Cómo se cura la hepatitis crónica B?

Transcripción

1 L. García-Buey a, F. González-Mateos b y R. Moreno-Otero a a Servicio de Aparato Digestivo-Hepatología. Hospital Universitario de la Princesa. UAM. Madrid. b Sección Aparato Digestivo. Hospital Universitario de Guadalajara. UAH. Guadalajara. España. Puntos clave La hepatitis crónica B es una enfermedad difícil de curar. Los tratamientos antivirales controlan la enfermedad suprimiendo la replicación viral para evitar su progresión, pero en pocas ocasiones llegan a erradicar el virus y hacen desaparecer el ADNccc del VHB del núcleo de los hepatocitos que origina las recidivas. Como tratamiento de primera línea se puede indicar cualquiera de los fármacos registrados en la actualidad: interferón alfa, interferón pegilado α-2a (PEG-INF-α-2a), lamivudina o adefovir. Pronto se aprobará el entecavir, y se investigan otras opciones terapéuticas. Antes de decidir el tratamiento se debe tener en cuenta la edad del paciente, la gravedad de la enfermedad hepática, la probabilidad de respuesta y los potenciales efectos secundarios. Las ventajas del tratamiento con IFN-α o PEG-IFN-α son la duración limitada, una respuesta virológica sostenida más duradera y ausencia de mutantes resistentes, pero tiene efectos secundarios y contraindicaciones. La lamivudina y el adefovir se toleran bien, pero el tratamiento puede tener una duración ilimitada, ya que la respuesta virológica sostenida al suspender el tratamiento es muy baja y, además, el tratamiento a largo plazo se asocia a mutantes del VHB resistentes al mismo que limitan su beneficio. Las mutaciones resistentes a lamivudina son sensibles a adefovir dipivoxil, y las mutaciones resistentes a adefovir son sensibles a lamivudina. Se debe recomendar siempre un estilo de vida saludable, evitar tóxicos y recibir la vacuna antihepatitis A en los pacientes no inmunes. La infección por el virus de la hepatitis B (VHB) es un problema de salud pública mundial de gran magnitud. A pesar del desarrollo y utilización de una vacuna eficaz en las 2 últimas décadas, la Organización Mundial de la Salud estima que hay 350 millones de portadores crónicos del VHB en el mundo que pueden evolucionar a cirrosis y hepatocarcinoma, con cerca de un millón de muertes anuales como consecuencia de la infección 1. La progresión de la enfermedad y sus complicaciones se asocian a la presencia de replicación vírica activa. En la actualidad en España se dispone de 4 fármacos antivirales autorizados para el tratamiento de la hepatitis crónica por VHB (HCB): interferón alfa (IFN-α), interferón pegilado α-2a (PEG-INF-α-2a), lamivudina y adefovir. Pronto será comercializado otro fármaco, el entecavir, aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense y la Agencia Europea del Medicamento; además, se están investigando otras opciones terapéuticas en ensayos en fase III (tabla I) 2-8. Tabla I. Tratamiento de la hepatitis crónica por VHB (HCB): espectro farmacológico Citocinas/inmunomoduladores Fármacos aprobados IFN-α: HCB AgHBe+: 5 MU/día o 10 MU/3 veces por semana/16-24 semanas HCB antihbe+: 5 MU/3 veces por semana/48 semanas PEG-INF-α-2b: 180 µg/semana/48 semanas Fármacos en investigación PEG-INF-α-2b; L12; Timosina α1 Análogos nucleósidos L-nucleósidos-análogos de la pirimidina Fármacos aprobados Lamivudina 100 mg/d Fármacos en investigación Emtricitabina; clevudina; telbivudina; valtorcitabina; elvucitabina D-Nucleósido cíclico análogo de la purina Fármaco aprobado por la FDA Entecavir 0,5 mg/día (1 mg/día en LAM-R) Análogos nucleótidos D-nucleótidos análogos de la purina Fármaco aprobado Adefovir dipivoxil 10 mg/día Fármacos en investigación Tenofovir (uso compasivo) 300 mg/día Pradefovir; alamifovir; amdoxovir; racivir Tratamientos combinados en ensayos clínicos Adefovir + lamivudina PEG-IFN-α + lamivudina PEG-IFN-α + adefovir Emtricitabina + adefovir Emtricitabina + tenofovir Telbivudina + lamividina JANO 7-13 JULIO N.º

