UNIVERSIDAD RAFAEL LANDÍVAR FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD LICENCIATURA EN MEDICINA

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1 UNIVERSIDAD RAFAEL LANDÍVAR FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD LICENCIATURA EN MEDICINA REACTIVACIÓN DE ASMA BRONQUIAL EN ADULTOS CON FACTORES DE RIESGO: INFECCIONES RESPIRATORIAS, RINITIS ALÉRGICA Y EXPOSICIÓN A AEROALERGENOS E IRRITANTES AÉREOS. Hospital Roosevelt, Guatemala, julio TESIS DE GRADO WILLIAM ALEJANDRO RECINOS REYES CARNET GUATEMALA DE LA ASUNCIÓN, SEPTIEMBRE DE 2014 CAMPUS CENTRAL

2 UNIVERSIDAD RAFAEL LANDÍVAR FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD LICENCIATURA EN MEDICINA REACTIVACIÓN DE ASMA BRONQUIAL EN ADULTOS CON FACTORES DE RIESGO: INFECCIONES RESPIRATORIAS, RINITIS ALÉRGICA Y EXPOSICIÓN A AEROALERGENOS E IRRITANTES AÉREOS. Hospital Roosevelt, Guatemala, julio TESIS DE GRADO TRABAJO PRESENTADO AL CONSEJO DE LA FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD POR WILLIAM ALEJANDRO RECINOS REYES PREVIO A CONFERÍRSELE EL TÍTULO DE MÉDICO Y CIRUJANO EN EL GRADO ACADÉMICO DE LICENCIADO GUATEMALA DE LA ASUNCIÓN, SEPTIEMBRE DE 2014 CAMPUS CENTRAL

3 AUTORIDADES DE LA UNIVERSIDAD RAFAEL LANDÍVAR RECTOR: VICERRECTORA ACADÉMICA: VICERRECTOR DE INVESTIGACIÓN Y PROYECCIÓN: VICERRECTOR DE INTEGRACIÓN UNIVERSITARIA: VICERRECTOR ADMINISTRATIVO: SECRETARIA GENERAL: P. EDUARDO VALDES BARRIA, S. J. DRA. MARTA LUCRECIA MÉNDEZ GONZÁLEZ DE PENEDO DR. CARLOS RAFAEL CABARRÚS PELLECER, S. J. P. JULIO ENRIQUE MOREIRA CHAVARRÍA, S. J. LIC. ARIEL RIVERA IRÍAS LIC. FABIOLA DE LA LUZ PADILLA BELTRANENA DE LORENZANA AUTORIDADES DE LA FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DECANO: VICEDECANO: SECRETARIA: DIRECTOR DE CARRERA: DR. CLAUDIO AMANDO RAMÍREZ RODRIGUEZ MGTR. GUSTAVO ADOLFO ESTRADA GALINDO MGTR. SILVIA MARIA CRUZ PÉREZ DE MARÍN MGTR. EDGAR ENRIQUE CHÁVEZ BARILLAS NOMBRE DEL ASESOR DE TRABAJO DE GRADUACIÓN MGTR. JUAN PABLO MASELLI GONZALEZ TERNA QUE PRACTICÓ LA EVALUACIÓN MGTR. EDGAR ENRIQUE CHAVEZ BARILLAS LIC. MAYRA LORENA GARRIDO ORTIZ DE SIERRA LIC. SAMUEL ALEJANDRO JOVEL BANEGAS

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6 RESUMEN Antecedentes: el presente trabajo, estudió una población poco analizada, los asmáticos adultos. Específicamente el fenómeno de la reactivación de la enfermedad, que se define como un período asintomático de al menos 3 años, sin tratamiento, que posteriormente se presenta una recaída. Objetivo: determinar el factor predominante en la reactivación del asma bronquial en la población. Diseño: transversal, descriptivo y observacional. Lugar: Emergencia de Medicina Interna del Hospital Roosevelt. Material y métodos: se realizaron 4 grupos de pacientes, dependiendo de la evolución natural del asma. Se evaluó un total de 64 pacientes, con un cuestionario de factores de riesgo y la medición de Peak Flow. La información se analizó mediante el método ANDEVA para las variables cuantitativas y se calcularon intervalos de confianza (95%) para las variables cualitativas, evaluando la asociación con las características de los pacientes, utilizando chi cuadrado. Resultados: se encontraron las proporciones del total de los grupos de pacientes, con respecto a cada una de las variables analizadas, encontrando los factores que más afectan a la población de asmáticos del Hospital Roosevelt. Así como el comportamiento evolutivo del asma en estos pacientes. Limitaciones: la información aplica solamente a la población que consulta al Hospital Roosevelt, tomando en cuenta factores determinantes para el asma, como el clima, y el entorno socioeconómico en el que se desarrollan. Conclusiones: el factor predominante, para la reactivación de asma, fueron las infecciones respiratorias. Seguido de la exposición a polvo de casa. Palabras clave: Asma, Aeroalergenos, Rinitis alérgica, Irritantes aéreos, Peak Flow, GINA, ISAAC.

7 ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN 1 2. MARCO TEÓRICO ASMA EPIDEMIOLOGÍA PREVALENCIA INCIDENCIA PATOGÉNESIS DEL ASMA PATOLOGÍA INFLAMACIÓN CELULAR DAÑO EPITELIAL ENGROSAMIENTO SUBEPITELIAL DE LA MEMBRANA BASAL HIPERTROFIA DEL MÚSCULO LISO MORBILIDAD INMUNOLOGÍA EN EL ASMA BRONQUIAL INFLAMACIÓN CELULAR Y SU REGULACIÓN MASTOCITOS MACRÓFAGOS ALVEOLARES Y CÉLULAS DENDRÍTICAS LINFOCITOS EOSINÓFILOS NEUTRÓFILOS CÉLULAS EPITELIALES INFLAMACIÓN ALÉRGICA MARCHA ALÉRGICA FACTORES DE RIESGO INTERACCIONES GENÉTICAS-AMBIENTALES GÉNERO ATOPIA INFECCIONES RESPIRATORIAS USO DE ANTIMICROBIANOS Y TEORÍA DE LA HIGIENE CONTAMINACIÓN DEL AIRE EXTERIOR CONTAMINACIÓN DEL AIRE INTERIOR, INCLUYENDO AEROALERGENOS EXPOSICIONES OCUPACIONALES EXPOSICIÓN AL HUMO DE TABACO EXPOSICIÓN INVOLUNTARIA/FUMADOR PASIVO BRONCOCONSTRICCIÓN INDUCIDA POR EL EJERCICIO DIETA DETERMINANTES DEL ASMA EN LA ADULTEZ HIPERREACTIVIDAD BRONQUIAL ALERGIA RINITIS ALÉRGICA SIMILITUDES Y DIFERENCIAS ENTRE LA INFLAMACIÓN NASAL Y BRONQUIAL EN EL ASMA ESTADO DE FUMADOR GÉNERO REACTIVACIÓN DEL ASMA EN EL PACIENTE ADULTO OBJETIVOS 42

8 4. METODOLOGÍA DISEÑO DEL ESTUDIO UNIDAD DE MUESTREO UNIDAD DE ANÁLISIS POBLACIÓN PLAN DE MUESTREO CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN CONCEPTUACIÓN Y OPERACIONALIZACIÓN DE VARIABLES TÉCNICAS E INSTRUMENTOS PLAN DE PROCESAMIENTO PROCEDIMIENTO ALCANCES Y LÍMITES DE LA INVESTIGACIÓN ASPECTOS ÉTICOS DE LA INVESTIGACIÓN ANÁLISIS ESTADÍSTICO RESULTADOS DISCUSIÓN DE RESULTADOS CONCLUSIONES RECOMENDACIONES BIBLIOGRAFÍA ANEXOS 85 a. ANEXO 1 85 b. ANEXO 2 86 c. ANEXO 3 89 d. ANEXO 4 90 e. ANEXO 5 92

9 1. INTRODUCCIÓN El asma es una enfermedad de las vías respiratorias, que usualmente afecta a los niños y posteriormente desaparecen los síntomas en la juventud. En algunos casos el asma se vuelve a presentar durante la adultez. Se han observado varios factores que pueden provocar la recaída del asma, dentro de éstos los más comunes son las infecciones respiratorias, la exposición a sustancias que dan alergia y la exposición a gases e irritantes aéreos. Una de las formas de llevar una mejor calidad de vida y una enfermedad más controlada, con menos crisis asmáticas y menos complicaciones de la enfermedad, es evitar las sustancias aeroalergénicas. El propósito de este estudio, fue determinar a qué sustancias los pacientes que reactivaron el asma, se encontraban expuestas o si cursaban con alguna condición como una infección respiratoria, en el momento que reactivaron la enfermedad. El diseño de este estudio es transversal, descriptivo y observacional. Lo cual indica que es un estudio en el que se tratará con pacientes, solamente se describirá lo observado, se analizarán los resultados, sin hacer una interferencia en la enfermedad actual de los pacientes. Para el estudio de los datos encontrados en esta investigación, se realizaron 4 grupos. La asignación de los pacientes a cada grupo depende de las características de su enfermedad. El grupo A, será conformado por pacientes que tienen asma desde la niñez y nunca se les quitó. El grupo B, es el grupo de pacientes que tuvo asma en la niñez y se les quitó en la juventud, por al menos 3 años consecutivos, presentado la recaída de la enfermedad durante la adultez. El grupo C, son los pacientes que presentaron inicio del asma en la adultez. El grupo D, será un grupo control en el que los pacientes presentaron asma, entraron en remisión y no han recaído, por al menos 3 años seguidos. Los pacientes en este estudio serán incluidos si cumplen con las características antes descritas para cada grupo, no podrán incluirse si se niegan a participar, no comprenden bien las finalidades del estudio ya sea por no comprender el idioma castellano y no tener un intérprete, pacientes menores de edad que no estén acompañados de sus padres, pacientes que se encuentren en un estado muy delicado debido a su enfermedad. El estudio titulado, Reactivación de asma bronquial, en adultos con factores de riesgo: infecciones respiratorias, rinitis alérgica y exposición a aeroalergenos e irritantes aéreos. Estudio realizado en pacientes que consultaron por crisis asmática en la emergencia de adultos del Hospital Roosevelt, en los meses de julio a noviembre de Buscó el factor predominante de la reactivación del asma bronquial, en los pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión. La información obtenida de los pacientes fue analizada a partir de las variables cualitativas y cuantitativas del cuestionario, el cual constaba con una parte dirigida a encontrar irritantes aéreos, otra a aeroalergenos y síntomas de rinitis, otra a la clasificación de la severidad de asma por medio del GINA y un ISAAC modificado. El análisis estadístico fue realizado por medio de ANDEVA y Chi cuadrado, para las variables cuantitativas y cualitativas respectivamente. 1

10 2. MARCO TEÓRICO 2.1 ASMA El asma es un complejo síndrome clínico, caracterizado por la obstrucción variable del flujo aéreo, hiperreactividad de la vía aérea e inflamación celular. Los conceptos de la patogénesis del asma han cambiado de forma dramática y aún se encuentran bajo re-evaluación, ya que varias características fenotípicas de esta enfermedad, actualmente se buscan y desarrollan técnicas sofisticadas para encontrar una conexión de su clínica con patrones genotípicos.(1) El desarrollo del asma puede ocurrir a través de la interacción con una amplia variedad de factores, dentro de los cuales se pueden mencionar, alérgenos, irritantes aéreos, infecciones respiratorias virales y exposición ocupacional, cada uno de éstos actúa en diferentes formas, pero todos producen como resultado final la inflamación multicelular.(1) Las definiciones del asma han variado, conforme ha pasado el tiempo y se ha logrado entender de mejor manera este padecimiento. Estas definiciones han contenido las características clínicas de la enfermedad, así como conceptos de su patogénesis. Sin embargo, ninguna ha tenido criterios que puedan ser estandarizados para categorizar a los pacientes como asmáticos o no asmáticos. Más bien las definiciones reflejan las manifestaciones clínicas dominantes, disnea intermitente, sibilancias, obstrucción del flujo aéreo, y hace alusión a conceptos de los mecanismos patogénicos. Las definiciones de las décadas de los 50s a los 60s, se enfocaban en la broncoconstricción, mientras que las definiciones de los 70s y 80s añadieron hiperreactividad de la vía aérea. En los 90s, la inflamación se convierte en parte central de las definiciones dadas por los paneles expertos, incluyendo aquellas por The National Heart, Lung, and Blood Institute, y la organización mundial de la salud. (1) La definición del año 2002 dada por the National Heart, Lung, and Blood institute, es la siguiente: Desorden inflamatorio crónico de las vías aéreas, en el cual muchas células y elementos celulares juegan un rol. La inflamación crónica causa una asociada hiperreactividad de la vía aérea, que lleva a episodios recurrentes de sibilancias, disnea, opresión torácica y tos, particularmente en la noche o en la mañana. Estos episodios están usualmente, asociados con obstrucción diseminada de la vía aérea, pero variable, la cual es comúnmente reversible, ya sea de forma espontánea o con tratamiento. (2) El asma es una enfermedad caracterizada desde el punto de vista clínico por ataques recurrentes de tos, disnea y sibilancias; fisiológicamente por broncoespasmo difuso y reversible y marcada respuesta bronquial a los estímulos inhalados; desde el punto de vista patológico, por inflamación con linfocitos y eosinófilos en la mucosa bronquial. Desde el punto de vista patológico también está caracterizado por la remodelación de la mucosa bronquial, con depósitos de colágeno por debajo de la lámina reticular del epitelio e hiperplasia de células de todos los elementos estructurales vasos, músculo liso, glándulas secretorias y células caliciformes. (3) 2

