio Tioamidas: propiltiouracilo. metimazol carbimazol Tiocianatos: nitroprusiato Derivados de anilina: sulfonilureas, su lfonamidas. ácido aminosalicilico. fenilbu tazona, aminoglutetimida Trastornos congénitos Defectos en el transporte del yodo Defectos en la organificación del yodo debido a ausencia o reducción de peroxidasa o producción de peroxidasa anormal Síntesis de una tiroglobulina anormal Interrelaciones anormales de yodotirosina Alteración en la proteólisis de tirogloburina Defectos en desyodación de yodotirosina Resistenda hipofisaria y periférica a la hormona tiroidea 11. Bocio asociado con hipertiroidismo Enfermedad de Graves Bocio multinodular tóxico Tumor de células germinales Adenoma hipofisario Tirolditis Interfiere con la biosfntesis hormonal Bloquea la secreción de hormona Interfiere con la biosíntesis hormonal Interfiere con la biosintesis hormonal Bloquea la secreción de hormona Diversos defectos en biosintesis hormonal Defectos del receptor? Estimuladón del TSH R [stim} Ab en la glándula Hiperfuncionamiento autónomo en la glándula Estimulación de hcg en la glándula Sobreproducción de TSH Agrandamiento debido a u l esión~, infiltración yedema fecto en cualquiera de los pasos de la síntesis de hormona tiroidea (~li.11irn 20 5). Todos estos defectos son de rara ocurrencia. El bocio con hipert iroidisl11o con frecuencia se debe a enrermedad de Graves. EIl este padecimiento, la glándula presenta un agrandamiento difuso debido a la estimulaci6n del TSJ-I-}{ Istiml Ab y de otros anticuerpos más que por causa de h1 TSH.

16 564 CAPÍTULO 20 Enfermedad tiroidea Patogenia y patología En el bocio que es resultado de alteración en la síntesis de hormona tiroidea, existe un descenso progresivo de T 4 sérica y una elevación progresiva en TSH sérica. A medida que aumenta la TSH, se acelera (;'1 recambio de yodo en la glándula e incrementa la proporción de secreción de T 3 en relación con secreción de T 4 - En consecuencia, es posible que la T 3 sé ri ca sea normal o mayor y que el paciente todavía sea cutiroicleo en un sentido clínico. Si existe una alternación más notable en síntesis hormonal. la formación del bocio se asocia con T 4 baja, T 3 baja y TSH elevada, y el paciente prcst'nta síntomas clínicos de hipotiroidismo. En las primeras etapas del bocio se presenta un agrandamiento difuso de la glándula, con hiperplasia celular provocada por la estil11u lación de TSH. Después los folículos se agrandan, las células del epit elio folicular son planas y existe acumulación de tiroglobulina. Esta acumulación ocurre en particular en el bocio por deficiencia de yodo, qui zá debido a que las proteasas digieren con menos facilidad la tiroglobulina que tiene una yodación deficiente. A medida que continúa la est i111 ulación de TSH, es posi ble que se desarrollen múltiples nódulos en algunas áreas, y atrofia y fibrosis en otras, produciendo bocio multinodular (figura '0-9). En pacientes con defici encia grave de yodo o defectos metabólicos hereditarios. se presenta un bocio no tóxico debido a que la alteración en la secreción hormonal conduce a aumento en sec reción de TSII. La elevación del ni vel sérico de TSH produce hiperplasia tiroidea difusa. Si la estimulación por TSH se prolonga. a la hiperplasia difusa le sigue hiperplasia foca l con necrosis, hemorragia y formación de nódulos. A menudo estos nódulos varían de nódulos "calientes", que pueden atrapar yodo y sintetizar tiroglobu li na, a nódulos "fríos", que no pueden hacerlo. En el bocio inicial la hiperplasia depende de la TSG, pe ro