2 Tabla II. Recomendaciones para el tratamiento de la hepatitis crónica por VHB (HCB) AgHBe estatus ADN-VHB (copias/ml) ALT Estrategia terapéutica AgHBe + < 10 5 Normal No tratar (control cada 6-12 meses) 10 5 Normal Considerar biopsia; tratar si la lesión histológica es significativa ADV, LAM, PEG-IFN y probablemente ETV (baja tasa de seroconversión de AgHBe) 10 5 Elevado ADV, LAM, ETV, IFN, PEG-IFN son opciones de primera línea AgHBe < 10 4 Normal No tratar (control cada 6-12 meses) 10 4 Normal Considerar biopsia; tratar si lesión histológica significativa: ADV, LAM, IFN, ETV (baja eficacia) 10 4 Elevado ADV, LAM, ETV, PEG-IFN o IFN son opciones de primera línea. Tratamiento a largo plazo, ADV o ETV preferibles AgHBe ADN-VHB Cirrosis Positivo/Negativo < 10 4 Compensada Observar o tratar (ADV, LAM o ETV) Positivo/Negativo 10 4 Compensada ADV, LAM o ETV son opciones de primera línea. Para tratamientos a largo plazo, ADV o ETV o ADV+LAM (baja tasa de resistencia) Positivo/Negativo > 10 3 Descompensada ADV, LAM, ETV o LAM+ADV Lista de trasplante hepático ADV: adefovir; ETV: entecavir; IFN: interferón α; LAM: lamivudina; PEG-IFN-α: interferón pegilado α. Las recomendaciones terapéuticas se han establecido en recientes conferencias de consenso internacionales organizadas por el Instituto Americano de la Salud (NIH-2001) 2, la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL) (Ginebra, ; Estambul, 2005), la Reunión de Consenso Pacífico-Asiática 4, así como en la Guía de Práctica Clínica de la Asociación Americana para el Estudio del Hígado ( 2 y el documento de Consenso de expertos hepatólogos de la AGA 6. Objetivo del tratamiento El principal objetivo del tratamiento de la HCB es la erradicación del VHB, que, sin embargo, resulta muy difícil de alcanzar debido a la persistencia de ADN circular cerrado de forma covalente (ADNccc) del VHB en los hepatocitos, que es resistente a la acción de la mayoría de los fármacos antivirales y causante de la reactivación de la replicación del virus 2,5,6,9. Por ello, el objetivo más realista en el abordaje terapéutico de la hepatitis B es la supresión de la replicación viral, que se acompaña de normalización o disminución de los valores de transaminasas, mejoría de la lesión histológica hepática y evita la progresión de la enfermedad 2,5,6. Indicaciones del tratamiento La decisión de tratar a un paciente con HCB depende de la edad del paciente y de su estado general de salud, de la gravedad de la enfermedad hepática y de otras comorbilidades, de la probabilidad de respuesta y del riesgo de los efectos adversos que pueda desarrollar con el tratamiento 2,5. Asimismo, debe tenerse en cuenta la presencia de otros factores que puedan exacerbar la lesión hepática, como obesidad, consumo de alcohol, fármacos o drogas, y recomendar una vida saludable y la administración de la vacuna de la hepatitis A en el caso de que los pacientes no estén inmunizados 2,5,6. La población de pacientes con HCB no es homogénea, y pueden identificarse 2 grupos diferentes: pacientes con antígeno e (AgHBe) positivo y pacientes con AgHBe negativo y anti-hbe+ infectados por virus con mutaciones en la zona precore o core promoter. Los pacientes con AgHBe+ son generalmente jóvenes, poseen valores elevados de viremia (ADN-VHB > 10 6 copias/ml) y lesiones de hepatitis crónica leve o moderada, mientras que