11 2.2 EPIDEMIOLOGÍA PREVALENCIA El asma es una enfermedad de alta prevalencia a nivel mundial, es considerada más frecuente en países desarrollados. Se ha estimado que aproximadamente 300 millones de personas a nivel internacional padecen asma.(4) Las estimaciones de prevalencia en niños van de un rango de 3% a 38% y en adultos de 2% a 12%; los datos para los adultos están sujetos a una mala clasificación debido a que la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) puede confundirse con asma en personas mayores. En los preescolares, existe dificultad en establecer el diagnóstico ya que muchas veces se considera que presentan infecciones respiratorias recurrentes, presentando la enfermedad y en otros se confunden los cuadros de bronquiolitis o sibilancias transitorias siendo diagnosticados como asmáticos.(1) El asma se puede presentar a cualquier edad teniendo un pico a los 3 años. Estudios a largo plazo que han seguido niños hasta que cumplieran 40 años sugieren que muchos con asma se convierten asintomáticos durante la adolescencia, pero el asma reincide en algunos de ellos durante algún momento de la adultez, especialmente en niños con síntomas persistentes y síntomas severos. Los adultos con asma, incluyendo aquellos con el inicio de la enfermedad durante la adultez, raramente se convierten en asintomáticos permanentes. (4) La prevalencia de asma alrededor del mundo difiere de forma substancial. La comunidad europea para estudio de la salud respiratoria (ECRHS, por sus siglas en inglés) estudió la variación geográfica del asma en 140,000 adultos de 22 países. Una variación de 6 veces en la prevalencia de asma actual, fue encontrada en los países. Una alta prevalencia (> 7%) del asma se encuentran en Australia, Nueva Zelanda, Estados Unidos, Irlanda y el Reino Unido. La prevalencia del asma de menos del 4% se encontró en Islandia, partes de España, Alemania, Italia, Argelia y la India. "Asma actual" se definió como "tener un ataque de asma en los últimos 12 meses y / o que estén tomando medicamentos para el asma. (5) El estudio ISAAC ofrece la más amplia información sobre la variación en la prevalencia del asma infantil en todo el mundo. En 1998, el Comité Directivo ISAAC reportó resultados para niños de 13 a 14 años en 56 países, y niños de entre 6 a 7 años en 38 países. La prevalencia de síntomas de asma se basó en una respuesta positiva a la pregunta: " Has tenido sibilancias o silbido en el pecho en los últimos 12 meses?" En todos los países, se produjo un aproximado de 20 veces el rango de prevalencia, con las tasas más altas en general, en los países más desarrollados.(6) Además de la variación sustancial entre los países, los datos en todo el mundo, muestran también un aumento de la prevalencia global de asma. Dentro de comparaciones entre países indican aumento de la prevalencia en las últimas décadas. En Bélgica, un estudio en reclutas del ejército (17 a 31 años) mostró un aumento de tres veces en la prevalencia del asma desde 1978 hasta El diagnóstico del asma se basa en la historia, el diagnóstico del médico examinador y la espirometría. Otro estudio de los conscriptos militares en Finlandia mostró un aumento de cinco veces en la prevalencia del asma desde 1966 hasta (7) 3

12 Senthilselvan utilizó una base de datos de reclamaciones de seguros para examinar las tendencias en la prevalencia del asma en Saskatchewan, Canadá, y encontró que el diagnóstico médico de asma aumentó en niños y adultos durante los períodos de estudio (1981, 1990, y 1998). El mayor incremento en la prevalencia del asma se observó en el grupo de edad de 15 a 34 años, la estimación de 1998 es tres veces superior a la estimación de (8) En Aberdeen, Escocia, los investigadores han examinado los escolares por más de 35 años. Después de observar un fuerte aumento en el diagnóstico médico de la prevalencia del asma a partir de 1964, los datos de las encuestas más recientes sugieren que la prevalencia se mantiene estable. (9) INCIDENCIA Las tasas de incidencia reflejan las acciones de los factores etiológicos ya que miden la velocidad a la que nuevos casos ocurren. Datos de incidencia del asma se encuentran disponibles en varios estudios de cohortes en los Estados Unidos y otros países. Algunos de los datos más completos son para Rochester, Minnesota, sede de la Clínica Mayo. Mediante la utilización de los registros clínicos, los investigadores han capturado casi todos los casos incidentes de asma en la población de Rochester. Como era de esperar a partir de las cifras de prevalencia, incidencia de las tasas de asma son más altas en los grupos de edad más jóvenes y en los niños. (10) En un estudio prospectivo de los jóvenes adultos realizados en los Estados Unidos a partir de a se encontró que la incidencia de diagnóstico médico de asma fue casi 1,5 veces mayor en las mujeres que en los hombres, tanto en los blancos y los negros. Los investigadores no encontraron una diferencia significativa en la incidencia entre los negros y los blancos. (11) Eagan et al., llevaron a cabo una revisión sistemática de los estudios realizados en Europa y Estados Unidos, publicados entre 1974 y 2004, y se estimó la tasa combinada, incidencia del asma en adultos como 3,6 y 4,6 casos de asma por 1000 personas-años para los hombres y las mujeres, respectivamente. Teniendo en cuenta sólo los estudios de alta calidad (muestreo aleatorio, longitudinal, muestra de la población general, la tasa de respuesta alta y asma como definición consistente), Eagan y sus colegas encontraron que las tasas de incidencia de asma aumentaron ligeramente a 4,2 y 4,9 casos de asma por 1000 personas-años para los hombres y las mujeres, respectivamente. El análisis también mostró que la tasa de incidencia de asma entre los adultos ha ido en aumento, tanto para hombres y mujeres a través del tiempo, y las mujeres siempre tienen estimaciones más altas. (12) Pocos casos nuevos de asma ocurren durante la adolescencia y la adultez joven. A pesar de las mayores tasas de incidencia del asma se dan en la infancia temprana, estas tasas pueden estar sesgadas hacia arriba por el etiquetado, de sibilancias durante las infecciones, como asma. Martínez, et al, siguieron niños desde el nacimiento hasta los 6 años y encontró que una proporción importante de niños con sibilancias durante los primeros 3 años de vida, no presentaron sibilancias a los 6 años. Por lo tanto, en la infancia temprana, las sibilancias 4

13 pueden ser etiquetadas incorrectamente como asma. En los adultos mayores, la clasificación errónea de la EPOC, como asma en los fumadores, también puede dar lugar a estimaciones sesgadas al alza. (13) 2.3 PATOGÉNESIS DEL ASMA PATOLOGÍA INFLAMACIÓN CELULAR Los tapones de moco característicos de las vías respiratorias asmáticas pueden favorecer la obstrucción de las vías respiratorias, se puede extender a los bronquiolos membranosos y son a menudo continuados con mucosidad en los conductos y lumen de las glándulas submucosas. Los tapones de moco se componen de moco, proteínas de suero, las células inflamatorias, y restos de células, que incluyen células epiteliales descamadas y macrófagos a menudo dispuestas en un patrón en espiral (de espirales Curschmann). La producción excesiva de moco en el asma fatal se atribuye a hipertrofia e hiperplasia de las glándulas submucosas. (14) La producción de moco es una importante característica en el asma, así como una presentación bastante común de la enfermedad. El taponamiento mucoso de las vías aéreas puede llevar a una limitación seria del flujo aéreo y de la ventilación pulmonar. Esto se ha visto de forma extensamente particular en los pacientes que han fallecido por crisis asmáticas. La hipersecreción de moco también ha sido relacionada con la inflamación; existe evidencia de estudios animales que sugieren que las células Th2 y la IL-13 en particular, puedan ser los factores responsables. (5) El espesor de la pared que incrementa en la vía aérea en el asma se relaciona con la gravedad de la enfermedad. En comparación con los sujetos no asmáticos, el espesor de la pared de las vías respiratorias se incrementa de 50% a 300% en los pacientes con asma fatal y de 10% a 100% en los casos de asma no fatal. Los mayores resultados de espesor de aumento se observa en la mayoría de los tejidos, incluyendo el músculo liso, el epitelio, submucosa, adventicia, y las glándulas mucosas. La hiperplasia e hipertrofia de células caliciformes acompaña a la pérdida de las células epiteliales y al medio inflamatorio predominante y se convierten particularmente evidentes en las vías respiratorias más pequeñas de los pacientes con asma mortal. (14) Estudios morfométricos han demostrado que la lámina propia bronquial de sujetos asmáticos tenían un mayor número de vasos que ocupan un porcentaje de área más grande que en los sujetos no asmáticos y en algunas circunstancias se correlacionaron con la gravedad de la enfermedad. (15) La intensa infiltración de células inflamatorias e inmunológicas de las vías respiratorias en el asma, es el resultado tanto de la activación de las células residentes y el reclutamiento de células inflamatorias y su infiltración en las vías respiratorias. Una característica importante del infiltrado inflamatorio es la naturaleza multicelular de la reacción, que se compone principalmente de los eosinófilos, pero incluye neutrófilos, linfocitos y otras células en diversos 5

14 grados. Considerando que los neutrófilos, eosinófilos y linfocitos T son reclutados de la circulación, los mastocitos residen en las vías respiratorias. (14) Se considera que los eosinófilos son una característica predominante y característica en el asma, con el epitelio bronquial infiltrado por eosinófilos en las vías respiratorias grandes y pequeñas. Sin embargo, los estudios bien documentados reportan la ausencia casi total de eosinófilos en el asma grave o fatal, lo que sugiere algunos efectos farmacológicos o la heterogeneidad de este proceso. Los macrófagos alveolares son las células más prevalentes en los pulmones humanos, tanto en sujetos normales y en pacientes asmáticos y, cuando se activa, secretan una amplia gama de mediadores. El papel principal de las células T en el pulmón parece ser la orquestación y la aplicación de una respuesta inmune con un tipo inicialmente fuerte T helper 2 (Th2). (14) DAÑO EPITELIAL El daño epitelial bronquial sigue siendo considerado un rasgo característico del asma crónica. Las células epiteliales descamadas expectoradas en el esputo de los pacientes asmáticos son conocidas como cuerpos de Creola. El daño en el epitelio puede estar acompañado por un aumento en la reparación, lo que resulta en un estado de equilibrio que probablemente nunca permite la curación completa debido a la agresión constante al epitelio. Esta regeneración epitelial se produce con un epitelio simple, estratificado, no ciliado o células caliciformes en lugar de las normales células ciliadas, pseudoestratificadas columnares. (14) Los factores que conducen a la pérdida de células epiteliales pueden incluir daños por productos derivados de los eosinófilos, radicales activos de oxígeno, proteínas derivadas de neutrófilos y mastocitos, así como edema subepitelial. El examen de secciones de pulmón de pacientes que mueren de asma muestra áreas de descamación del epitelio activo, donde los cuerpos apoptóticos se observan en mayor número que en los controles asmáticos, lo que sugiere otros mecanismos que los mediados por granulocitos. (17) Hay evidencia de que el epitelio en el asma es más susceptible a las lesiones con las células más susceptibles de entrar en la muerte celular programada, especialmente en presencia de un estímulo oxidativo como proporcionado por, por ejemplo, contaminantes del aire o la infección del virus. Existen pruebas recientes de que las vías respiratorias en el asma el epitelio carece de la capacidad de algunos antioxidantes como la superóxido dismutasa y glutatión peroxidasa. (18) Dentro de las circunstancias normales, el daño al epitelio de las vías aéreas estimula la vía de reparación intrínseca con el compromiso de receptores del factor del crecimiento epidérmico (EGFRs) por secreción autócrina de sus ligandos, para estimular la migración, proliferación y diferenciación celular. En el asma, existe una proliferación impedida de las células basales, lo cual es evidenciado por una expresión reducida de marcadores del ciclo celular como Ki67 y del antígeno nuclear de proliferación celular (PCNA) y la expresión nuclear incrementada de inhibidores del ciclo celular como P21. (19) 6

15 Un epitelio con funcionalidad anormal en el asma es también una fuente de un amplio espectro de citoquinas y quimiocinas, así como también de mediadores autocoides que incluyen eicosanoides (PGE 2) y la habilidad de activar las cascadas del plasminógeno y el kininógeno. Cultivos de células epiteliales de las vías aéreas, de niños asmáticos, han demostrado una producción incrementada de PGE 2 y de IL-6, la cual es conservada en cultivo, lo cual indica un perfil secretor intrínseco al origen de la enfermedad, más que ser secundario a la inflamación de las vías aéreas. (19) ENGROSAMIENTO SUBEPITELIAL DE LA MEMBRANA BASAL Tanto en adultos y en niños una característica única del asma es la hialinización y engrosamiento de la lámina basa (lamina reticularis) por debajo de una aparente normal membrana epitelial basal. Este cambio patológico es acompañado por un incremento en el número de la actividad de los miofibroblastos subepiteliales, con la capacidad de establecer una nueva matriz, incluyendo tenasina C, fibronectina y tipos I, III y V de colágeno. Estos cambios también son vistos cerca del inicio del asma en la infancia, así como las anormalidades en el epitelio mismo, estos cambios en la deposición de la matriz inician cerca o en el inicio de la enfermedad y no son un resultado de la inflamación crónica a lo largo del tiempo. (19) Los mecanismos involucrados en esta remodelación de la lámina basal no son conocidos con certeza, pero hay indicios de estudios animales. En ratones y ratas se han visto cambios similares en la región subepitelial, cuando el epitelio está crónicamente dañado con citoquinas pro-fibróticas tales como TGF-β o IL-11 e IL-13, las cuales han sido involucradas con la liberación posterior de TGF-β. El epitelio de las vías aéreas también tiene la capacidad de generar EFG, HB-EGF, factores de crecimiento de fibroblastos, factores de crecimiento derivados de las plaquetas, factores de crecimiento parecidos a la insulina, factor de crecimiento del epitelio vascular, la mayoría de los cuales tienen la capacidad de interactuar con los fibroblastos para estimular, ya sea su proliferación o su diferenciación a miofibroblastos. Dado que estos factores de crecimiento están todos sobre-expresados en el epitelio de las vías aéreas de los pacientes con asma activa, probablemente contribuyen con la remodelación del epitelio de la lámina basal en esta enfermedad. Los factores conocidos que promueven la secreción de estos factores de crecimiento incluyen, estrés mecánico, daño químico y físico, infecciones virales, interacciones con células inflamatorias, especialmente con los eosinófilos y neutrófilos. (19) Por los hallazgos de microscopía óptica, la región de la membrana basal de los pacientes que murieron de asma es aproximadamente dos veces más grueso que en no asmáticos. Sin embargo, estudios más detallados revelaron que esto es realmente atribuible al engrosamiento de la membrana basal subepitelial. El grado de grosor no parece guardar relación con la gravedad de la enfermedad. (20) Las proteínas de la colágena son el principal constituyente de la matriz extracelular, y en las vías respiratorias de los principales contribuyentes estructurales son los tipos de colágeno I, III, IV y V. El colágeno es el principal constituyente de la membrana basal. (21) 7

