Etiopatogenia del asma del lactante. Que sabemos realmente? Dr. M. SánchezS Hospital U. Virgen de la Arrixaca Murcia

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1 Etiopatogenia del asma del lactante. Que sabemos realmente? Dr. M. SánchezS nchez-solís s de Querol Hospital U. Virgen de la Arrixaca Murcia

2 PREVALENCIA Autor País Edad N Prevalencia 1 episodio o más Prevalencia 3 o más episodios Martínez (1995) Chong Neto (2007) Horak E (2007) USA 0-3 años Brasil 1º año Austria 1º año ( ) Mallol et al (no publ.) Mallol et al (no publ.) Chile y Brasil España y Holanda 1º año º año

3 Causas de sibilancias en el lactante Malformaciones broncopulmonares Compresiones bronquiales Cuerpo extraño Displasia Broncopulmonar Fibrosis Quística Diskinesia ciliar primaria Aspiración recurrente Sibilancias recurrentes ( Asma?)

4 Fenotipos del Asma Pediátrico S. Transitorias No atópicos Atópicos Prevalencia de sibilancias Stein et al. Thorax 1997;52: Edad (años)

5 El cuarto fenotipo Se identificó un grupo con sibilancias intermitentes graves caracterizado por atopia y enfermedad a pesar de periodos asintomáticos. En ellos es más frecuente la sensibilización a aeroalergenos (p= 0.047) e índices predictores de asma (p= 0.007)

6 ESTOS FENOTIPOS SE RESUMEN EN DOS Sibilantes episódicos por virus Sibilancias durante cortos periodos sin síntomas intercrisis, a menudo claramente asociados a manifestaciones clínicas de catarro. Sibilantes por múltiples desencadenantes Tienen tanbién sibilancias en intercrisis y, aunque los virus son los principales desencadenantes, también tienen sibilancias con tabaco, alergenos, llanto, risa, ejercicio. (Se necesitan estudios para conocer los desencadenantes) Brand, PLP et al. ERS task force. Eur Respir J 2008;32:

7 Tucson s s Children Respiratory Study 65% No Sibilancias 25% Sib. comienzo tardío Atópicos Sib. Transitorias 35% Sibilancias 40% Sib. persistentes No Atópicos 60% Atópicos Taussig LN et al. J Allergy Clin Immunol 2003;111:

8 Características de los fenotipos del asma pediátrica S. Transitorias No atópicos Atópicos Historia familiar de atopia Función n pulmonar No Independiente Si Disminuida al nacimiento Disminuida a los 11 años Disminuida los que comienzan precozmente Hiperreactividad No Sí No Sí Variabilidad del FEM No Sí Sí Madre fumadora Sí No estudiado -- Infección n por VRS Sí Sí (como causa) -- Sensibilización alérgica No No Sí Stein et al. Thorax 1997;52:946

9 P< 0.05 P< 0.05 Martínez et al. N Eng J Med. 1995;332:133

10 Función n Pulmonar VmaxFRC p< Normal Sibilancias Murray CS et al. Thorax 2002;57:388

11 Función n pulmonar (VmxFRC) Young S et al. Eur Resp J 2000;15:151

12 Correlación V maxfrc y FEV 1 years Stern DA et al. Lancet 2007; 370:

13 Por qué tienen peor función pulmonar?

14 Prevalencia de sibilancias Madres no fumadoras Madres fumadoras Dezateux C et al Am J Respir Crit Care Med 1999;159:403

15 EL TABACO EN EL ASMA DEL LACTANTE El hábito de fumar durante la gestación se asocia con un riego mayor de sibilancias en los 3 primeros años (OR 2.3) especialmente en niñas (OR 3.6) Stein et al. Am J Epidemiol :1030. Los niños con Enfermedad del tracto inferior respirtatorio con sibilancias están mas expuesto al tabaco materno (OR 2) o de ambos padres (OR 2.4) Alba F & Alsina J. An Esp Pediatr El hábito de fumar en la gestación es un factor de riesgo para 2 o mas episodios de sibilancias (RR 1.83). Gold et al. Am J Respir Crit Care Med La prevalencia de madres fumadoras durante la gestación es mayor entre niños con sibilancias en el 1º año de vida (p< 0.04) y en el 2º año (p< 0.01) que en la población sin sibilancias. Young et al. Eur Respir J