los pacientes con AgHBe (anti-hbe+) suelen ser de mayor edad, presentan valores fluctuantes de transaminasas y del ADN-VHB, y lesiones hepáticas más avanzadas 5,6. Existía acuerdo en que debían tratarse los pacientes con cargas virales superiores a 10 5 copias/ml y transaminasas elevadas, ya que son los que tienen más posibilidades de que la enfermedad progrese 2,3. Sin embargo, hay controversia con estos criterios 4,6,7, y en la actualidad, en pacientes con AgH- Be anti-hbe+ se indica tratamiento con cargas virales más bajas (10 4 copias/ml), y se atiende también al grado de lesión histológica (tabla II) 6. En principio, el tratamiento antiviral se indica fundamentalmente en pacientes en fase inmunoactiva (transaminasas elevadas, ADN-VHB > 10 5 copias/ml en HCB AgHBe+ y ADN-VHB > 10 4 copias/ml en HCB AgHBe antihbe+ y lesión necroinflamatoria en la biopsia hepática. En pacientes inmunotolerantes o en estado de portador crónico AgHBs (inactivo) con transaminasas normales sin lesión histológica no se indica tratamiento, y sólo se procede a administrar análogos de nucleós(t)idos si reciben tratamiento inmunosupresor o quimioterápico 2,6. Los pacientes con HCB AgHBe positivo con valores elevados de transaminasas y enfermedad hepática compensada deben estar en observación entre 3-6 meses antes de iniciar el tratamiento, por si se produce la seroconversión espontánea de AgHBe a anti-hbe+ 2,6. Criterios de respuesta terapéutica La respuesta óptima al tratamiento antiviral requiere la combinación de las denominadas respuestas bioquímica, virológica e JULIO N.º

3 Tabla III. Ventajas y desventajas de los tratamientos de la hepatitis crónica por VHB (HCB) IFN-α/PEG-IFN-α Lamivudina Adefovir Entecavir Ventajas Pérdida AgHBs (25%/5 años) Buena tolerancia Buena tolerancia Buena tolerancia Administración oral Administración oral Administración oral RVS más duradera Aumenta la seroconversión a largo plazo Aumenta la serconversión Mayor eficacia antiviral y mejoría histológica Duración limitada del tratamiento Activo frente a mutantes resistentes a adefovir Activo frente a mutantes Activo frente a mutantes resistentes a (1 año) resistentes a lamivudina lamivudina No mutantes resistentes Embarazo Baja resistencia Baja resistencia (6% en LAM-R) Con IFN-a, experiencia > 10 años Experiencia de 9 años Buen perfil para cirrosis Experiencia de 1-2 años descompensada/tratamiento Experiencia de 4 años Inconvenientes Administración sc Tratamiento indefinido Tratamiento indefinido Tratamiento indefinido Contraindicaciones Baja RVS Baja RVS Baja RVS Efectos secundarios Seroconversión AgHBs rara Seroconversión AgHBs rara Seroconversión AgHBs rara Mutantes resistentes (20%/año 70%/5 años) Resistencias aumentan Resistencias en pacientes con LAM-R con la duración del tratamiento (15%/4 años) Riesgo de reactivación al suspenderlo Potencial nefrotoxicidad Más caro que adefovir o con mutantes resistentes Más caro que LAM LAM: lamivudina; RVS: respuesta virológica sostenida. histológica, y que estas respuestas se mantengan (respuesta sostenida) 2. Respuesta bioquímica La respuesta bioquímica consiste en la normalización de las transaminasas. Respuesta virológica La respuesta virológica es la supresión de la replicación viral con valores de ADN-VHB < 400 copias/ml con técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR). En pacientes con HCB AgHBe+ la respuesta virológica se acompaña de la negativización del AgH- Be y el desarrollo posterior de antihbe+ (seroconversión). No obstante, después de la seroconversión, en determinadas circunstancias se puede producir la reaparición del AgHBe o el desarrollo de mutaciones en la región