16 La inmunohistoquímica revela que la capa reticular se compone principalmente de colágeno III y V y en menor grado I y fibronectina. La distribución de laminina y colágeno tipo IV es inalterada en el asma. Sin embargo, las cadenas de laminina β2, que están generalmente ausentes en el asma, resultaron positivas para tinción en la membrana basal de los pacientes con asma crónica o laboral. Esta alteración podría perturbar la integridad epitelial, lo que conduce a una unión debilitada celular y la pérdida de las células epiteliales. (21) HIPERTROFIA DEL MÚSCULO LISO Alteraciones del músculo liso en el asma se caracterizan mejor como hiperplasia en vez de hipertrofia. Reconstrucción tridimensional sugiere que el aumento en el músculo liso traqueobronquial es secundario a hiperplasia cuando este proceso se limita a vías aéreas más grandes, mientras que la hipertrofia predomina cuando vías respiratorias más pequeñas están involucradas. Por lo tanto, para el mismo grado de acortamiento del músculo, hay un efecto de mayor estrechamiento en el calibre de las vías respiratorias en los bronquios y bronquiolos distales que en las vías aéreas más grandes. (14) La contracción excesiva del músculo liso es una importante característica patofisiológica del asma. La contractilidad aumentada se debe en parte a un incremento en la masa del músculo liso, como resultado de la hiperplasia de las células musculares y en parte a un incremento en la sensibilidad a un estímulo inhalado. Existe evidencia de que el anclaje de la miosina es anormal en los pacientes asmáticos, así como una mayor evidencia circunstancial, en mayor parte de estudios animales, de que la inflamación pueda promover anormalidades en el comportamiento de la miosina. Los mecanismos precisos por los que la disfuncionalidad del músculo liso se pueda asociar a la inflamación, no son comprendidos del todo, pero el músculo liso en los pulmones asmáticos puede secretar mediadores pro inflamatorios. Ya sea que el músculo liso sea intrínsecamente anormal, la causa o el resultado de la inflamación, aún no está completamente elucidado. (5) La causa para el aumento de masa muscular en el asma sigue siendo desconocida, pero las explicaciones posibles incluyen irritación continua del músculo por mediadores inflamatorios, hiperplasia causada por episodios repetidos de la broncoconstricción, y una pérdida del control inhibitorio con actividad miogénica continua. Los factores de crecimiento, como el factor de crecimiento epidérmico (EGF), también puede inducir la mitogénesis del músculo liso traqueobronquial mediante la activación de receptores con actividad intrínseca de proteína quinasa, mientras que los agonistas contráctiles liberados de las células inflamatorias pueden mediar sus efectos a través de la activación de receptores acoplados a proteína G de siete dominios transmembrana. (14) Una serie de citoquinas influyen en las respuestas fibróticas de las vías respiratorias. Factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) aumenta la síntesis de los colágenos I y III, fibronectina, tenascina y proteoglicanos, factor de crecimiento de fibroblastos básico (bfgf) e induce la formación de la matriz provisional; las endotelinas son mitógenos para células de músculo liso bronquial y fibroblastos. Otras citoquinas capaces de causar fibrosis incluyen el 8

17 factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), EGF, factor de necrosis tumoral (TNF), y el factor de crecimiento parecido a la insulina (IGF). (14) MORBILIDAD Los indicadores de morbilidad incluyen medidas de utilización de servicios médicos, tales como hospitalizaciones, uso de medicamentos y la calidad de vida. Adicionalmente, estado de los síntomas y el nivel de la función pulmonar también se puede monitorear. (1) La información sobre las hospitalizaciones por asma de la Encuesta Nacional de Descargas Hospitalarias (NHDS) proporciona un cuadro de la prevalencia y gravedad del asma basado en los registros hospitalarios de los pacientes dados de alta de corta duración (menos de 30 días) en hospitales no federales en los Estados Unidos. (22) En 2004, el asma representaba casi medio millón de hospitalizaciones (17 por habitantes) con menores de 15 años de edad. Entre 1988 y 2004 la tasa de altas hospitalarias por asma disminuyeron en un 22% para todos los grupos de edad, excepto para los menores de 15 años. Sin embargo, entre 1996 y 2004, la tasa aumentó en un 65% para los mayores de 64 años. La encuesta también muestra que las tasas fueron consistentemente más altas entre los negros, que eran 3,4 veces más propensos que los blancos a ser hospitalizados por asma. (23) 2.4 INMUNOLOGÍA EN EL ASMA BRONQUIAL Los linfocitos T son responsables por la iniciación y regulación de las respuestas inflamatorias e inmunes en todas las superficies mucosas, incluyendo los bronquios. Los pacientes asmáticos tienen un desbalances en la respuesta de las células T-helper (Th), favoreciendo el subtipo Th2 (relacionado con las enfermedades alérgicas) sobre la Th1 (relacionada con los procesos infecciosos). Las células dendríticas, las principales células presentadoras de antígenos en el tracto respiratorio, determinan el fenotipo de la célula T al presentar los antígenos a las células T inmaduras, estimulándolas para que se desarrollen tanto en Th1 o Th2. Los factores que determinan que subtipo es el preferido, son complejos e incluyen el subtipo de células dendríticas, el estado de madurez de las células dendríticas y el ambiente local de citoquinas. Mucho del conocimiento que se tiene de estos factores viene de estudios animales, y cómo esto se aplica a los humanos es aún incierto. (5) 9

18 Los pacientes atópicos muestran niveles elevados de interleucina 4 (IL-4), la cual es responsable por la inducción de la respuesta celular Th2. El nivel de IL-4 y otras citoquinas es dependiente de la exposición a alérgenos, así como a factores genéticos y ambientales. Durante la presentación de antígenos, las células Th2 producen un número de citoquinas funcionales e importantes, incluyendo IL-4, 5, 6, 9 y 13. Éstas favorecen la acumulación de eosinófilos y basófilos, la hipersensibilidad de la vía aérea, sobreproducción de moco, producción de IgE y la maduración de células cebadas. (5) Los eosinófilos juegan un papel clave en la patogénesis del asma, secretan mediadores inflamatorios, incluyendo proteínas, citoquinas, factors de necrosis tumoral alfa (TNF-α), factor de transformación β (TGF- β), prostaglandina E 2, leucotrienos y factor de activación plaquetaria, así como cierto número de intermediarios reactivos al oxígeno, péptidos citotóxicos y enzimas degradadoras como la elastasa y la colagenasa. También se ha sugerido que los eosinófilos interactúan con las células T, en un rol importante para la patología del asma. (5) 2.5 INFLAMACION CELULAR Y SU REGULACIÓN MASTOCITOS Los mastocitos son importantes en iniciar las respuestas broncoconstrictoras agudas, frente a los alérgenos y otros estímulos que intervienen de forma indirecta, como el ejercicio y la hiperventilación (vía osmolalidad o cambios térmicos), así como también la niebla. En biopsias de pacientes asmáticos, los mastocitos están localizados en la capa de músculo liso de las vías aéreas; no son encontrados en sujetos normales, o en pacientes con tos eosinófila. Los mastocitos son activados por alérgenos a través de un mecanismo IgE-dependiente. Los mastocitos liberan varios mediadores broncoconstrictores, incluyendo histamina, leucotrienos y varias citoquinas, quimiocinas, factores de crecimiento y neurotropinas. (4) Los mastocitos en el asma están presentes en un estado de secreción "activado" dentro de la mucosa bronquial con la liberación de mediadores, la síntesis de citoquinas, y la degranulación generalizada evidente por microscopía electrónica. La liberación de mediadores preformados, incluyendo histamina, y los mediadores rápidamente sintetizados PGD2 y LTC4, puede inducir broncoconstricción, secreción mucosa, y edema de la mucosa. Los mastocitos también segregan muchas citocinas y proteasas que pueden orquestar el desarrollo de la inflamación crónica de las vías respiratorias. Las citoquinas proinflamatorias puede ser sintetizada y secretadas por las células cebadas, incluyendo IL-4, IL-5 e IL-13, que regulan la síntesis de IgE, diferenciación de los linfocitos Th2, y el desarrollo de la inflamación eosinofílica. Además, los mastocitos producen varias citocinas y proteasas neutras, incluyendo el TNF-α, TGF-β, factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), triptasa y quimasa, que pueden contribuir a la remodelación de la pared de las vías respiratorias. (14) 10

19 2.5.2 MACRÓFAGOS ALVEOLARES Y CÉLULAS DEDRÍTICAS Los macrófagos, los cuales son derivados de los monocitos de la sangre, pueden viajar hacia las vías aéreas en el asma y pueden activarse por alérgenos vía receptores de baja afinidad a la IgE. Los macrófagos tienen la capacidad de iniciar un tipo de respuesta inflamatoria por medio de la liberación de mediadores inflamatorios como IL-10, y otros cuyos roles en el asma son inciertos. (4) Las células dendríticas son células especializadas, de tipo macrófagos, en el epitelio de las vías aéreas, donde son las principales células presentadoras de antígenos. Las células dendríticas toman los alérgenos, los procesan en péptido, y migran hacia los linfonodos locales, donde presentan los péptidos alergenicos a linfocitos T, para programar la producción de linfocitos T específicos a estos alérgenos. Las células dendríticas inmaduras en el tracto respiratorio promueven una diferenciación Th 2, en ausencia de citoquinas como IL-12 y TNF α, para promover la respuesta, normalmente preponderante, Th 1. (4) Los macrófagos alveolares (MAS) son las células más numerosas en el lumen de las vías respiratorias en sujetos normales, así como en la mayoría de los pacientes con asma, y tienen la capacidad de producir y secretar muchas citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias, así como los radicales de oxígeno y eicosanoides. Los MAS probablemente juegan un papel importante en la patobiología del asma, y los investigadores han evaluado diferentes papeles posibles para este tipo de células. La capacidad de MAS para producir citocinas proinflamatorias, tales como la proteína inflamatoria de macrófagos-1α (CCL3), GM-CSF, TNFα, CXCL8, quimiocinas tales como eotaxina y CCL5, y los eicosanoides, tales como prostaglandinas y LTB4, así como sus capacidad de potenciar la producción de IL-5 por linfocitos T CD4 +, sugiere que la liberación de estos mediadores por los MAS puede ser importante en la iniciación y la persistencia de la inflamación asmática. (14) También, de igual importancia la capacidad de los MAS de liberar citocinas antiinflamatorias, tales como IL-10 para regular por disminución, la función de células T, o IL-12, que reorienta las células T a un fenotipo Th1. Curiosamente, los corticoesteroides inhalados aumentan la producción de IL-10, liberada por MAS, mientras que reducen la producción de MIP-1α y GM- CSF en el asma. (14) Otro papel importante de los MAS, así como de las células dendríticas, en el asma alérgica es como células presentadoras de antígeno (APC). La expansión de memoria de células de tipo Th2 durante la exposición secundaria al alérgeno es necesaria para el desarrollo de la inmunidad Th2 en el asma alérgica. Las células dendríticas son consideradas como las células presentadoras de antígeno profesionales en las vías respiratorias. Esto está apoyado por observaciones de que las células dendríticas potencian la polarización Th2 por una disminución de la producción de IL-12 después de la exposición a los mediadores de los mastocitos, histamina y PGD2. (14) 11

20 2.5.3 LINFOCITOS Los linfocitos T juegan un rol muy importante en la coordinación de la respuesta inflamatoria en el asma a través de la liberación de patrones específicos de citoquinas, resultando en el reclutamiento y supervivencia prolongada de eosinófilos, y la mantención de los mastocitos en las vías aéreas. El sistema inmune inmaduro y el sistema inmune de los asmáticos, viran su respuesta hacia el fenotipo Th 2, mientras que en las vías aéreas normales las células Th1 predominan. Las células Th 2, a través de la liberación de IL-5, están asociadas con la inflamación eosinofílica y a través de la liberación de IL-4 e IL-13, están asociadas con la formación elevada de IgE. Recientemente en estudios con lavados bronquioalveolares se encontraron niveles disminuidos de células T reguladoras en asmáticos, lo cual se asocia al incremento de las células Th 2. (4) Los linfocitos son críticos para el desarrollo del asma y se encuentran en las vías respiratorias de los pacientes asmáticos en proporción con la gravedad de la enfermedad. La gravedad del asma puede ser reflejada por el estado de activación de los linfocitos, incluyendo la expresión de superficie de CD25, y el receptor para IL-2. La función y la contribución de los linfocitos en el asma es multifactorial y se centra en su capacidad para secretar citoquinas. Las células T activadas son una fuente de citoquinas Th2 (por ejemplo, IL-4, IL-13), lo que puede inducir a la célula B activada para producir IgE y aumentar la expresión de moléculas de adhesión celular, en particular la molécula-1 vascular de adhesión celular (VCAM-1). (14) El desequilibrio Th1/Th2 no debe ser visto como patognomónico del asma. Por ejemplo, aunque el IFN-γ puede regular a la baja la síntesis de IgE y promover linfocitos T no comprometidos hacia el fenotipo Th1, en estudios in vivo no han demostrado que un cambio de Th1 conduce a menos síntomas de asma. Además, IFN-γ se encuentra elevado en el suero de pacientes con asma grave durante una exacerbación, y en lavado bronquealveolar después de la provocación con alérgeno. Por lo tanto, el asma no es una enfermedad impulsada sólo por el fenotipo Th2. Aunque la mayoría de los linfocitos T implicados en las exacerbaciones de asma tienen el marcador de superficie CD4, se han sugerido que las vías respiratorias con células T CD8 +, contribuyen a una más rápida disminución de la función pulmonar en pacientes asmáticos y a las muertes por asma. Las células CD8 + también pueden ser una fuente de IL-4 e IL-5 en las vías respiratorias asmáticas. (14) Las células Th17, vía IL-17, promueven el reclutamiento de neutrófilos para el aclaramiento de bacterias y hongos. Sin embargo, más allá de este rol protector, estas células T-cooperadoras, también pueden estar involucradas en la patogénesis de muchas enfermedades inflamatorias. El asma es una enfermedad inflamatoria caracterizada por diferentes fenotipos clínicos. El asma alérgica es el resultado de un proceso inflamatorio dirigido por linfocitos Th2 alérgenoespecíficos, mientras que las células Th17, están involucradas principalmente en aquellas formas del asma, donde son los neutrófilos, más que los eosinófilos, los que contribuyen con la inflamación. La identificación en el asma alérgica de Th17/Th2, que son capaces de producir tanto IL-4 e IL-17, es congruente con la observación de que diferentes fenotipos clínicos pueden coexistir en el mismo paciente. En conclusión, está emergiendo una nueva perspectiva en la que diferentes subpoblaciones de células T, están activas en diferentes fases del asma 12