en etapas posteriores, los nódulos se convierten en nódulos autúnomos independientes de la TSH. De este modo, a lo largo del tiempo puede haber una transición de la hiperplasia difusa. no tóxica, dependiente de TSH a bocio multinodular, tóxico o no tóxico, independiente de la TSH. FIGURA 20-9 Bocio multinodular. (Redibujada, con autorización de Greenspan FS, Gardner DG teditorsj. Basic andclmical Endocrino/ogy, 8 a editlon. McGraw-Hill,2007.) Los meca nismos exactos que subyacen a esta transición al crecimiento y funcionamiento autónomos se desconocen. No obstante, en los nódulos de muchos pacientes con bocio multinodular se han encontrado mutaciones del oncogén gsp. Se puede suponer que esta s mutaciones ocurren du rante la división celu lar inducida por TSH. El oncogén gsp es responsable de la activación de la proteína fijadora de GTP (Gs) en la membrana de las células folicu lares. Se postula que la activación crónica de esta proteína y de su efector, la adenililciclasa, provocan la proliferación e hiperfuoción de las células tiroideas y su independencia de la TSH. Manifestaciones clínicas Con décadas de est imulaci6n de 'rsh, puede ocurrir una enorme hipertrofia y agrandamiento de la glá ndula. Esta ghlndula dilatada puede pesar 1-5 kg}' producir dific ultades respiratorias secundarias a obstrucción de la tráq uea o disfagia secundaria a obstrucción del esófago. El aumento m<is modesto en el tamaño implica problemas cosméticos. Algunos pacientes con bocio multinodular también desarrollan hipertiroidisl11o en etapas posteriores (enfermedad de Plurnrner), en particular después de la administración de yodo O de f,:írmacos que contienen esta sustancia. NÓDULOS Y NEOPLASIAS TIROIDEOS En general, los tumores de la tiroides se presentan como una masa solitaria en el cuello. La neoplasia más común, que representa 30% de todos los nódulos tiroideos solitarios, es el adenoma folicular. Es un nódulo solitario, firme, gris o rojo. con una dimensión de hasta 5 cm de diámetro, y que t'stá rodeado por completo por una cápsula fibrosa. El tejido tiroideo normal circundante t'sta comprimido por el adenoma. En térmi 110S m icroscópicos, el adenoma consiste de folículos de apariencia normal y tamaño va riable, que a veces se asocia con hemorragia. fibro sis, calcificación y degeneración qu íst ica. En ocasiones sólo están presentes cintas de células foliculares, sin folículos verdaderos. Es probable que en menos de 10% de los adenomas foliculares ocurra una transformación a carcinoma. Los carcinomas tiroideos no son comunes. La mayoría se deri va del epitelio folicular y, dependiendo de su apariencia microscópica, se clasifica corno carcinoma papilar O folicuhtr. El principal factor predisponente de riesgo de carcinoma del epitelio tiroideo es la exposición a radiación, pero también se han reconocido factores genéticos. La mayoría de los carci nomas papilares y foli cu lares sigue un curso clínico prolongado (ls-20 ai10s). Es típico que el carcinoma papilar haga metástasis a los nódulos linfáticos regionales en el cuello. en tanto que el cá ncer folicular tie nde a extenderse a través del torrente sanguíneo el sitios distantes, como hueso o pulmones. El carcinoma medular es una neoplasia poco común de las células e (células parafolic ulares) de la tiroides que producen ca lcitonina (v 'ase capítulo 17). Alrededor de 30% de todos los carcinomas medulares de la tiroides es una manifestación de una neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (M EN-2), que tiene una herencia aulosómica dominante.