precore que comporta la positividad del ADN-VHB (> 10 4 copias/ml) en ausencia de AgHBe. Respuesta histológica La respuesta histológica requiere la disminución de 2 puntos en los índices de actividad necroinflamatoria sin empeoramiento del estadio de fibrosis. Respuesta sostenida La respuesta sostenida se define como la que se mantiene más de 12 meses después de la finalización del tratamiento. En la hepatitis B pueden observarse recaídas después de un período de 12 meses, por lo que en cualquier caso es obligado efectuar un seguimiento clínico para confirmar el mantenimiento de la respuesta. Resolución de la infección o respuesta completa La resolución de la hepatitis crónica por el VHB viene dada por la pérdida del AgHBs y el desarrollo de antihbs. Se puede conseguir en un porcentaje bajo con IFN-α o PEG-IFN-α, y es muy raro con los fármacos antivirales análogos de nucleós(t)idos 5,6. La máxima respuesta sería la eliminación del ADNccc en el tejido hepático, que en la actualidad se puede cuantificar y que es difícil de conseguir con los tratamientos antivirales aprobados 9. Tratamiento de la hepatitis crónica B En la actualidad existen 4 fármacos aprobados por las autoridades sanitarias para la HCB: IFN-α, PEG-INF-α-2a, lamivudina y adefovir dipivoxil. Pronto se dispondrá de un nuevo fármaco, el entecavir. El tenofovir está autorizado para la coinfección VIH- VHB, pero se puede solicitar como medicación compasiva en casos de resistencia a los análogos de nucleós(t)idos mencionados. Las ventajas y desventajas de estos fármacos se muestran en la tabla III. Las ventajas del IFN-α y PEG-IFN-α son un tratamiento de duración limitada, respuesta sostenida más duradera y ausencia de mutantes resistentes, pero tienen los inconvenientes de ser fármacos mal tolerados, con efectos secundarios y contraindicaciones, y durante el tratamiento pueden producirse elevaciones de alanina-aminotransferasa, que, en el caso de pacientes con cirrosis, puede acompañarse de manifestaciones de insuficiencia hepatocelular. Los análogos de nucleós(t)idos se toleran bien pero la tasa de respuesta sostenida es muy baja, por lo que en la mayoría de los casos el tratamiento es ilimitado en el tiempo, con el inconveniente de que el tratamiento a largo plazo se asocia al desarrollo de mutantes resistentes del VHB que limitan su beneficio 7. Interferones El IFN-α fue aprobado para el tratamiento de la HCB en 1992, y durante años ha sido el único tratamiento para esta enfer- JANO 7-13 JULIO N.º

4 medad. El IFN-α posee una marcada actividad inmunomoduladora y efectos antivirales. El IFN-α activa las ribonucleasas intracelulares que degradan el ARN viral mensajero. Este mecanismo de acción podría ser importante para reducir la cantidad de ADNccc del VHB en los hepatocitos, lo que puede explicar la pérdida de AgHBs en aproximadamente el 5-8% de los pacientes tratados con IFN-α 7. Los metaanálisis con IFN-α en pacientes con HCB AgHBe+ han demostrado la negativización del AgHBe en el 30% de los casos 10. La respuesta terapéutica es más frecuente en pacientes con valores elevados de transaminasas y bajas concentraciones de ADN-VHB. En la hepatitis crónica antihbe+, los interferones proporcionan una buena respuesta, de alrededor del 60%, durante el tratamiento. Sin embargo, la respuesta mantenida una vez finalizado el tratamiento es del 20%. El tratamiento con IFN-α presenta contraindicaciones y efectos secundarios. Un metaanálisis de 9 ensayos controlados con 552 pacientes mostraba que el 35% de ellos requería reducción de dosis, y el 5%, suspensión del tratamiento 10. En los pacientes con cirrosis hepática o enfermedad hepática