21 bronquial. El amplio espectro de los fenotipos clínicos es probablemente la expresión de diferentes roles celulares en la inflamación pulmonar. (102) Estudios recientes sugieren que diversas poblaciones de células T reguladoras (Treg) juegan un rol muy importante en regular la respuesta Th2, frente a alérgenos, manteniendo una tolerancia funcional. Las respuestas reguladoras parecen estar comprometidas en los individuos alérgicos pero pueden ser reconstituidas hasta cierto punto con inmunoterapia alérgeno-específica. En modelos experimentales, Treg pueden suprimir las respuestas Th2 frente a alérgenos, la eosinofilia en las vías aéreas, hipersecreción de cómo y la hiperrespuesta de la vía aérea. (103) EOSINOFILOS La infiltración eosinofílica es un hallazgo característico en las vías aéreas asmáticas. La inhalación de alérgenos resulta en un incremento marcado de eosinófilos activados en las vías aéreas, en el momento de la fase tardía de la reacción. Los eosinófilos están asociados al desarrollo de la hiperreacción de la vía aérea, a través de la liberación de proteínas básicas y radicales libres derivados del oxígeno. El reclutamiento de eosinófilos incluye la adhesión de los eosinófilos al endotelio vascular, en la circulación de vías aéreas, debido a la interacción entre moléculas de adhesión, la migración hacia la submucosa bajo la dirección de las quimiocinas, y su subsecuente activación y supervivencia prolongada. Anticuerpos bloqueadores de IL-5 causan una profunda y prolongada reducción de eosinófilos en la circulación y en esputo, pero no se asocian a la hiperreactividad bronquial o a los síntomas asmáticos. Por ejemplo existen pacientes con tos eosinofílica crónica, que no presentan la hiperreactividad bronquial ni los síntomas asmáticos, lo cual pone en duda el rol pivote de los eosinófilos en el asma bronquial. (4) Aunque los estudios de la sangre periférica, el lavado bronquio alveolar, y las biopsias bronquiales demuestran de forma consistente que los eosinófilos se incrementan en el asma y que sus números se relacionan a características de la gravedad del asma, el papel de los eosinófilos en el asma es sometido a reevaluación debido a su capacidad de iniciar la lesión tisular y remodelación, presentar antígenos y ser una defensa frente a virus. La inflamación eosinofílica se asocia con marcadores de remodelación de las vías aéreas, tales como aumento de los niveles de TGF-β y una lámina reticular engrosada. Los eosinófilos también pueden contribuir a la híper-respuesta de la vía aérea a través de las interacciones con los nervios parasimpáticos y la liberación de acetilcolina. La apoptosis de los eosinófilos, está destinada a limitar la inflamación y lesión tisular. Sin embargo, el número de eosinófilos apoptóticos se reduce significativamente en la mucosa bronquial de asmáticos en comparación con sujetos normales, y estos valores se correlacionan inversamente con la gravedad clínica del asma. (14) Estudios adicionales han ayudado a clarificar la regulación de los eosinófilos por IL-5 y por lo tanto su papel en el asma. Flood-Page et al, administraron anti-il-5 para sujetos asmáticos y después se evaluó la presencia de eosinófilos en la médula ósea, la circulación periférica, tejido de biopsia bronquial y lavado bronquio alveolar. Anti-IL-5 casi agotó completamente los eosinófilos en la circulación y el líquido de lavado bronquio alveolar, mientras que sólo la mitad de eosinófilos del tejido de las vías respiratorias y de la médula ósea se redujeron. Estas 13

22 observaciones sugieren que la eliminación de IL-5 no agota completamente los eosinófilos en los tejidos clave en el asma (es decir, el tejido de las vías respiratorias), pudiendo así contribuir a la fisiopatología del asma. Por otra parte, Liu et al, evaluaron la presencia del receptor de IL- 5 en los eosinófilos circulantes y en lumen de las vías respiratorias. Hay una marcada reducción del receptor de IL-5 en los eosinófilos del lavado bronquio alveolar de las vías respiratorias, y estas células no responden normalmente a la IL-5. Estos hallazgos sugieren que la influencia de la IL-5 se limita principalmente a las células circulantes, y que otras citoquinas cobran mayor importancia una vez que estas células han llegado a la vía aérea. (14) NEUTRÓFILOS El papel de los neutrófilos en el asma no está del todo definido, aunque los estudios han sugerido que los neutrófilos pueden desempeñar un papel en subtipos asmáticos seleccionados. Acumulación de neutrófilos en las vías respiratorias con frecuencia es una característica de los pacientes que mueren de asma, así como se señala en las vías respiratorias de pacientes asmáticos dependientes de corticoesteroides. Los neutrófilos son probablemente reclutados en las vías respiratorias por IL-8, que es secretada por las células epiteliales de las vías respiratorias y los neutrófilos mismos, y por la generación de elastasa de neutrófilos. Además, los neutrófilos se encuentran en mayor número en algunos pacientes con asma grave. En la actualidad, no está claro si esto es un reflejo de la gravedad de la enfermedad o una consecuencia del tratamiento con corticoesteroides. Finalmente, el neutrófilo es la célula predominante encontrada durante exacerbaciones de asma inducidas por virus. (14) Los neutrófilos pueden mediar la patogénesis del asma a través de la generación de mediadores proinflamatorios y la activación de la inmunidad innata. Se ha demostrado que tienen potentes funciones proinflamatorias con la liberación de varias citocinas, tales como TNF-α, IL-1, quimiocinas (por ejemplo, IL-8 o CXCL) y factores de crecimiento tales como GM- CSF y G-CSF. Por otra parte, el epitelio de los pacientes asmáticos con inflamación neutrofílica expresan altos niveles de receptores de tipo Toll (TLR2, TLR4), así como CD14 y proteína surfactante A. Esta regulación hacia arriba de los receptores inmunes innatos pueden ocurrir en respuesta a los aumentos de endotoxina en las vías respiratorias, colonización bacteriana o virus respiratorios. Además, la liberación incrementada de VEGF, TGF-β es encontrada con eosinófilos aislados de pacientes con asma, lo que sugiere un papel para esta célula en la remodelación de las vías respiratorias. (14) CÉLULAS EPITELIALES Las células estructurales de las vías aéreas, incluyendo las células epiteliales, fibroblastos y las células del músculo liso de las vías aéreas, son una fuente muy importante de mediadores inflamatorios, como lo son citoquinas y mediadores lipídicos en el asma. Como las células estructurales, sin duda, superan en número a las células inflamatorias, éstas se convierten en una fuente mayor de mediadores inflamatorios, llevando a una inflamación crónica en las vías aéreas. En adición, las células epiteliales pueden jugar un rol clave, traduciendo señales de 14

23 inhalación ambiental hacia respuesta de inflamación de vías aéreas, por lo que son probablemente un blanco importante para la terapia de corticoesteroides inhalados. (4) El epitelio de la vía aérea es una barrera fisicoquímica altamente especializada para evitar la entrada de agentes ambientales inhalados en el tejido. Además de la función de barrera, el epitelio puede coordinar el reclutamiento, la activación y diferenciación de células inmunes e inflamatorias, en respuesta a estímulos exógenos particularmente (contaminantes, alérgenos, virus), que tienen el potencial de causar daño epitelial. La infiltración celular inflamatoria está dirigida a los sitios de daño epitelial por la expresión de moléculas de adhesión de (ICAM-1), citocinas proinflamatorias (IL-1β, TNF-α, IL-6), metabolitos del ácido araquidónico (ácido 15- hydroxyeicosatetranoico [15 - HETE], 12,15-HETE, LTB4), quimiocinas (IL-8, MCP-1, RANTES, oncogén de crecimiento regulado alfa [Gro-/GRO-α], la eotaxina), y citoquinas (GM-CSF, IL-4, - 13, -9, -5, -10, -11, -16, TGF-β). [144] Las citocinas liberadas apoyan la supervivencia de los mastocitos, eosinófilos, basófilos, así como el cambio de isotipo de las células B a la IgE. Además, las células T, mastocitos y eosinófilos, que expresan el ligando CD40, son capaces de modular la función epitelial, esta interacción ha demostrado que puede modular la expresión de ICAM-1 y de la liberación de RANTES, IL-8, y MCP-1, así como el aumento de sensibilidad de las células epiteliales a TNF-α y la IL-1β. (14) En el asma, hay evidencia de inflamación crónica asociada con daño epitelial persistente, la cual contribuye a la remodelación de las vías respiratorias a través de la comunicación con los miofibroblastos subepiteliales y la activación de la unidad trófica del mesénquima. El desprendimiento de las células epiteliales es otro rasgo característico del asma, como es la marcada metaplasia de células caliciformes y la hipersecreción de moco. Los mediadores de esta lesión epitelial incluyen productos de células inflamatorias (por ejemplo, ECP, MBP, MMP- 9), especies reactivas de oxígeno (ROS), y las proteasas de los mastocitos, triptasa y quimasa. La lesión también puede ser inducida por agentes ambientales, tales como oxidantes o contaminantes exógenos, y alérgenos con actividad de proteasa intrínseca, tales como Der p 1 y Der p 9, que pueden alterar las uniones epiteliales. La pérdida de la función de barrera del epitelio da como resultados la activación epitelial y la disminución del aclaramiento mucociliar, exudación de plasma, y pérdida de mediadores de protección, dejando la submucosa de las vías respiratorias expuesta a agentes nocivos inhalados y a los mediadores broncoactivos (ET- 1, LTC4, NO, PGE2), que pueden contribuir a la híper respuesta de la vía aérea en el asma. (14) El epitelio está expuesto a agentes potencialmente perjudiciales de forma continua, y estudios epidemiológicos han identificado factores que incrementan el estrés oxidativo, tales como contaminantes ambientales (por ejemplo, partículas de diesel, humo de cigarrillo, ozono), y las infecciones por virus respiratorios como factores de riesgo en la patogénesis del asma. De los experimentos in vitro, las células epiteliales asmáticas parecen ser más susceptibles a la apoptosis inducida por estrés oxidativo que las células normales. Otros estudios encontraron una mayor liberación de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, IL-8, GM-CSF, RANTES) de células epiteliales bronquiales de asmáticos, en respuesta a la exposición de partículas de diesel en comparación con células de sujetos normales. (14) 15

24 El grado de daño epitelial en el asma ha sido demostrado que se correlaciona con la gravedad de la enfermedad y con el incremento en la expresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), un regulador clave de la función epitelial. La sobreexpresión de EGFR es insensible al tratamiento con corticoesteroides y se correlaciona positivamente con el espesor de la lesión de la lámina reticular, así se puede asociar la lesión epitelial a la remodelación de la submucosa subyacente. (14) INFLAMACIÓN ALÉRGICA La inflamación alérgica es tanto local como sistémica, la respuesta alérgica involucra una cascada de eventos inflamatorios, lo cual asocia los tejidos reactivos en el órgano blanco al desorden sistémico. Los anticuerpos IgE alérgeno-específicos junto a los mastocitos y basófilos juegan un rol central en el inicio de la cascada inflamatoria. En adición, han sido demostrados dos grandes mecanismos que contribuyen en el incremento del número de eosinófilos en las vías aéreas inflamadas de los sujetos alérgicos: el reclutamiento y la persistencia de células inflamatorias en las vías aéreas y la presencia de progenitores de médula ósea en los tejidos inflamados de la vía aérea. (24) MARCHA ALÉRGICA La dermatitis atópica, asma y rinitis alérgica son comorbilidades comunes. Los síntomas en la piel y la alergia a alimentos son generalmente los primeros síntomas alérgicos que ocurren en la vida. El asma es comúnmente presente durante el segundo y tercer año de la vida pero la rinitis se desarrolla después, particularmente la que es inducida por el polen. Sin embargo, la rinitis alérgica no es diagnosticada con facilidad en los infantes, lo cual dificulta los estudios epidemiológicos en los niños. En un estudio reciente que siguió a 94 niños con rinitis alérgica mostró un buen pronóstico para la dermatitis pero un riesgo incrementado para el desarrollo del asma. (24) 2.6 FACTORES DE RIESGO INTERACCIONES GENÉTICAS-AMBIENTALES Conceptos actuales de la patogénesis del asma han postulado que la aparición de la enfermedad y su evolución clínica son determinadas por las interacciones gen-ambiente, es decir, las personas que desarrollan asma son genéticamente susceptibles y también reciben un estímulo ambiental adecuado. En toda la gama de personas con asma en la población, la influencia relativa de los genes y los factores ambientales probablemente varía. (1) Interacciones genético-ambientales puede evaluarse por medio de estudios de casos y controles y estudios de cohortes, así como en la familia basada en estudios genéticos. La hipótesis subyacente es que los individuos con diferentes genotipos relacionados con el asma, tienen diferentes sensibilidades a la exposición ambiental. Khoury et al, sugieren varios posibles patrones de interacción entre genes y medio ambiente. En un patrón, la presencia tanto de un gen con susceptibilidad al asma y una exposición ambiental es necesaria para producir el exceso de riesgo para el desarrollo de la enfermedad. En el segundo modelo, un 16