17 CAPÍTULO 20 Enfermedad tiroidea 565 PRUEBAS ANORMALES DE FUNCiÓN TIROIDEA EN INDIVIDUOS CLíNICAMENTE Incrementos y decrementos en proteínas fijadoras de hormonas Los incrementos y decrementos sosten idos en las concentraciones de TBG y otras proteínas fijadoras de hormonas tiroideas en plasma son producto de diversos estados fisiológicos normales y alterados, así C0l110 por medicamentos; éstos se resumen en el (.adro Po r ejemplo. los niveles de TI3G se elevan durante el embarazo y por el uso de terapia con cstrógenos y por los anticonceptivos orales. Los niveles de TBG son bajos en el si ndromc ne(rótico y por la terapia con glucocorticoidcs o andrógenos. Cuando ocurre un aumento sostenido en la concentración de TllG y otras proteínas fijadoras, la concentración de ho rmonas tiroideas libres desc iende en forma temporal. Esta caída estimula la secreción de TSH, lo cual provoca entonces un aumento en la producción de hormona libre. A la larga se obtiene un nuevo equilibrio en el que los ni veles totales de T 4 y T 3 en plasma se eleva n, pero las concentraciones de hormonas libres, la tasa de degradación hormonal y la tasa de secreción de TSH son normales. En consecuencia, los individuos que manifies tan increme ntos sostenidos de TBG y olras proteínas de enlace continúan siendo euti roideos. Cuando se presenta un descenso sostenido en la concentración de TBG y otras proteínas fijadoras, ocurren cambios equivalen tes en la dirección opuesta y, de nuevo, los individuos todavía son eutiroidcos. Proteínas de enlace hormonal anormales En general, los cambios en las concentraciones séricas de las proteínas fijadoras de hormonas transtiret ina O albúmina por lo general no causa n por sí solos ca mbios importantes en los niveles de hormona tiroidea; sin embargo, se han descrito varios síndromes poco comunes de hipertiroxinem ia cutiroidea fa miliar. En el primero, un síndrome fam iliar denomimldo hiperti roxinemia disalbuminém ica cutiroidea, existe un en lace anormal de '. (pero no de ']"3) con la albúmina. En el segundo, hay un incremento en el nivel sérico de transtiretina. En el tercero, se presentan alterac iones en transtirctina, una proteína que transporta 15-20% de la T 4 circulante. Las alteraciones en la estructura de la transliretina producidas por diferentes mutaciones puntuales pueden aumentar en forma notable su afinidad por T 4. En algunas fa milias. estas mutaciones en la transtirctina se transmiten por herencia autosómica dominante. En los tres síndromes, la T 4 total se eleva, pero la T" libre es norlnal y los pacientes son eutiroideos. También se ha descrito un cuarto síndrome en el que ex iste resistencia tanto hipoflsa ria como la periférica a la hormona tiroidea. Como se indicó, este padecimiento quizá se dcba a mutaciones puntuales en el gen del receptor de hormonas tiroideas ("TII.-/31), lo cual produce anormalidades en los receptores nucleares de T J. Efectos farmacológicos y de enfermedad no tiroidea Diversas enfermedades no ti roideas y múltiples fármacos inhiben la S'-desyodinasa que convierte T" en T). lo cual produce un descenso abrupto en T 3 plasmática. Las enfermedades que deprimen la 5'-desyod inasa incluyen quemaduras o traumatismos graves, cirugla, cá ncer ava nzado, cirrosis, insuficiencia renal, infarto al miocardio, fiebre prolongada y pri vación calórica (ayuno. anorexia nerviosa, desnutrición). Se considera que el nivel sérico reducido de T 3 en enfermedades nu tiroideas es un cambio fi siológico adaptativo que permite que el paciente enfermo conserve energía y proteínas. Los fármacos que deprimen la 5'-desyodinasa incluyen glucocorticoides, proprano101, amiodarona, propiltiouracilo y medios de contraste para colecistografía (p. ej., iopodato, ácido iopanoico). Debido a que la T 3 es la principal hormona tiroidea activa en el nivel de tejidos, es sorprendente que los pacientes cun enfermedad no tiroidea de leve a moderada exhiban niveles normales de TSH a pesa r de bajos niveles de T 3 Y que no tengan síntomas de hipotiroidismo. No obstante, dichos sujetos conservan la capacidad para responder a una reducción (o a un inc re men ~ to) adicional en '1'3 sérica al aumentar (o disminuir) la secreción hipofisaria de TSH. Los pacientes con enfermedades graves CUADRO 20-8 Efectos de estados fisiológicos normales y alterados y de medicamentos en las proteinas fijadoras d e hormonas tiroideas y niveles de hormonas tiroideas en sangre Padecimiento Concentraclones de protefnas fijadoras Niveles plasmá- ticos de T 4, T], RT libres Niveles plasmáticos totales de T 4, T 3, RT TSH plasmática Estado clfnlco Hipertiroidismo primario Normales Altos Altos Baja Hipertiroideo Hipotiroidismo primario Normales Bajos Bajos Alta Hipot iroideo Fá rmacos (estrógenos, metadona, heroína. perfenazi na, clofibrato), embarazo, hepatitis aguda o crónica. portiria aguda intermitente. tumores productores de estrógeno, idiopático, hereditario Altas Altos Normales Normal Eutiroideo Fármacos (glucocorticoides. an drógenos, danazol, asparaginasa), acromegalia. síndrome nefrótico, hipoproteinemia. enfermedad hepática crónica (cirrosis). tumores productores de testosterona, hereditario Bajas Bajos Normales Norm al Eutiroideo Modificado y reproducido con autorización de Ganong WF. Review of Medicol Phys lolo9y, 22- edition. MeGraw-Hill, 2005.