descompensada el tratamiento suele estar contraindicado y la respuesta es peor. La pegilación del interferón uniéndolo a polietilenglicol (PEG-IFN-α) ha producido un avance en su perfil farmacocinético y farmacodinámico, lo que se ha traducido en una eficacia superior comparado con el IFN-α convencional 11. El PEG- IFN-α tiene una vida media más prolongada y permite su administración una vez a la semana. El PEG-INF-α-2a fue autorizado en España para el tratamiento de la HCB en mayo de En los estudios realizados se ha demostrado que el tratamiento con PEG-INF-α-2a en monoterapia es tan eficaz como la combinación de PEG-INF-α-2a con lamivudina y más eficaz que el IFN-α convencional o que la lamivudina Responden mejor los pacientes que tienen valores más elevados de transaminasas y los que están infectados con el genotipo A del VHB 7, Los pacientes con valores bajos de transaminasas se benefician también de este tratamiento El tratamiento se asocia a una respuesta más duradera y a ausencia de mutantes resistentes. Lo mismo ocurre con el PEG-INF-α-2b en los ensayos en fase III publicados 14,15. El PEG-INF-α-2b está pendiente de ser aprobado por la FDA. El tratamiento con PEG- IFN-α es mejor tolerado en los pacientes con HCB que los que son tratados por hepatitis crónica por VHC, y menos del 10% de los pacientes presentan efectos adversos graves 11. Figura 1. % Incidencia de resistencias (%) en pacientes tratados con antivirales. LAM-R antes del tratamiento 6 Año , Año 2 Año 3 Año 4 ADV (N236T+A181V) ETV (L180+M204V) LAM (YMDD) Lamivudina La lamivudina fue el primer antiviral de administración oral. Fue aprobado en 1998 para el tratamiento de la hepatitis B y ha tenido una amplia difusión y aceptación para el tratamiento de esta enfermedad. La lamivudina es un análogo del nucléosido desoxicitidina (3TC), que suprime la replicación viral por inhibición de la actividad de la ADN polimerasa y retrotranscriptasa del VHB 7. La dosis de 100 mg/día es bien tolerada y tiene un buen perfil de seguridad. La lamivudina puede utilizarse en pacientes con enfermedad hepática avanzada, en cirrosis descompensada, en niños a dosis de 3 mg/kg/día y en mujeres embarazadas. Los estudios con lamivudina en pacientes con HCB AgHBe+ demostraron una tasa de seroconversión a antihbe del 16-18% al año de tratamiento; la tasa de seroconversión a antihbe es mayor en los pacientes con valores basales elevados de transaminasas, y aumenta hasta el 50% cuando el tratamiento con lamivudina se prolonga hasta después de 5 años 5,16. En los pacientes con HCB AgHBe anti- HBe+, alrededor del 65% de los tratados con lamivudina durante un año negativizan el ADN-VHB y normalizan las transaminasas. Sin embargo, al interrumpir el tratamiento, la respuesta únicamente se mantiene en el 12-14% de los casos. La prolongación del tratamiento con lamivudina durante 2 o 3 años se asocia a una buena respuesta inicial durante el primer año y posteriormente se observa una pérdida de la respuesta a medida que se prolonga el tratamiento debido a la aparición de mutantes resistentes a la lamivudina. Precisamente el principal inconveniente de la lamivudina es el desarrollo de mutantes del VHB resistentes, que se observan en el 14-32% de los pacientes al año del tratamiento y se incrementan hasta más del 70% a los 5 años 7,17 (fig 1). La aparición de mutantes resistentes determina el desarrollo de fracaso virológico, que se traduce en una reaparición del ADN-VHB circulante o aumento de los valores de ADN-VHB por PCR seguido de elevaciones de los valores de transaminasas y el empeoramiento de la histología hepática. Aunque la mayoría de los pacientes con mutantes