25 factor ambiental podría producir un aumento en el riesgo de enfermedad en todos los individuos, pero un riesgo mucho mayor en individuos con el genotipo susceptible. En el tercer patrón de posible interacción entre genes y medio ambiente, la exposición ambiental por sí solo no producirá riesgo aumentado, pero en individuos con el genotipo susceptible, el factor ambiental, aumenta el riesgo de asma más que el genotipo solo. En el cuarto modelo, tanto el genotipo y la exposición ambiental son capaces de producir un mayor riesgo. Los patrones quinto y sexto se producen cuando hay un efecto opuesto del genotipo en función de si el factor ambiental está presente. (25) GÉNERO Una revisión de 2005 de los estudios prospectivos realizados en la última década muestran que los varones tenían un mayor riesgo de incidencia de asma o sibilancias, mientras que los estudios de los adolescentes o adultos, las mujeres mostraron estar en mayor riesgo. (26) Una explicación hipotética acerca de la elevación en la expresión de asma que se observa en los niños durante la infancia es la diferente geometría de las vías respiratorias. En los niños se ha demostrado que tienen vías respiratorias más pequeñas para un tamaño dado de pulmón que las niñas; se han encontrado velocidades más bajas de flujo aéreo en los niños de edad 4-6 años, además de una mayor resistencia a las vías respiratorias en comparación con las niñas de la misma edad. Esta diferencia en la anatomía de las vías respiratorias podría predisponer a los niños a más sibilancias y enfermedades del tracto respiratorio inferior. De hecho, en los niños se ha demostrado que tienen una mayor incidencia de infecciones del tracto respiratorio. (27) En un estudio de Tucson, la función pulmonar se midió a pocas semanas de nacer en 124 niños sanos. La incidencia posterior de sibilancias durante los primeros 6 años de vida se incrementó en niños con alta resistencia respiratoria y en las niñas con una baja capacidad residual funcional. (27) Una hipótesis para las mujeres en alto riesgo de desarrollar asma o sibilancias durante la adolescencia o la edad adulta, es el calibre más pequeño de la vía aérea relativo, en las mujeres frente a los hombres después de la pubertad. (28) ATOPIA La atopia, la tendencia a desarrollar respuestas de anticuerpos IgE a proteínas ambientales, puede ser evaluada por la IgE sérica total, IgE específica de alérgeno, y reacciones positivas a la prueba cutánea de alérgenos, o mediante evaluación con cuestionario de enfermedades asociadas con atopia (eczema, infantil, rinitis alérgica). (29) Los estudios epidemiológicos muestran consistentemente una asociación entre la atopia y el asma, aunque la fuerza de la asociación varía con el índice utilizado y la población de estudio. Burrows et al, evaluaron la asociación en una muestra aleatoria seleccionada de Tucson, Arizona, utilizando pruebas cutáneas con antígenos locales como un índice del estado atópico. En niños de 3 a 14 años de edad, atopia se asoció fuertemente con los ataques de sibilancias y 17

26 disnea, independientemente del diagnóstico. Análisis posteriores indicaron que la IgE sérica total fue más fuertemente asociada con el asma. (30) Otros dos estudios demostraron atopia parental y el asma como factores de riesgo para el asma en los niños. Los resultados también demostraron una interacción compleja entre estos factores y el género. Un estudio de 525 niños de Nueva Zelanda evaluó la relación entre los niveles de IgE sérica total a la edad de 11 años y el asma y encontró que la prevalencia de asma diagnosticada estaba fuertemente relacionada con el nivel de IgE sérica (p <0,0001). El asma no se presentó para los niños con los niveles de IgE de <32 IU / ml, mientras que el 36% de los niños con los niveles de IgE de 1000 UI / ml tenían asma. (31) Pearce et al, revisaron la literatura desde 1980 hasta 1998 para evaluar la asociación entre la atopia con el asma, sobre todo de los países occidentales. Ellos encontraron que más del 50% de los niños y adultos con asma eran positivos para la prueba cutánea, mientras que cerca de una cuarta parte de los niños no asmáticos y los adultos también eran prueba cutánea positiva. La proporción de casos de asma atribuible a la atopia varió de 25% a 63% entre los niños y entre el 8% y el 55% entre los adultos. Cuando los estudios que usaron los niveles de IgE fueron revisados, Pearce et al, encontraron que el riesgo atribuible a la atopia para el asma en adultos y niños variaba desde menos de 0% (es decir, protectora en un estudio con el hallazgo de una asociación inversa) a 80%. Estudios más recientes confirman la asociación de indicadores de atopia con el fenotipo de asma. (32) Claramente, el asma y la atopia se encuentran estrechamente vinculados, y las relaciones causales parecen complejas. Por otra parte, las vías causales mecanicistas permanecen difíciles de entender y requieren de más investigación. No obstante, la atopia en los padres y niños aumenta el riesgo de asma y puede ser utilizado como un factor de predicción empírica. (33) INFECCIONES RESPIRATORIAS Las infecciones respiratorias, muy comunes en los primeros años de vida, han sido consideradas como una posible causa de asma y se sabe que provoca sibilancias en niños con y sin asma. La Infección del tracto respiratorio inferior en niños, causada por el virus respiratorio sincitial (RSV), virus de parainfluenza, o por otros patógenos, es universal en la infancia. Un estudio basado en la comunidad en Tecumseh, Michigan, se estima que los niños experimentan, en promedio, 2,1 infecciones del tracto respiratorio inferior, en el primer año de vida y 1,5 entre la edad de 1 y 2 años. La incidencia de episodios graves de las infecciones respiratorias virales fueron capturados en otro estudio con vigilancia a través de una práctica en grupo pediátrico. Este estudio mostró que el 25% de los niños se vieron afectados en sus primeros 12 meses, que el 12% tuvo apariciones anuales a la edad de 5 años, y que el 8% de los niños de 6 a 8 años de edad experimentaron episodios anuales de infecciones. (34) Las personas con asma también pueden ser más susceptibles a las infecciones respiratorias en comparación con las personas sin asma. En un estudio longitudinal realizado en el Reino Unido, los adultos con asma no resultaron tener un mayor riesgo de infección por rinovirus que los individuos sin asma, pero sufrieron más frecuentemente de infecciones del tracto respiratorio inferior y tuvieron síntomas más graves y de mayor duración. (35) 18

27 Los estudios de seguimiento de niños con antecedentes de hospitalización por infecciones respiratorias sugieren que estas enfermedades pueden predisponer al asma. Los niños con hospitalizaciones anteriores tendían a tener una función pulmonar anormal en varios estudios que indican obstrucción del flujo aéreo, incluyendo la hiperinflación, aumento de la resistencia respiratoria y reducción de las tasas de flujo de espirometría. (36) En los niños con hospitalizaciones pasadas, el aumento de la reactividad de vías respiratorias también se ha demostrado después de la evaluación por el ejercicio, la inhalación de aire frío, metacolina, o provocación por inhalación de histamina. Un estudio de niños suecos hallaron que aquellos que fueron hospitalizados con bronquiolitis por VRS en la infancia tenían casi 9 veces más probabilidades de tener un diagnóstico médico de asma a los 13 años de edad que los niños sin infección. Además, el haber sido hospitalizados con bronquiolitis por VRS en la infancia, es un factor de riesgo independiente, para el asma y las sibilancias recurrentes (OR = 9,3, IC 95% ). (37) Henderson et al, informó sobre la relación de la hospitalización por bronquiolitis por VRS en la infancia y el asma en un estudio de base de nacimiento de cohorte poblacional de más de 8000 niños del Reino Unido. La hospitalización por bronquiolitis por VRS se asoció con diagnóstico médico de asma a los 7 años de edad (OR = 2,5, IC 95% a 04.03) sólo entre los niños no atópicos. Dado que la mayoría de los niños no son hospitalizados por enfermedad del tracto respiratorio inferior, estos resultados sólo se aplican a las infecciones más graves. Un estudio basado en la población de niños en East Boston, Massachusetts, también encontró que el antecedente de bronquiolitis o croup es un predictor de hiperreactividad en las vías aéreas.(38) Los estudios más recientes se han enfocado en el rol de la bronquiolitis causada por otros virus, diferentes al VRS, en el desarrollo del asma. Las bronquiolitis causadas por virus no-vrs son más heterogéneas que las bronquiolitis por VRS, pero los pacientes parecen presentar dos agentes causales en común; los rinovirus y los metapneumovirus, son menos invasivos que el VRS y los pacientes son propensos a presentar asma. (39) Piipo-Savolainen y colaboradores, siguieron a un grupo de niños, en Finlandia, después de presentar bronquiolitis virales, no causadas por VRS, durante la infancia desde hasta el 2000, momento en el que los sujetos de estudio fueran adultos jóvenes. En esta cohorte la prevalencia de asma a los 5-6 años era de 25% y de 15% a la edad de 8-10 años. Encontraron que el riesgo para asma era más alto, si la bronquiolitis en la infancia no fue causada por VRS; 32 versus 13% después de bronquiolitis por VRS, a la edad de 5-6 años, y 27 versus 6% a la edad de 8-10 años. En el 2000, cuando los sujetos eran adultos jóvenes, la prevalencia de asma en toda la cohorte era más alta que en la adolescencia, 30%. (39) Los dos grupos en este diseño de casos y controles, grupo no-vrs y grupo VRS, fueron construidos lo más puros posible. Todos los casos de VRS fueron confirmados microbiológicamente y los casos no-vrs tenían resultados negativos para VRS, y además en el momento de ser hospitalizados, no era temporada de infecciones por VRS. En conclusión, Piipo-Savolainen y colaboradores, encontraron que el asma y las reactividad bronquial eran comunes en adultos que habían sido hospitalizados en la infancia por bronquiolitis no 19

28 causadas por VRS; entre ellos la prevalencia del asma era significativamente más alta que en los sujetos que presentaron bronquiolitis por VRS. El desarrollo reciente en virología ha hecho posible determinar, de una mejor manera y más tempranamente, los agentes causales específicos en infantes con bronquiolitis y otros desordenes respiratorios. Lo cual llama a reevaluar el rol de diferentes agentes infecciosos en infantes sibilantes y su prognosis, asociada a agentes virales específicos. (39) Los estudios en niños y adultos con asma proporcionan pruebas concluyentes de que las infecciones virales de las vías respiratorias son la causa más importante para los episodios agudos de sibilancias. Usando la prueba de reacción en cadena de polimerasa-transcripción inversa (RT-PCR), por ejemplo, se ha encontrado que la infección por rinovirus humano (HRV) se ha convertido en la causa más importante de estos episodios agudos, que puede ser grave en algunos pacientes. Los estudios experimentales de inoculación con RV se utilizan para estudiar los efectos de las infecciones virales en el asma. Por ejemplo, el HRV puede estimular tanto los efectos inmediatos (la liberación de histamina) y tardías (eosinófilos). Además, las personas con alergias respiratorias pueden desarrollar mayores cambios en la respuesta de las vías respiratorias después de la inoculación experimental con HRV. (40) El rinovirus humano (HRV), es rinovirus sin una cubierta, de cadena simple de ARN, de la familia Picornaviridae. Sobre la base de la gran cantidad de exposiciones virales, el HRV es un patógeno importante en el desarrollo de la bronquiolitis aguda en los bebés. En contraste con el carácter estacional del VRS, las infecciones con HRV se producen durante todo el año y son la principal causa de la bronquiolitis que conduce a la hospitalización en niños fuera de los meses de invierno. Los niños hospitalizados con HRV tienden a ser mayores que los infectados por el VRS y son más propensos a tener antecedentes de sibilancias. Estos niños suelen tener más factores de riesgo atópico, eczema, sensibilización alérgica y asma paternal que los niños con VRS. (41) Esta diferencia, sin embargo, sólo puede referirse a las edades de los niños infectados y no a un efecto específico del virus. Similar a los casos de VRS, Kotaniemi-Syrjänen y colaboradores, reportaron que los niños que fueron hospitalizados por sibilancias por HRV durante los primeros 2 años de vida estaban en mayor riesgo de asma infantil (OR 4,14) en comparación con los niños hospitalizados por sibilancias con otros virus. Además, en una cohorte de niños en Tennessee, se encontró un mayor riesgo de asma en los niños con episodios de bronquiolitis durante los meses no-invierno. Además, aquellos con bronquiolitis durante un mes asociado con mayor exposición a rinovirus, tenían un riesgo 25% mayor de desarrollar asma en la infancia que los que desarrollaron infecciones durante los meses en que el VSR es la causa principal de la bronquiolitis. (41) Para los virus tales como el HRV que infectan relativamente pocas células en las vías respiratorias, las respuestas inmunes a los virus puede ser el mecanismo primario que causa los síntomas de las vías respiratorias y la disfunción de vías respiratorias inferiores. La producción de citoquinas, inducidas por virus y la activación de células inflamatorias, promueve la propensión al desarrollo de respuestas inflamatorias neurogénicas. Con la 20