16 FACTORES DE RIESGO DEL ASMA DEL LACTANTE Sibilancias Sibilancias Valor de p transitorias persistentes 1 vs 2 Asma materno < Asma paterno N.S. RNBP N.S. Madre > 35 a = Fumar gestac = Rusconi F et al Am J Respir Crit Care Med

17 TABAQUISMO Y SIBILANCIAS RR de sibilancias a los 6 18 m de acuerdo a tabaquismo materno prenatal (pre), postnatal (post) y paterno en Norwegian Mother and Child Cohort Study (n=22,390). Círculo blanco: RR ajustado para sexo, estudios de la madre, edad de la madre, peso del RN, paridad, atopia materna, estación al nacimiento, y lactancia materna. Círculo negro: RR ajustado para todo lo anterior y tabaquismo (materno (pre), materno (post), y paterno) simultáneamente. Haberg SE et al Am J Epidemiol 2007;166:

18 Factores de riesgo de asma en el adolescente familias OR 95% IC % Atribuible IMC (Kg/m 3 ) Mas bajo 2º cuartil 3º cuartil Mas alto Madre fumadora Nunca Siempre Asma materno No Si Orden en fratria 1º 2º o mas % % % % Räsänen et al. Thorax

19 Resultados Cotinina urinaria media 120 U: 1807 (p 0,016) Cotinina urinaria (ng/ml) ,90 ± 68,44 17,99 ± 21,43 Casos Controles Mondéjar P, Pastor MD, Valverde J, Sánchez-Solís M, García-Marcos L Eur Respir J 2006;28(s509):851

20 Resultados Regresión logística OR ajustada IC95% Cotinina urinaria * 1,74 1,22-2,49 Sexo masculino 2,57 1,18-5,57 Edad * * 0,86 0,74-0,99 Madre alérgica 2,45 0,83-7,24 Padre alérgico 3,71 1,28-10,7 * Por cada incremento de 20 ng/ml. ** Por cada incremento de 6 meses. Mondéjar P, Pastor MD, Valverde J, Sánchez-Solís M, García-Marcos L Eur Respir J 2006;28(s509):851

21 Función n pulmonar de RN hijos de madres fumadoras P< Raw fumadoras Raw no fumadoras Dezateux C et al Am J Respir Crit Care Med 1999;159:403

22 EL TABACO EN EL ASMA DEL LACTANTE Young et al. Pediatr Pulmonol

23 Por qué tienen peor función pulmonar?

24 Función n pulmonar en RNPT con DBP β p< [95% Conf. Interval] Sex Gestational age (weeks) Age (months) Nutritional index Oxigen (days) Meneguzzi A, Sánchez-Solís M, Mondéjar P, Pastor MD, García-Marcos L. Eur Respir J 2008;32(supp 52)

25 Función n pulmonar en RNPT Hoo AF et al J Pediatr 2002;141:652

26 Función n pulmonar en RNPT Gappa M et al Am J Respir Crit Care Med 2003;168:399

27 Función n pulmonar en RNPT Jones M.et al Am. J. Respir. Crit. Care Med. 173:

28 Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007; 176:

29 Función n Pulmonar en RNPT P=0.07 Hoo AF et al. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:700

30 Tucson s s Children Respiratory Study 65% No Sibilancias 25% Sib. comienzo tardío Atópicos Sib. Transitorias 35% Sibilancias 40% Sib. persistentes No Atópicos 60% Atópicos Taussig LN et al. J Allergy Clin Immunol 2003;111:

31 Sibilancias persistentes. Su relación con el VRS Stein RT Lancet 1999; 354: 541

32 TH1 vsth2? La expresión de IL-4 e IFN-γ Linfocitos T CD8- fue la misma en pacientes infectados por VRS (independientemente de la gravedad), en pacientes infectados por no-vrs y en controles, lo que indica que no existe un predominio Th2 en la fase aguda. Además, los niños infectados por VRS, mostraban una mayor expresión de IFN-γ en Linfocitos T CD8+ que en controles Muestran también una menor ratio sérica IL-4/ IFN-γ como consecuencia tanto del descenso de IL-4 como por elevación de IFN-γ, especialmente en los casos de bronquiolitis. Los niveles séricos de IL-12, IFN-γ y la expresión de IFN-γ en linfocitos T CD8+ fue mucho más alta en pacientes infectados por VRS (independientemente de su gravedad) que en los controles.