resistentes están asintomáticos, en ocasiones se han descrito descompensaciones graves en pacientes con hepatopatía avanzada o bajo condiciones de inmunosupresión. Las mutaciones se producen en el gen P que codifica la polimerasa del VHB, por cuya región YMDD la lamivudina presenta gran afinidad 17. Se han descrito las 3 mutaciones más importantes (M204V, M204I y L180M) que confieren resistencia al tratamiento. En la actualidad se dispone de tratamiento con adefovir eficaz para los pacientes con mutaciones de resistencia a la lamivudina 2-7,17 (tabla IV). Adefovir dipivoxil El adefovir dipivoxil, profármaco del adefovir, fue aprobado en 2003 para el tratamiento de la HCB. Es un análogo de los nucleótidos de purina (desoxiadenosina monofosfato) que se administra vía oral a dosis de 10 mg/día (tabla I). Actúa inhibiendo la transcriptasa inversa del VHB, la ADN polimerasa y se incorpora al ADN-VHB interrumpiendo la formación de la cadena del ADN. En los pacientes AgHBe+ la administración de adefovir (10 mg) durante un año consigue disminuir el grado de actividad necroinflamatoria hepática en el 53% de los casos, la pérdida de AgHBe en el 24% y la seroconversión a antihbe en el 12% 5. Un aumento progresivo de la tasa de seroconversión del AgHBe, así como de la no detección del JULIO N.º

5 Tabla IV. Manejo terapéutico de mutantes resistentes al VHB Cambiar a otro fármaco antiviral de acuerdo con el perfil de resistencias con solapamiento de la medicación durante 2 meses Añadir otro fármaco (preferible en cirróticos o pacientes inmunodeprimidos): añadir adefovir para la resistencia a la lamivudina; añadir lamivudina para la resistencia al adefovir Opciones farmacológicas según el perfil de resistencias Adefovir Resistencia a Lamivudina M204I/V ± L180M OPCIONES Tenofovir L-nucleósidos Entecavir +/ No significativa Adefovir N236T OPCIONES Resistencia cruzada Lamivudina Tenofovir Entecavir FTC/LdT ADN-VHB por PCR, se han documentado durante 4 años de tratamiento con adefovir 7. En los pacientes AgHBe antihbe+ el adefovir consigue negativizar el ADN-VHB y normalizar las transaminasas en el 51% de los pacientes tratados al año de tratamiento, y la prolongación del mismo incrementa las tasas de respuesta 7,18. El adefovir es un fármaco especialmente útil en los pacientes con resistencia a la lamivudina 2-7,17 (tabla IV). El perfil de seguridad del adefovir es excelente a la dosis de 10 mg; solamente deben vigilarse los valores de creatinina y ajustar la dosis según la función renal, porque potencialmente puede provocar nefrotoxicidad 7. Las posibilidades de desarrollar mutaciones resistentes al adefovir (mutaciones N236T y A181V) son inferiores a las de la lamivudina y se han detectado en el 2% de los pacientes tratados durante 2 años y en el 15% a los 4 años 7,17 (fig. 1). Los pacientes que desarrollan resistencia al adefovir pueden ser tratados con lamivudina y otros antivirales (tabla IV). Entecavir El entecavir es un análogo carbocíclico de desoxiguanosina que inhibe selectivamente la replicación del VHB. Ha sido recientemente aprobado por la FDA y la Agencia Europea del Medicamento (2005), y probablemente en 2006 se dispondrá del fármaco en España. Se administra por vía oral a dosis de 0,5 mg/día en pacientes no tratados y a dosis de 1 mg/día en pacientes con resistencia a la lamivudina 6. Es un fármaco bien tolerado, con mayor eficacia antiviral que la lamivudina y el adefovir en pacientes con HCB AgHBe+ y AgHBe 7,19. Es eficaz frente a mutantes resistentes a la lamivudina y el adefovir 17. La resistencia al entecavir es rara, pero se ha detectado un 6% de resistencias al año sólo en pacientes con