29 replicación viral inicial en las células epiteliales, una gran cantidad de virus es liberada en secreciones de las vías y presumiblemente, en los tejidos pulmonares circundantes. (41) En otro estudio, en Boston, los niños de una cohorte de nacimientos con infecciones del tracto respiratorio inferior (croup, bronquitis, bronquiolitis o neumonía) en su primer año fueron dos veces más propensos a presentar de dos o más episodios de sibilancias que los niños que no padecieron infecciones del tracto respiratorio inferior. (42) Se han propuesto diferentes mecanismos para describir la posible relación entre las infecciones respiratorias virales, otros agentes biológicos y asma. Las hipótesis se refieren a la capacidad de las infecciones virales para incrementar la inflamación de las vías, un componente del fenotipo de asma; para mejorar la absorción de los aeroalergenos, y para influir en la célula T cooperadora tipo 1 y 2 y sus respuestas (Th1/Th2 ). (43) Poco después del descubrimiento de la IgE, se observó que las infecciones agudas virales podrían conducir la producción de IgE tanto específica como no específica. Aunque se observó una correlación, la razón mecanicista de este aumento (o de la función de la IgE en enfermedades virales, para el caso) sigue siendo desconocida. Sin embargo, la asociación de elevación de IgE y la similitud de los síntomas entre una infección viral del tracto respiratorio superior y la rinitis alérgica llevó a algunos investigadores a sugerir una posible relación causal entre las infecciones virales y la enfermedad atópica. (44) Uno de los virus más frecuentemente asociado con la enfermedad atópica es el virus respiratorio sincitial (VRS), un paramixovirus RNA monocatenario que es un patógeno importante en el hemisferio norte en los meses de pleno invierno e infecta a casi todos los niños de 2 años de edad. Aunque la mayoría de los niños adquieren esta infección temprano en la vida, un subgrupo de lactantes que se infectan con VRS desarrollan una bronquiolitis grave que requiere hospitalización. Sigurs et al. mostraron que después de la infección viral estos individuos se quedaron con un mayor riesgo de desarrollar asma (odds ratio [OR] = 12,7), así como la sensibilización alérgica (OR, 2,4). El riesgo se mantuvo presente hasta por lo menos los 13 años de edad. (45) En un estudio de 79 niños con infección documentada por VRS, indicó que algunos virus respiratorios pueden estimular una respuesta de IgE específica. El nivel de esta respuesta y el nivel de histamina y leucotrieno C4 en las secreciones nasales se asociaron con el grado de obstrucción de las vías respiratorias en la enfermedad de las vías respiratorias inferiores. Por otra parte, cuando 38 niños con infección por VSR fueron seguidos de forma prospectiva durante 48 meses, sólo el 20% con títulos indetectables de IgE específicos-vrs, desarrollaron episodios de sibilancias, en comparación con el 70%, con altos títulos de anticuerpos IgE específicos-vrs. Este hallazgo sugiere que la capacidad de generar una respuesta de IgE específica de virus puede ser un marcador para individuos con una predisposición genética a desarrollar hiperreactividad bronquial. Sin embargo no se ha establecido, si el virus específico de generación de IgE es un marcador o una causa de asma. (44) Otra hipótesis mecanicista, similar sugiere que las infecciones virales de las vías respiratorias aumentan la hiperreactividad de la vía aérea posterior y la respuesta de las vías respiratorias a 21

30 alérgenos inhalados. Los resultados de un pequeño grupo, examinado antes y después de la infección por rinovirus, indicó que ocho de los 10 sujetos experimentaron obstrucción de vías respiratorias 4 a 8 horas después de la inhalación del antígeno (reacción de fase tardía) durante la infección por rinovirus, mientras que sólo uno de los 10 sujetos presentó una reacción de fase-tardía antes de la infección. Por otra parte, cinco de los siete disponibles para más pruebas, todavía tenían evidencia de obstrucción de las vías aéreas, 4 semanas después de la inoculación del rinovirus. Esto sugiere que las infecciones respiratorias virales pueden tener un efecto prolongado sobre los factores involucrados en la patogénesis del asma. (45) La respuesta inflamatoria de las vías respiratorias está mediada por linfocitos T helper (Th), que pueden clasificarse en Th1 o Th2 subgrupos sobre la base de las citoquinas que generan cuando se activan. Los antígenos virales se ha demostrado que estimulan la producción de citoquinas asociadas a linfocitos Th1. Sin embargo, los estudios de las vías respiratorias asmáticas informan de la presencia de citoquinas asociadas a Th2 en lugar de la del perfil de Th1. Algunos han sugerido que los virus no producen una respuesta Th1 pura. Esto es apoyado por el virus de la producción de IgE específica observada en los lactantes con infección viral anterior, ya que la síntesis de IgE requiere la presencia de las citoquinas producidas por linfocitos Th2. Otra posibilidad es que las citoquinas Th1 pueden regular positivamente las funciones inflamatorias de células efectoras en el asma inducida por el virus. (46) Es probable que las células mononucleares se activen por altos títulos de virus, para secretar citoquinas proinflamatorias tales como IL-1, IL-8, TNF-α, y IFN-γ. Estas citoquinas pueden a su vez activar otras células en el entorno de las vías respiratorias y también son potentes inductores de la expresión de moléculas de adhesión. Junto con las quimiocinas generadas por células epiteliales, esta respuesta proporciona un potente estímulo para el reclutamiento de células inflamatorias, que se componen principalmente de los neutrófilos y las células T. El desarrollo de la disfunción de vías aéreas inferiores, o asma, puede ser determinada por muchos factores, incluyendo la respuesta inmune frente al virus respiratorio. (41) En los estudios de inoculación experimental, la cantidad de neutrófilos, IL-8 y el producto de la activación de los neutrófilos, la mieloperoxidasa, están estrechamente correlacionados con la severidad de los síntomas respiratorios. La liberación de la elastasa, potente secretagogo, puede estimular la secreción de moco en las vías respiratorias. Por lo tanto, los neutrófilos, los eosinófilos y los productos de activación pueden contribuir a la obstrucción de las vías respiratorias, sibilancias inducidas por virus, y las exacerbaciones del asma. (41) Recientemente, Wu y colaboradores, informaron que una gran cohorte retrospectiva de los niños que nacen cuatro meses antes del pico de la temporada de VSR tenía tanto el mayor riesgo de hospitalización por enfermedad respiratoria aguda baja y el mayor riesgo de asma entre los 4 y 5 años de edad. Este estudio apoya de nuevo la idea de que una grave infección por el VSR que requiere hospitalización se asocia con el desarrollo de atopia. (47) Se ha sugerido que el riesgo de atopia no es de la infección viral, pero en cambio es un resultado de una alteración inmune que permite la reducción de la inmunidad antiviral. De hecho, algunos investigadores han demostrado que las personas con enfermedad atópica han 22

31 reducido la producción de IFN-α de un subconjunto de las células dendríticas, que puedan predisponer a la debilidad de la respuesta inmune antiviral. (47) Curiosamente, el uso de un anticuerpo monoclonal dirigido contra un epítopo en el sitio antigénico A de la proteína F del VSR (palivizumab) como profilaxis contra VSR en lactantes prematuros, aumentó significativamente el tiempo hasta el primer episodio de sibilancias y diagnóstico médico de sibilancias recurrentes. (Razón de riesgo (RR) = 0,46). (47) USO DE ANTIMICROBIANOS y TEORÍA DE LA HIGIENE Los síntomas parecidos al asma, especialmente en niños pequeños, suelen ser tratados con antibióticos y una asociación ha sido observada entre el uso de estos fármacos y el riesgo de asma. El uso incrementado de antibióticos en los niños y la creciente prevalencia de asma en los países desarrollados ha llevado a la hipótesis (congruente con la hipótesis de la higiene) que el uso de antibióticos puede contribuir al asma mediante la alteración de la colonización normal de la flora intestinal en los lactantes e incrementando la respuesta atópica (Th2). (14) Las pruebas demuestran que los seres humanos expuestos a entornos de granja, que son ricos en microbios, muestran niveles significativamente reducidos de asma en comparación con los entornos no rurales. Los estudios han demostrado que la proporción de la flora intestinal aeróbicas y anaeróbicas en comparación con los niños de Suecia - Estonia es diferente y paralela a la diferencia de atopia entre estas poblaciones. Experimentos en ratones han demostrado que aquellos que recibieron antibióticos orales presentaron alteración de la flora intestinal y una deficiente respuesta inmune Th1. (14) Actualmente la teoría de la higiene tiene seguidores y detractores, ya que el asma también se ha visto incrementada en países en vías de desarrollo donde el acceso a medicamentos es limitado y las condiciones de vida exponen con frecuencia a los niños a diferentes microorganismos. (5) Está ampliamente aceptado que la expresión del fenotipo (Th1 y Th2) de las células T helper, está fuertemente influenciado por factores ambientales, particularmente por la incidencia de infecciones sistémicas durante la niñez. Los pacientes asmáticos tienen un desbalance entre los dos subtipos, donde se ve favorecido el Th2, responsable del desarrollo de la sensibilización alérgica; cualquier proceso que restaure el balance de esta expresión debería tener un efecto en la incidencia del asma. Consecuentemente, las infecciones a temprana edad pueden prevenir el desarrollo de la atopia así como aumentar la respuesta Th1 y deprimir la respuesta Th2, restaurando el balance de la expresión fenotípica. Esta teoría es apoyada por estudios experimentales en modelos animales y por evidencia epidemiológica. (5) La exposición reducida a las bacterias, y por lo tanto a las infecciones, durante la infancia a través de la esterilización sobre-entusiasta del ambiente, se cree que aumenta el riesgo de alergia. En el estudio que compara las poblaciones de Estonia y Suecia, se encontró que la población de Estonia tiene una menor prevalencia de alergia, lo cual fue proporcional a la cantidad de lactobacilos encontrados en el tracto intestinal de los pacientes. Luego la comparación entre niños alérgicos y no alérgicos, mostró conteos más altos de lactobacilos en los niños no alérgicos. (5) 23

32 2.6.6 CONTAMINACIÓN DEL AIRE EXTERIOR La contribución de la polución del aire al asma es un área de gran interés. Está bien establecido que contaminantes tales como el dióxido de azufre, dióxido de nitrógeno, ozono y materia particulada pueden agravar el asma. La contaminación por partículas ultrafinas, pueden ser particularmente dañinas, ya que se depositan eficientemente a través del tracto respiratorio. Sin embargo, el rol de los contaminantes en la causalidad del asma en individuos previamente sanos es menos certero. (5) Contaminantes del aire exterior se pueden clasificar por su origen como naturales o artificiales. Entre los contaminantes atmosféricos de origen natural es la materia en partículas (PM), que incluye los bioaerosoles, compuestos orgánicos volátiles y ozono. Para el asma, los contaminantes artificiales claves, son los resultantes de la combustión de combustibles fósiles producidos por automóviles, plantas de energía, dispositivos de calefacción, y las fuentes industriales, así como las emisiones de sustancias químicas de las instalaciones de fábricas, tanques de almacenamiento y liberaciones accidentales. (14) Muchas ciudades, pueblos pequeños y aldeas del mundo en desarrollo tienen el problema del humo del uso de combustibles de biomasa para cocinar bajo techo y calefacción. Análisis exhaustivos de los efectos en la salud de estos contaminantes han sido publicados y éstos deberían ser examinados para adjudicarles su responsabilidad en la salud de los individuos. La contaminación del aire ha sido considerada como una posible causa del asma, además de ser una exposición que puede agravar el estado de las personas con asma. (48) El Estudio de Salud Adventista de Smog (AHSMOG) es un estudio de cohorte prospectivo que incluyó a más de adultos no fumadores (27 a 87 años de edad) que residían en California en En sus primeros 10 años de seguimiento, Abbey et al, encontraron un 30% más de riesgo de asma durante 1000 h / año de exposición a la concentración de PM10 (PM <10 micras de diámetro aerodinámico) que superaron los 100 g/m3. Un informe posterior sobre los participantes AHSMOG, utilizando 8 horas como media de la concentración de O 3, durante , como la exposición e informó que el riesgo de desarrollar asma se duplicó por 27 partes por billón, aumento en los hombres pero no en las mujeres, después de ajustar por edad, educación, infección respiratoria antes de los 16 años, y el hábito de fumar. (49) Los resultados de un estudio de cohorte de niños estadounidenses sugieren que la combinación de una alta exposición al O 3 y el ejercicio, lo que aumenta la dosis inhalada, pueden afectar la incidencia de asma. El Estudio de Salud de los Niños incluye niños 9-16 años de edad sin asma y que viven en 12 comunidades del sur de California. Las comunidades fueron clasificadas con niveles de contaminación altos y bajos, y los niños fueron clasificados según el número de deportes que se practican. En las comunidades con altas concentraciones de O 3, niños jugando tres o más deportes tenían un riesgo tres veces mayor de diagnóstico médico de asma en comparación con los niños que no juegan ningún deporte. Esta asociación no se observó en las comunidades con bajos niveles de O 3. (50) 24