33 Hipótesis de Piedimonti VRS Terminaciones nerviosas del sistema NANC Irritantes, alergenos, mediadores NG-F Sustancia P Neutrófilos eosinófilos Quimiotaxis Receptores NK1 Vasos Edema Inflamación Linfocitos macrófagos Citokinas

34 VRS y ASMA Polimorfismos IL-8 Genética Función pulmonar Tabaco VRS IL-12 IL-10 IL-4/IFN-γ Th2 IL-10 Persistencia del VRS Sistema NANC Otros factores ambientales Tabaco Teoría higiénica Catarro Bronquiolitis aguda Asma Curación

35 Resultados 12 meses de seguimiento Sibilantes recurrentes Grupo Palivizumab Grupo control 6,8% 19,1% p=0,0008 OR= 0,327; IC 95% 0,2-0,6 Hospitalizaciones respiratorias Grupo Palivizumab Grupo control OR= 0,358; IC 95% 0,13-1,01; p=0,052 Simoes EAF Carbonell-Estrany X, Kimpen JJ et al Abstract # 4772 ERS Glasgow Sept 4-9, 2004

36 Etiología García ML et al An Esp Pediatr 2007:67:2121

37 Sibilancias recurrentes/asma y otros virus En el análisis multivariante, el factor de riesgo más importante de asma en preescolares fue el hmpv (OR = 15.9), seguido por el VRS (OR = 10.1) y la rinitis alérgica (OR = 4.9) (García ML et al Pediatr Pulmonol 2007; 42(5):458). Las infecciones respiratorias con sibilancias producidas entre el nacimiento y los 3 años producidas por VRS (odds ratio [OR], 2.6), Rhinovirus (RV) (OR, 9.8), o ambos (OR, 10), se asoció con aumento del riesgo de Asma a los 6 años (Jackson DJ et al. Am J Respir Crit Care Med 2008:78;667)

38 Tucson s s Children Respiratory Study 65% No Sibilancias 25% Sib. comienzo tardío Atópicos Sib. Transitorias 35% Sibilancias 40% Sib. persistentes No Atópicos 60% Atópicos Taussig LN et al. J Allergy Clin Immunol 2003;111:

39 Among young children who wheeze, which children will have persistent asthma? Shapiro GG J Allergy Clin Immunol 2006;118:562

40 Cómo identificarlos? CRITERIOS MAYORES 1. Padre o madre asmático 2. Eczema atópico CRITERIOS MENORES 1. Rinitis alérgica 2. Sibilancias sin catarros 3. Eosinofilia 4% Niños con sibilancias frecuentes antes de los 3 años + 1 criterio mayor ó 2 menores Castro JA et al Am J Respir Crit Care Dis 2000;162:1403

41 EL ÍNDICE DETECTA BIEN LOS NIÑOS SANOS PERO MAL LOS ENFERMOS! Asma actual OR Sensib Especif VPP VPN 6 años (n=921) 8 años (n=776) 11 años (n=861) 13 años (n=644) Castro-Rodríguez et al Am J Respir Crit Care J Med 2000;162:1403

42 Conclusiones Las sibilancias recurrentes en el lactante son muy prevalentes y frecuentemente son un reto diagnóstico. La mayoría de los casos se relacionan con infecciones respiratorias y tienen buen pronóstico. Lo RNPT y los hijos de madre fumadora son dos grupos de especial riesgo. Los antecedentes atópicos son sugestivos de persistencia (evolución a Asma) pero, en la práctica, no disponemos de ninguna medida realmente útil para diferenciar en cada caso a qué fenotipo pertenece.

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