resistencia a la lamivudina 7,17 (fig. 1). Los pacientes que desarrollan resistencia pueden ser tratados con adefovir o con tenofovir, pero no con lamivudina. No se dispone de datos de seguridad y eficacia a largo plazo de este fármaco 7. Tenofovir disoproxil fumarato El tenofovir es otro análogo nucleótido de purina con actividad frente al VIH y el VHB. En la actualidad se utiliza en el tratamiento de la infección VIH y en la coinfección VIH-VHB a dosis de 300 mg/día 20. La actividad antiviral del tenofovir frente al VHB a dicha dosis parece mayor que la del adefovir a dosis de 10 mg en pacientes con resistencia a la lamivudina 7. Aunque se trata de un fármaco bien tolerado, se han descrito casos de nefrotoxicidad. Actualmente se están investigando nuevos fármacos y combinaciones terapéuticas (tabla I), por lo que el tratamiento de la hepatitis B se modificará en un futuro cercano, tratando de conseguir mayor eficacia y seguridad con el mismo. J Bibliografía 1. Lai CL, Ratziu V, Yuen MF, Poynard T. Viral hepatitis B. Lancet. 2003;362: Lok ASF, McMahon BJ. AASLD Practice Guideline. Chronic hepatitis B: update of recommendations. Hepatology. 2004;39: The EASL Jury. EASL International consensus conference on hepatitis B September Geneva, Switzerland. Consensus statement. J Hepatol. 2003;38: Liaw YF, Leung N, Guan R, Lau GK, Merican I, McCaughan G, et al; Asian-Pacific consensus update working party on chronic hepatitis B. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2005 update. Liver Int. 2005;25: Conjeevaram HS, Lok ASF. Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 2003;38:S Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, Jacobson IM, Martin P, Schiff ER, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2: Perrillo RP. Current treatment of chronic hepatitis B: benefits and limitations. Semin Liver Dis. 2005;25 Suppl 1: Gish RG. Clinical trial results of new therapies for HBV: implications for treatment guidelines. Semin Liver Dis. 2005;25 Suppl 1: Sung JJ, Wong ML, Bowden S, Liew CT, Hui AY, Wong VW, et al. Intrahepatic hepatitis B virus covalently closed circular DNA can be a predictor of sustained response to therapy. Gastroenterology. 2005;128: Wong DK, Cheung AM, O Rourke K, Naylor CD, Detsky AS, Heathcote J. Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. A meta-analysis. Ann Intern Med. 1993;119: Hui AY, Chan HL, Cheung AY, Cooksley G, Sung JJ. Systematic review: treatment of chronic hepatitis B virus infection by pegylated interferon. Aliment Pharmacol Ther. 2005;22: Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, Marcellin P, Thongsawat S, Cooksley G, et al; Peginterferon Alfa-2a HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B Study Group. Peginterferon alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2005;352: JANO 7-13 JULIO N.º

6 13. Marcellin P, Lau GK, Bonino F, Farci P, Hadziyannis S, Jin R, et al; Peginterferon Alfa-2a HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B Study Group. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2004;351: Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H, Zeuzem S, Akarca US, Cakaloglu Y, et al; HBV Study Group; Rotterdam Foundation for Liver Research. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet. 2005;365: Chan HL, Leung NW, Hui AY, Wong VW, Liew CT, Chim AM, et al. A randomized, controlled trial of combination therapy for chronic hepatitis B: comparing pegylated interferon-alpha2b and lamivudine with lamivudine alone. Ann Intern Med. 2005;142: Leung NWY, Lai CL, Chang TT, Guan R, Lee CM, Ng KY, et al. Extended lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B enhances hepatitis B e antigen seroconversion rates: results after 3 years of therapy. Hepatology. 