33 Otro estudio transversal dirigido a la contaminación del aire en general se llevó a cabo entre estudiantes de secundaria en Taiwán como parte del estudio ISAAC. (51) Los investigadores estudiaron el papel de la exposición a largo plazo (concentración media anual) a la contaminación del aire y la prevalencia del de asma. Ellos observaron que la exposición a largo plazo al total de partículas en suspensión, NO 2, CO, O 3 y polvo en el aire se asoció con una mayor prevalencia de asma, después de ajustar por el ejercicio, el tabaquismo, la exposición al tabaco el consumo de alcohol, el uso de incienso y ambientales. Un estudio similar de niños de secundaria que viven en 24 condados y ciudades en Taiwán encontró una asociación positiva entre el diagnóstico médico de la prevalencia del asma y la exposición al CO y NO 2, ajustado por edad, antecedentes de eccema atópico, y educación de los padres. (52) Los investigadores del Estudio de la Salud de los Niños, en una sub-muestra de selección al azar de los participantes del estudio, encontraron que la asociación de tráfico relacionados con la contaminación y los niveles de NO 2, medido fuera del hogar del participante, al aire libre los niveles de NO 2 se asociaron con un 83 % de incremento (95% IC 1.4 a 3.22) en el riesgo de diagnóstico médico de asma, por cada 5,7 ppb de aumento en NO 2. Además, encontraron una asociación más estrecha con la distancia residencial de una autopista y con estimaciones basadas en modelos de la contaminación al aire libre de una autopista y aumento del asma, sibilancias, y el uso de medicación para el asma. (55) Existe evidencia epidemiológica y experimental que sugiere que la contaminación proveniente de los vehículos motorizados es responsable del incremento de la prevalencia del asma, pero la evidencia no es consistente. Un hallazgo interesante que apoya el rol causal de la contaminación del aire en el asma, es que las partículas de la combustión del diesel (DEPs, por sus siglas en inglés) actúan como adyuvantes, promoviendo la producción local de IgE y subsecuentemente la respuesta alérgica. Adicionalmente, ha sido demostrado que las DEPs absorben varios antígenos, tales como el polen de la grama, por lo que son potenciales acarreadoras de estos antígenos, incrementando su deposición en las vías aéreas. (5) La polución de los motores por lo tanto actúa tanto como estimulantes del impacto alérgico de los aeroalergenos y facilitadores de la presentación de estos aeroalergenos en las vías aéreas. Análisis de la cantidad de los alérgenos inhalados sugieren que, sin embargo, la exposición natural no es suficiente para inducir asma y que este factor juega un rol más importante en la exacerbación de la enfermedad existente. El control de la exposición a aeroalergenos es un método que puede ser beneficioso para modificar la progresión del asma. (56) Un estudio sobre casi niños de 5 a 7 años de edad de nueve comunidades de la cohorte de niños de California Children s Health Study y otras cuatro comunidades se iniciaron en 2003 para estudiar las características que pueden aumentar la susceptibilidad de los niños a los efectos de tráfico relacionados con la contaminación. Los resultados preliminares mostraron que los sujetos que viven a menos de 75 metros de una carretera principal se asociaron con un mayor riesgo de diagnóstico médico de asma (OR = 1,29, IC 95% ), asma frecuente (OR = 1,50, IC 95% 1,16-1,95), y sibilancias (OR = 1,40, IC 95% ). Entre los residentes de larga duración (los que viven en la misma casa desde que el niño tenía 2 años o antes) sin 25

34 historia familiar de asma, un aumento del riesgo de diagnóstico médico de asma (OR = 1,85, IC 95% a 03.09), asma frecuente (OR = 2,46, IC 95% 1,48-4,09) y sibilancias (OR = 2,74, IC 95% ) se asoció a vivir dentro de 75 metros de una carretera principal. (57) Los hallazgos experimentales han sugerido que las partículas de diesel pueden aumentar la sensibilización a los alérgenos y aumentar el riesgo de asma. Evidencia que respalda esta hipótesis puede ser encontrada en los estudios, en gran parte realizado en Europa, mostrando mayores tasas de síntomas y la sensibilización asociados a vivir cerca de una carretera principal. (58) La evidencia sugiere una relación entre el desarrollo del asma a largo plazo de la exposición al O 3. Sin embargo, se necesitan más estudios para confirmar esta asociación y determinar el papel de los contaminantes del aire. Por otra parte, la tendencia actual del asma en aumento no puede explicarse fácilmente por los cambios en los niveles de los contaminantes de la combustión. Nuevas pruebas sobre las emisiones relacionadas con el tráfico y el asma tiene aplicaciones potencialmente amplias. (14) CONTAMINACIÓN DEL AIRE INTERIOR, INCLUYENDO AEROALERGENOS En el hogar y otros ambientes interiores, niños y adultos inhalan contaminantes diversos que pueden estar asociados con el riesgo de asma. Estos contaminantes incluyen fuentes de combustión las emisiones procedentes de cocinas y hornos, calentadores alimentados por gas o de queroseno, estufas de leña / chimeneas, humo de tabaco, compuestos orgánicos volátiles y semivolátiles liberados de productos para el hogar, muebles, y otras fuentes, y los alérgenos de insectos, hongos, ácaros, roedores y animales domésticos. Muchos de estos contaminantes se han examinado como factores que pueden causar o exacerbar el asma. (14) La creciente evidencia indica que el tabaquismo materno se asocia con un mayor riesgo de aparición de asma así como la exacerbación del asma y que los niveles de exposición a los alérgenos puede afectar la incidencia de asma y sibilancias. (14) Un comité del Instituto de Medicina revisó la evidencia sobre la contaminación del aire interior y el asma infantil y llegaron a conclusiones con respecto a la causalidad y exacerbación. Investigaciones se han ocupado de la exposición a óxidos de nitrógeno de las cocinas. Las casas con estufas naturales con motores de gas o de propano tienden a tener niveles de NO 2 sustancialmente superiores a los de los hogares con estufas eléctricas; algunas investigaciones indican un mayor riesgo de síntomas respiratorios, incluyendo sibilancias, en los hogares con estufas de gas. Sin embargo, los datos son incompatibles y no indicativos de un efecto de los óxidos de nitrógeno en el aumento de la incidencia de asma. Por otra parte, la exposición a altos niveles de NO 2, en la semana antes de adquirir una infección viral respiratoria aumenta la gravedad de las exacerbaciones del asma. (59) 26

35 La fuente más importante de dióxido de nitrógeno (NO 2), dentro del hogar es el uso de aparatos de gas sin ventilación. S.E Moran, et al., condujeron un estudio en adultos de Gran Bretaña, quienes fueron seguidos desde nacimiento hasta las edades de 23 y 33 años, quienes estuvieron expuestos a la cocina con gas propano durante la niñez y adultez, con la finalidad de medir su función ventilatoria. Encontraron que los sujetos que usaron gas para cocinar en el momento del estudio tenían un FEV1 y FEV1/FVC, significativamente más bajos que los que utilizaron estufas eléctricas. La función ventilatoria de los sujetos que utilizaron tanto estufas de gas y eléctricas, a través de su vida, fue intermedia. (60) La interacción estadística entre la historia de asma/sibilancias y el combustible actual para cocinar, fue significativa tanto para FEV1 y FEV1/FVC. Por lo que los sujetos fueron analizados por separado según su historial de asma/sibilancias. No se encontró una asociación estadísticamente significativa entre cocinar con gas y la función ventilatoria en pacientes que nunca había presentando historial de asma o sibilancias. Los asmáticos que utilizaron gas para cocinar tenían una reducción significativa en FEV1 y FEV1/FVC, comparado con los asmáticos que utilizaron estufas eléctricas. (24) La exposición a alérgenos inhalados en edades tempranas es sabido que resulta en hipersensibilidad inmediata y se cree que es un factor de riesgo dominante para el asma. Un aumento en la prevalencia del asma puede reflejar un incremento en los alérgenos en el aire interior, como los que se encuentran en el polvo de la casa, epitelios animales, diferentes materiales de amueblado, peluches y ventilación disminuida. (5) Alérgenos del medio ambiente se han identificado en muchos estudios epidemiológicos como una causa importante del asma. Más del 80% de los niños con asma están sensibilizados a los alérgenos ambientales, y algunos alérgenos, en particular los que se encuentran en el entorno del hogar. Los estudios de asma inducida por alérgenos ha sido importante para demostrar el desarrollo de la inflamación. Los eosinófilos y los basófilos pueden aparecer tan pronto como 7 horas después de la inhalación de alérgenos con eosinófilos que persisten durante 3 días después de la exposición a alérgenos. (14) Los aumentos en los eosinófilos y basófilos están asociados con un mayor número de su antepasado común que circula en la sangre, lo que sugiere el alérgeno inhalado estimula la producción de médula ósea de estos progenitores. Esta posibilidad se ha confirmado mediante la medición de progenitores de médula ósea directamente en aspirados de médula ósea 24 horas después de la inhalación de alérgenos en pacientes con asma leve. (14) Los mediadores broncoconstrictores responsables de la respuesta temprana inducida por alérgenos (RTA) y la respuesta alérgeno tardía (RAT) se han aclarado en gran medida. La histamina y leucotrienos (CysLT cisteinil) son liberados y se han observado después de la provocación con alérgeno in vivo y puede aumentar la permeabilidad microvascular y estimulan la secreción de moco. Como consecuencia de la RTA los eosinófilos, mastocitos, basófilos y son atraídos hacia las vías respiratorias, provocando una mayor liberación de histamina y leucotrienos. (14) 27

36 Después de la provocación con alérgeno, la médula ósea aumenta su capacidad de respuesta a IL-5, promoviendo así la producción de eosinófilos y basófilos para propagar aún más la respuesta inflamatoria. (14) En un estudio de cohorte prospectivo realizado en el Reino Unido encontraron que los niveles de ácaros del polvo doméstico (HDM, house dust mite, por sus siglas en inglés) pueden ser predictivos del desarrollo posterior de asma. Los niños con mayores niveles de antígeno HDM en sus hogares tendieron a tener sibilancias a una edad más joven. (61) El Estudio Multicéntrico de Alergia, alemán siguió 1314 niños desde recién nacidos a 13 años de edad y encontró que la sensibilización a alérgenos perennes, antes de los 3 años de edad, como HDM, y el pelo de gato y perro, se asoció con una pérdida de la función pulmonar en la edad escolar. (62) Otro estudio de 474 niños de los Estados Unidos, indicó que la exposición a dos o más perros o gatos en el primer año de vida puede reducir el riesgo subsiguiente sensibilización alérgica a los alérgenos múltiples en la infancia. (63) Los resultados de una cohorte de nacimiento alemán de 939 niños seguidos hasta la edad de 7 años, mostró una fuerte asociación entre la sensibilidad a los alérgenos HDM o alérgenos de gato y sibilancias desde los 3 años. (64) Los estudios prospectivos de cohorte han estudiado también la relación entre la exposición al moho y el riesgo de asma. Un estudio de 1916 niños finlandeses, de 1 a 7 años de edad, utilizando los informes de los padres sobre el moho y la humedad, después de 6 años de seguimiento, la exposición al moho se encontró que era un factor de riesgo independiente para el desarrollo de asma. La incidencia de diagnóstico médico de asma fue el doble para los niños en hogares con olor a moho en comparación con los que no. Una revisión de la literatura sobre hongos (hongos que crecen en lugares húmedos, y adoptan la forma del molde, en cuya superficie se encuentren, usualmente comida) en el interior y el asma concluyó que los hongos interiores en el hogar aumentan el riesgo de asma en adultos y la exposición a los mohos en el trabajo aumenta el riesgo de sibilancias. Los autores también observaron que la exposición al moho en interiores aumenta la gravedad de asma y que la eliminación de la exposición alivia o elimina los síntomas de asma. La sensibilización a moho también se ha relacionado con la presencia, persistencia y severidad del asma. (65) La exposición y sensibilización al alérgeno de la cucaracha es un factor de riesgo importante para el asma en las ciudades de Estados Unidos. Se ha reportado que entre el 25% y 37% de los niños asmáticos han desarrollado hipersensibilidad mediada por IgE, contra los alérgenos de la cucaracha. Entre 100 pacientes presentando crisis asmática en un hospital en Chicago (13 niños y 87 adultos), 60 estaban sensibilizados a la cucaracha. (66) Un 41 a 86% de las casas de las ciudades de los Estados, se encontraron los principales alérgenos de la Blatella germanica (cucaracha alemana), en concentraciones por encima del umbral propuesto para causar la enfermedad (>2U/g polvo del hogar, correspondiendo a 80ng/g polvo). (66) 28

37 En Europa, se reportan prevalencias entre 13 y 16.5% de niños y adultos con síntomas respiratorios o con asma y/o rinitis. En una investigación de 623 voluntarios, adultos, sanos, se encontró IgE específica contra la Blatella germánica en un 4.7%. La exposición al alérgeno de la cucaracha puede ser demostrada en las casas y escuelas donde existe evidencia visual de infestación por cucaracha. (66) T. Hirsch, et al., realizaron un estudio en estudiantes de 5 a 11 años en escuelas del este de Alemania, con el propósito de encontrar la prevalencia de pacientes con síntomas respiratorios, asma y/o rinitis alérgica, sensibilizados a los alérgenos de la Blatella germánica. Encontraron que los niños sensibilizados a los alérgenos de la Blatella germánica, presentaron un riesgo mayor a desarrollar asma o rinoconjuntivitis alérgica, comparados con los niños no sensibilizados a la cucaracha. Sin embargo encontraron que esta asociación se presentaba más fuertemente a otros alérgenos como el polen o el Dermatophagoides pteronyssinus (ácaro del polvo). (66) La prevalencia de sensibilización al alérgeno de la cucaracha (Blatella germánica), en el estudio de T. Hirsch, et al., fue de 3.9%, la cual es de alguna manera más baja que el control estadounidense de 6.0%. Sin embargo en los estudios de Estados Unidos, se toma como positivo a la sensibilización a los alérgenos de la cucaracha, a un reactivo que contiene un extracto mixto el cual incluye los alérgenos de Blatella germánica, Blatella orientalis y Periplaneta americana. (66) Basándose en este hecho se puede inferir que la sensibilización a la cucaracha es frente a varias especies y no sólo a una en específico. Análisis de la cantidad de los alérgenos inhalados sugieren que, sin embargo, la exposición natural no es suficiente para inducir asma y que este factor juega un rol más importante en la exacerbación de la enfermedad existente. El control de la exposición a aeroalergenos es un método que puede ser beneficioso para modificar la progresión del asma. (5) 29