18 566 CAPÍTULO 20 Enfer medad tiroidea (p. ej., aquellos que se sometieron a traspla nte de médula para le ucemia) quizá mani fiesten alteración en secreción de TSH. La mayoría de los pacientes con enfer medades 110 tiroideas tiene bajos niveles séricos de T 3 en relac ión con una conve rsión periférica dismi nuida de T 4 a T 3. Empero. en algunos pacientes la princi pal G lusa del n ivel sérico bajo de T) es la secreción reducida de T'I por parte de la glándula. En ot ros, el enlace de '14 y '1'3 con las proteínas (ij ldoras de ho rmonas tiroideas en la sa ngre está alterado debido él concentración reducida de estas proteínas (cuadro 20 S) )' la presencia de inhibidores de la fijación. El estado en el que la T 3 está baja por lo general desaparece con la recuperación de la enfermed ad o el cese del uso del fármaco. Entre los pacientes con enfermedades críticas que p resentan bajos niveles de T), las pruebas cl ín icas han demostrado benefi cio del ree mplazo de T 3. Debido a q ue los bajos n iveles de T 3 son difíciles de in terpretar d ura nte una enfermedad ag uda, el abordaje de d iagnóstico ha de basarse sobre todo en los niveles séricos de TSH. Enfermedad tiroidea subclínica Con el desarrollo de pruebas más sensibles de la función tiroidea, cada vez es más frec uente que se reconozca que algunos ind ividuos clín ica mente eutiroideos tienen enfermedad tiroidea subclínica, defi nida C0l11 0 niveles bajos o altos de TSH, pero con niveles normales de '1'4 y T) circulantes. Muchos individuos con este padecim iento tienen resul tados anormales en pruebas de esti mulación de TS H, pero se desconoce la importancia cl ín i ca de estas anormalidades bioquímicas. El hipotiroidis l11o subdínico se define como elevación de TSH (> 4.5 mu/l) con niveles no rmales de hormonas tiroideas circulantes. En presencia de anticuerpos antit i roideos circ ulantes, cada año alrededor de 5% de los individuos con hipot iroidismo subcl ín ico progresa a hipotiroidismo explicito. El hipotiroid is subel í n ico pu('c! c asociarse con insuficiencia cardiaca y anormalidades neuropsiq uiátricas sutiles y ciertas personas informan mejoría en la tolerancia al ejercicio y en la sensación de bienestar cuando se les administra suficiente tiroxi na para normali zar la TS I-! (' 11 sangre. Algunos estud ios, aunque no todos, sugieren la posibilidad de que el h ipotiroidismo subclínico predisponga a la aterocsclcrosis e infartos al m iocard io. El hipertiroidismo subclínico se defi ne como bajos niveles de TSH «0.1 mu/ L) con niveles normales de hormo nas tiroideas ci rculantes. Se piensa que los nódulos tiroideos autó nomos explican m uchos de los casos. Varios trabajos han demostrado ano rmalidades sutiles en la contractilidad cardiaca en personas con hipcrtiroidismo subcl inico y u n estud io prosp('ctivo encontró que los ind ividuos mayores a 65 aiios con TSH < 0.1 m U/ L tenía n u n riesgo tres veces mayor de desarrollar fibrilación auric ular que aquéllos con niveles normales de TSH. También es posible que el hipertiroid ismo subclí nico se asocie con pérdida ósea y fracturas en mujeres posmenopáusicas. En un estudio prospectivo acerca de mujeres mayores a 65 años. los riesgos de fractura de cadera y columna fu eron dos a tres veces más altos entre las mujeres con TSH < 0.1 mu/l (e n su mayoría por excesos en d reemplazo de ho rmona ti roidea), en comparaciún con aquellas que ten ían niveles normales de TSH. Se descolloce la h istoria natural del hipertiroidismo subclínico, pero en un estudio sobre mujeres posmenopáusicas con h ipcrtiroidismo subclínico endógeno, más de 50% ten ía n iveles normales de TSH después de un año de seguimicnlo. PUNTO DE CONTROL '7. Qué es el boci o? 18. Cuales son las ca usas y mecanismos de la formación del bocio? 19. Cuál es la ba se para la transición de la hiperpla sia no tóxica difusa dependiente de TSH a bocio mu ltinodular no tóxico indepen diente de TSH? 20. Cuán grande puede vo lverse la glándula tiroides con décadas de estimulació n? 21. Cuál es son los diferentes tipos de cáncer tiroideo y sus características? 22, Cuáles son algunos padecimientos fisi ológicos y fisiopatológicos en los que se altera el metabolismo de la tiroides? Cómo y con qué efectos? 23. Cuál es el estado tiroideo general de un paciente con un descenso sostenido en globulina fijadora de hormona tiroidea? 24. Cuáles son algunos de los factores que deprimen la actividad de la 5'-desyonidasa? 25. Cómo es que las enfermedades no tiroideas afectan típicamente los niveles de hormonas tiroideas?