2001;33: Locarnini S, Hatzakis A, Heathcote J, Keeffe EB, Liang TJ, Mutimer D, et al. Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B. Antivir Ther. 2004;9: Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, Chang TT, Kitis G, Rizzetto M, et al; Adefovir Dipivoxil 438 Study Group. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2003;348: Lai CL, Rasmawati M, Lao J, Van Vilerberghe H, Anderson FH, Thomas N, et al. Entecavir is superior to lamivudine in reducing hepatitis B virus DNA in patients with chronic hepatitis B infection. Gastroenterology. 2002;123: Benhamou Y, Tubiana R, Thibault V. Tenofovir disoproxil fumarate in patients with HIV and lamivudine-resistant hepatitis B virus. N Engl J Med. 2003;348: Bibliografía comentada The EASL Jury. EASL International consensus conference on hepatitis B September Geneva, Switzerland. Consensus statement. J Hepatol. 2003;38: Muestra las recomendaciones terapéuticas para los pacientes con hepatitis B consensuadas en la conferencia de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado de Septiembre de Hui AY, Chan HL, Cheung AY, Cooksley G, Sung JJ. Systematic review: treatment of chronic hepatitis B virus infection by pegylated interferon. Aliment Pharmacol Ther. 2005;22: Reciente revisión sistemática sobre la eficacia y la seguridad de los estudios realizados con interferón pegilado α (PEG-IFNα) en los pacientes con hepatitis crónica B. Concluye que el tratamiento con PEG-IFN-α al menos durante 6 meses debe ser considerado como una de las opciones terapéuticas de primera línea para tratar la infección por VHB. Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, Jacobson IM, Martin P, Schiff ER, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2: Basándose en evidencias sólidas, así como en su propia experiencia clínica y en guías previamente publicadas, un panel de hepatólogos establecen un algoritmo y las recomendaciones terapéuticas sobre el tratamiento de pacientes con hepatitis crónica B. Locarnini S, Hatzakis A, Heathcote J, Keeffe EB, Liang TJ, Mutimer D, et al. Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B. Antivir Ther. 2004;9: Revisión actualizada sobre el diagnóstico y las estrategias terapéuticas frente a las mutaciones del VHB resistentes a los tratamientos antivirales. Lok ASF, McMahon BJ. AASLD Practice Guideline. Chronic hepatitis B: update of recommendations. Hepatology. 2004; 39: ; and AASLD Practice Guidelines 2003: chronic hepatitis B. chronichepb.pdf Guía práctica para el diagnóstico, prevención y tratamiento de la hepatitis crónica B aprobada por la Asociación Americana para el Estudio de Enfermedades Hepáticas (AASLD). Incluye una revisión actualizada de los trabajos publicados y establece recomendaciones terapéuticas. JJANO ON-LINE: NUESTRA EDICIÓN DIARIA EN INTERNET Tome el pulso a la actualidad diaria con Jano On-line, nuestra edición diaria en Internet. Un servicio de información que le ofrece las noticias biomédicas más relevantes del día y actualizadas a tiempo real. Todas nuestras informaciones le ofrecen enlaces con webs relacionadas con su tema de interés. Asimismo, tendrá acceso a todos nuestros archivos de noticias, información ampliada en artículos del fondo editorial de Doyma y acceso a documentos completos citados en la revista. Acceda a través de o, si lo desea, suscríbase gratuitamente a nuestro mail-alert, que le permitirá conocer a través de su correo electrónico, de forma personalizada y con la frecuencia que prefiera, la actualidad biomédica más candente. Más de médicos ya lo han hecho JULIO N.º