19 CA PITULO 20 Enfermedad tiroidea 567 ESTUDIOS DE CASO Eva M. Aagaard, MD y Yeong Kwok, M D (Véanse las respuestas en el capítulo 25. págs ) CASO 92 Una mujer afroamericana de 25 años acude con síntomas de rápida pérdida de peso a pesar de un apetito voraz. La exploración fisica revela taquicardia (pulso 110 latidos por minuto, en reposo), piel d elgada y húmeda, tiroides simétricamente agrandada, debilidad muscular leve en cuadríceps bilaterales y temblor fino. Estos datos son fuerte sugerencia de hipertiroidismo. Pr guntas A. Qué ot ros aspectos deben obtenerse en la historia clínica? B. Qué otros datos físicos deben explorarse? e Se solicitan los niveles séricos de TSH y tiroxina libre, qué resultados podrfan anticiparse? D. Cuáles son las posibles ca usas de la enfermedad de esta paciente? E. Cuál es la causa más común del trastorno de esta paciente y cuál es la patogenia de la enfermedad? F. Cuál es la patogenia de la taquicardia, pérdida de peso, ca mbios cutáneos, bocio y debilidad muscular de la paciente? CASO 93 Una mujer d e 45 años acude con síntomas d e fatiga, 15 kilos de aumento de peso a pesar de realiza r dietas, estreñimiento y menorragia. Durante la exploración física, la tiroides no es palpable; la piel es frfa. seca y áspera; los sonidos ca rdiacos son leves; y el pulso es de 50 latidos/min. El examen rectal y pélvico no muestra anormalidades y no existe evidencia de sangre oculta en heces. Los datos clínicos indican hipotiroidismo. Preguntas A Qué otros aspectos deben obtenerse en la historia clínica? Qué otros datos deben evaluarse en la exploración física? B. Cuál es la patogenia de los sfntomas de esta paciente? C. Cuáles pruebas de laboratorio deben solicitarse y qué resultados podrían anticiparse? D. Cuáles son las posibles causas del estado de esta pa ciente? Cuál es la más probable? E Qué otros padecimientos podrían relacionarse con este trastorno? CASO 94 Una mujer de 40 años de edad que emigró recientemente de Afganistan acud e a consul ta para establecer la atención m édica. Se queja de fatiga leve y depresión. La exploración física revela una tiroides prominente y simétricamente agrandada de cerca de dos veces mas que el tamaño normal. El resto de la exploración no arroja datos notables. Preguntas A. Qué otros aspectos deben obtenerse en la historia clínica? B. Cual es la ca usa más probable d el aumento en el tamaño de la tiroides de la paciente? Cuál es el mecanismo patogénico de la formación del bocio? C. Qué pruebas de laboratorio es recomendable solicitar y por qué?

20 568 CA PITULO 20 Enfermedad liroidea CASO 9S Un hombre de 47 años acude con síntomas de nerviosismo, dificultades de concentración, intranquilidad e insomnio. Ha perdido 11 kilogramos en las últimas seis semanas y se queja de intolerancia al ca lor. la exploración fisica revela un nódulo de 1 cm en el lóbulo izquierdo de la tiroides. p, 'guntas Cuál es la explicación más probable de los síntomas del paciente? B. Qué pruebas de laboratorio deben so licitarse para confirmar el diagnóstico? Qué resultados esperaría usted? C. Qué va loración adicional del nódulo puede rea lizarse? D. Si se hace una biopsia, qué podría esperarse del informe del patólogo? CASO 96 Una mujer de 28 años regresa para seguimiento después de someterse a pruebas de laboratorio de rutina que m uestran un nivel notablemente elevado de T 4. La paciente es asintomática y la exploración no descubre mayores hallazgos. Qué padecimientos y medicamentos pueden ser responsables de esta si tuación? Qué otras pruebas de laboratorio deben so licitarse? Si la paciente está embarazada, cómo podría explicarse la elevación en el nivel plasmático total de T 4? D. Si diversos miembros asintomáticos de su familia tienen resultados similares de laboratorio, cuál es la explicación más probable del trastorn o de la paciente? REFERENCIAS Generales Ai J el a l. Autoimmunc Ihyroid d iseases: Eliology. pathogenesis. and dermatologic mani(cstations. J Am Acad Dcrmatol May;48(5): [PM 1 D: [ Raluch Z et al ; Guidelincs Cummittee, National Acadcmy o( Clin ic<l l Biochemistry. L<lbon tury medicine pr<l cticc guidelines: Labo r... lory supporl rol' the diagnosis and moniloring of th)' roid disease. ll'yruid )on; 13(1): [PM 1 D: [ Basselt JH el al. Critical rol e of Ihe hypothalamic-pi lu il a ry-thyroid axis in bonc. Bonc Sep;43(3): [PM 1 D: ] Batcher EL el al. lhyroid fullction abnorma lities du ri ng amioda ronc ther...py rur pcrsistent alrial fibrill alion. Am J Med Oc.; 120( 10): [PM I LJ: 1790'l459J Boclaerl K t!i al. 'Ihyroi d hormonc in health and d iscasc. J Endocrinol OCI;187(1): [PM ID: ] Dayan CM. Inlerprelation or Ih yroid funclion tests. Lance! feb 24;357(9256): [PM ID: ] Fazio S el al. Effects of thyroid hormone on Ihe cardiovascular s)'stem o Recenl Prog I-form Res ;59: rpm ID: Greenspa n FS. lhe I hyroid gla nd. In: Basic (jnd C:Ji"ical EllflocrifW!Ogy. Mth cd. Grecnspan J ~S, Gardncr DG (editors). McGraw-IIi1l Hamilton TE el al. "Ihyrotropin levcls in a population wilh no cl ini ca 1, auloantibody, or ultrasonograph ic evidence of thyroid disease: ' mplic.\t ions ror Ihe d i<l gnosis or subel inical hypothyroid islll. J Clin Endocrinol Melob Apr;93(4):l [PMID: [ Kuh aly GJ el al. Thyroid horma ne ac tio ll in Ihe hearl En docr Rev Aug;26(5): [PM ID: [ Klein I el al. TIl yroid diseasc ami Ihe heart. Ci rcu lalion OCI 9; 116(15): [PMID: ] Murph)' E el a l. llle thyroid ane! Ihe skeleton. Clin Endocrinol (Oxf) Scp;6 I (3): [PMID: [ Si lldair O: Clinical and laboralory aspecis of thyroid auloa nlibodies. Ann e lin Biochem Moy;4 3(PI 3):173- H3. [PM ID: [ Squizzato A el al. Cli nica l revic\\'. 'n'yroid dysfunclion and effects on coagulation and fibrinolysis: A systemutic revicw. J Clin Endocrinol MClob )u l;92(7):2< [PM ID: ] Tan ZS el a1.thyroid runction and Ihe risk of Alzheimcr d iscase: lhe Framingham Stud)'. Arch Inl crn Med. 200M Jul 28; 168(14): [PM ID: ] Tomcr Y. Davies T E Scarching ror the auloi mmunc th)' m id disease ::>usceptibilit)' genes: From gene mapping lo gene function. Endocr Rev Oct:24(5): [PMI D: 1<15;0752] Hipertiroidismo Baller DC el a l. Study of Osteoporotic Fractures Rescarch Group. Ri sk for rracture in \'lomen with lo \\' serulll Icvels of Ih)' roid-stimulating hormone. Ann rnlern Med Apr 3:134(7): [PMID: H] Boga n i : et al. Long-tcrm oulcome o( Ihyroid funclion after amiodarone-induced th)' rolox icosis, as comparcd lo subacute Ihyroidilis.) Endocrinollnvcs! Se p;29(8): 69<1-9. [PMILJ: ]

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