38 2.6.8 EXPOSICIONES OCUPACIONALES Más de 200 agentes han sido identificados en el lugar de trabajo, incluyendo los alérgenos tales como caspa de animales, harina de trigo, psilio, y enzimas, que causan estrechamiento de las vías respiratorias a través de las respuestas mediadas por IgE. Exposiciones relacionadas con el trabajo y los accidentes por inhalación son un riesgo significativo para la nueva aparición de asma. (14) Los isocianatos son compuestos altamente reactivos y de uso frecuente en el ámbito industrial. Principalmente se usan en industrias de pinturas y recubrimientos, fabricación de poliuretanos y como adhesivos. Los poliuretanos se forman como resultado de una reacción química entre el grupo isocianato (CNO) y el grupo hidroxilo (OH) de los poliésteres y poliéteres. (101) Los isocianatos son sensibilizantes respiratorios reconocidos, capaces de inducir asma ocupacional en personas no sensibilizadas previamente e incrementar violentamente los síntomas de asma en las ya sensibilizadas, no existiendo en estos casos un nivel de concentración seguro.(101) Cuando sensibilizadores químicos industriales son inhalados por un sujeto sensibilizado en el laboratorio, a menudo una respuesta asmática temprana se puede provocar, similar a la inducida por un alérgeno. Esto puede ser seguido por una respuesta asmática tardía. Algunas diferencias pueden existir, sin embargo, entre la respuesta a los alérgenos inhalados y sensibilizadores químicos. Por ejemplo, son infrecuentes las respuestas tempranas aisladas; el comienzo de la respuesta tardía puede ocurrir antes que con el alérgeno, y la prevalencia de respuestas tardías es más alta que con el alérgeno. Las respuestas de las vías respiratorias inflamatorias causadas por sensibilizadores ocupacionales no parecen diferir sustancialmente de otras causas de asma, tales como alérgenos del medio ambiente. (14) EXPOSICIÓN AL HUMO DE TABACO: El consumo de tabaco es sin duda la exposición más frecuente a un agente inhalado con efectos graves y adversos en el tracto respiratorio. Tal vez, debido a la sensibilidad de los pulmones de los asmáticos al humo del cigarrillo, hay una tendencia a que los fumadores jóvenes presenten una función pulmonar algo mayor y un menor grado de sensibilidad respiratoria subyacente que los no fumadores - un fenómeno denominado a veces como el "efecto del fumador sano". Sin embargo, hay datos importantes que demuestran que el tabaquismo activo tiene el efecto general de aumentar la sensibilidad de las vías respiratorias no específicas, tal vez mediante la inducción de la inflamación de éstas. Los fumadores reportan sibilancias con más frecuencia que los no fumadores, la hiperreactividad de las vías respiratorias y el aumento de las sibilancias en los fumadores activos tiende a disminuir al dejar de fumar. El tabaquismo activo, no ha estado directamente relacionado con el asma como causa, y las personas que fuman tienden a tener menor respuesta de vías respiratorias, al inicio del hábito de fumar, por el efecto broncodilatador inicial que tiene el humo del cigarrillo al ser inhalado. (67) 30

39 La evidencia sobre el tabaquismo activo y el riesgo de asma se revisó el Informe de 2004 del US Surgeon General, sobre las consecuencias de fumar. Ese informe reveló que el tabaquismo activo se asocia con sibilancias, pero las pruebas sobre la causalidad del asma no fueron bien esclarecidas, lo que refleja diferentes diseños de estudio y enfoques y posiblemente, el sesgo de selección. Las pruebas eran suficientes para inferir que el fumar causa mal control de la enfermedad en las personas con asma. (68) EXPOSICIÓN INVOLUNTARIA/FUMADOR PASIVO Los niños no fumadores también están expuestos al humo de segunda mano (SHS) o humo de tabaco ambiental (HTA), que son los nombres de la mezcla del humo lateral emitido por el cigarrillo encendido y el humo exhalado de nuevo en el aire por el fumador. Fumar añade partículas respirables y gases irritantes al aire interior y representa una de las principales fuentes de partículas finas en el aire de los hogares de Estados Unidos. Para la caracterización de los niveles de los componentes del humo del tabaco al que están expuestos los niños, las exposiciones personales a partículas y gases en el humo del tabaco, como la nicotina, se miden. La cotinina, un metabolito principal de la nicotina, ha sido ampliamente investigado en los niños en relación con el tabaquismo de los padres. En comparación con los niños que viven en hogares donde no se permite fumar, los niños que viven con fumadores tienden a tener sustancialmente niveles más altos de cotinina en la sangre, la saliva, el cabello o la orina. (69) La exposición al humo de tabaco ajeno podría contribuir tanto a la causalidad y la exacerbación del asma en los niños. Con respecto al aumento del riesgo de asma, el tabaquismo pasivo aumenta el riesgo de más infecciones respiratorias bajas durante los primeros años de vida. En segundo lugar, el humo de segunda mano puede tener toxicidad directa, lo que induce y mantiene la mayor capacidad de respuesta no específica de las vías respiratorias, encontrada en niños asmáticos. En tercer lugar, hay evidencia sustancial que sugiere que la exposición intrauterina a los componentes del humo del tabaco puede afectar la respuesta de las vías respiratorias, después del nacimiento. (70) Young et al, evaluaron la respuesta no específica las vías respiratorias mediante provocación con histamina en 63 niños normales con una edad media de 4,5 semanas. Incluso a esta temprana edad, el tabaquismo de los padres y los antecedentes familiares de asma se asociaron con hiperreactividad bronquial. (71) En un estudio prospectivo similar, Hanrahan y colegas encontraron que los niños cuyas madres fumaron durante el embarazo tenían un nivel más bajo de la función de la vía aérea poco después del nacimiento. (72) Existe una extensa literatura sobre el tabaquismo pasivo y asma infantil. Los primeros estudios mostraron que los niños expuestos al humo de tabaco en el hogar tienen una mayor frecuencia de sibilancias, aunque la evidencia sobre esta asociación no fue uniforme. En su evaluación del riesgo de 1992 de exposición al humo de segunda mano, la Environmental Protection Agency, (EPA) concluyó con pruebas suficientes para determinar el tabaquismo de los padres como un factor que podría empeorar la situación de los niños con asma. Por ejemplo, los niños con padres que fuman tienen mayor reactividad bronquial y hacen uso de la atención médica para el asma, con mayor frecuencia. Hubo evidencia sugerente pero no concluyente de que el humo de segunda mano también podría causar asma. (73) 31

40 El informe de 2006 de la Surgeon General, proporciona una revisión completa y reciente de la evidencia. Un total de 41 estudios transversales con información cuantitativa de los riesgos fueron analizados, encontrando que si uno de los padres fumaba, el OR fue de 1.23, en comparación con no fumadores. La exposición en el hogar al humo de tabaco también se asoció con sibilancias. La prueba se consideró suficiente para inferir una relación causal entre el tabaquismo de los padres y haber tenido asma. (69) BRONCOCONSTRICCIÓN INDUCIDA POR EL EJERCICIO Broncoconstricción inducida por ejercicio (BIE) ocurre en el 70-80% de los pacientes con asma sintomática. La magnitud de BIE se correlaciona con el grado de la hiper-respuesta de la vía respiratoria. Por lo tanto, en muchos pacientes con asma leve y respuesta de la vía aérea levemente incrementada, incluso el ejercicio vigoroso no causa broncoconstricción. Ocasionalmente, sin embargo, la BIE puede ser la única manifestación de asma. (74) BIE se debe probablemente a los esfuerzos de las vías aéreas para calentar (a temperatura corporal) y humedecer completamente el aumento del volumen de aire inhalado durante el ejercicio. En algunos pacientes asmáticos, este proceso puede causar la liberación de mediadores broncoconstrictores de las vías aéreas por los mastocitos. El más importante de estos mediadores identificados hasta la fecha son los CysLT (LTC4 y LTD4) e histamina, que parecen causar broncoconstricción después del ejercicio sin causar un aumento en la inflamación eosinofílica de las vías respiratorias. El aire inspirado completamente humidificado y lo más cerca de la temperatura corporal, es el que menos probablemente desarrolle BIE. (74) McNeill et al, encontraron que en muchos pacientes asmáticos con BIE el episodio de la broncoconstricción es seguida por un período en el que el ejercicio produce menos broncoconstricción, y que con series repetidas de ejercicio de la broncoconstricción puede ser abolida. Varios mecanismos se han propuesto para explicar la refractariedad al ejercicio, con la más probable es la liberación de prostaglandinas inhibidores que protegen parcialmente las vías respiratorias. PGE2 actúa como un antagonista funcional a través de camp en el músculo liso bronquial, como un inhibidor de la liberación de mediador, o a través de un mecanismo aún no explicado. (75) DIETA Potencialmente, una dieta inapropiada puede predisponer al desarrollo de asma o agravar el asma ya establecida. La nutrición puede tener sus efectos desde una edad muy temprana, incluso in utero, ya que la nutrición fetal juega un rol importante en muchos aspectos de la enfermedad más tarde en la vida. Sin embargo un estudio Cochrane, hizo una revisión de los efectos de dietas que evitaran los alérgenos durante el embarazo, se encontró poca evidencia que sugiera que tales dietas son beneficiosas. (5) La evidencia sobre el rol de la nutrición después del nacimiento es mucho más consistente. Una revisión Cochrane de dietas que evitaran alérgenos durante la lactancia, encontró un efecto protector significativo contra el eczema atópico, sugiriendo que la nutrición a una edad 32

41 temprana tiene un rol importante en el desarrollo de las alergias. Oddy y colaboradores, encontraron que la lactancia materna exclusiva por los primeros 4 meses de vida tiene un efecto protector significativo contra el desarrollo del asma a la edad de 6 años. (5) Además, la edad a la que se excluye leche, de la dieta del infante se correlacionó fuertemente con el desarrollo del asma, esto sugiere que la exclusión de leche que contenga alérgenos, es de importancia primaria para el desarrollo de la respuesta inmune. (5) Aunque se han publicado varios estudios sobre el papel de la lactancia materna en la etiología del asma, los resultados han sido positivos y negativos. Conceptualmente, las consecuencias favorables de la lactancia materna para el bebé incluyen la adquisición de anticuerpos maternos y células inmunocompetentes como los macrófagos y los leucocitos y la protección contra la aparición precoz de las infecciones respiratorias. Sin embargo, la lactancia materna también puede ser una vía de exposición a una variedad de antígenos de la madre. Para la cotinina, la leche de vaca, huevos, trigo, IgE materna, y linfocitos sensibilizados. Meta-análisis han indicado que la lactancia puede reducir el riesgo de enfermedades atópicas, incluyendo el asma. (76) Ellwood y colegas, utilizaron datos del estudio ISAAC para evaluar la dieta y la variación en la prevalencia de sibilancias entre 53 de los 56 países participantes. Los resultados mostraron una relación inversa de la prevalencia con la ingesta de almidones, cereales y verduras. (74) En un componente holandés de ISAAC-2, el alto consumo de productos integrales y el pescado se asocia con un menor riesgo de asma prevalente. (75) Mucha de la investigación en el efecto de la dieta en los adultos ha sido enfocada en vitaminas antioxidantes y ácidos grasos poli-insaturados. El estrés oxidativo en los pulmones contribuye a la inflamación en el asma, por lo tanto es plausible que una ingesta alta de antioxidantes pueda ser protectora. Por otra parte, la actividad de la enzima antioxidante, superoxido dismutasa, está más disminuida en pacientes asmáticos que en controles sanos, lo cual sugiere que los pulmones asmáticos sean menos capaces de soportar el estrés oxidativo, que los pulmones sanos. (5) Sin embargo, mientras algunos estudios epidemiológicos han mostrado que una dieta con alta ingesta de antioxidantes, sea protectora contra el asma, otros han fallado en reproducir este hallazgo. En estudios intervencionistas, se han encontrado algunos efectos positivos de los antioxidantes, pero la mayoría de los estudios han sido de corto plazo y se han enfocado en criterios de valoración indirectos, como la respuesta bronquial. (5) Camargo et al., informaron que los niños cuyas madres estaban en el cuartil más alto de ingesta de vitamina D (724 UI) durante el embarazo tenían un menor riesgo de sibilancias recurrentes (OR = 0,39, IC 95% , p <0,001) en comparación a los niños cuyas madres estaban en el cuartil más bajo de consumo. Los autores también informaron de una disminución en el riesgo de sibilancias recurrentes asociados con un aumento de 100 UI de vitamina D (OR = 0,81, IC 95%: 0,74-0,89), independientemente de si la fuente era la dieta o suplemento. (76) 33

42 Los ácidos grasos poli-insaturados también tienen un papel que afecta el curso del asma: los ácidos grasos n-3, pueden competir con el ácido araquidónico como sustratos para la ciclooxigenasa y lipooxigenasa, llevando a un diferente balance de eicosanoides. En particular, el nivel de eicosanoides pro inflamatorios, tales como el leucotrieno B 4, puede ser reducido de esta manera. El aceite de pescado contiene una alta concentración de ácidos grasos n-3, estudios epidemiológicos demuestran que los individuos con una dieta con alta ingesta de pescado, están en un riesgo disminuido de contraer asma. (5) El sodio en la dieta ha sido demostrado en estudios observacionales y aleatorizados, que se relaciona directamente con mayor capacidad de respuesta bronquial a la histamina. En uno de estos estudios se demostró que esta respuesta se produjo en los hombres pero no en las mujeres. Los resultados de observaciones ecológicas de Inglaterra y Gales mostraron que las compras de la sal de mesa se han correlacionado con las regiones de mayor mortalidad por asma en los hombres y los niños. (77) 2.7 DETERMINANTES DEL ASMA EN LA ADULTEZ HIPERREACTIVIDAD BRONQUIAL La hiperreactividad bronquial no específica es una característica central en el diagnóstico del asma. Esta respuesta incrementada puede preceder el desarrollo del asma. Esto no solo se ha visto en los niños o en los adultos jóvenes, sino también en adultos de mediana edad con patologías descartadas como asma, bronquitis crónica o sinusitis crónica. La hiperreactividad bronquial persiste en los niños con síntomas de asma y generalmente mejora en los sujetos jóvenes con un mejor curso clínico de la enfermedad. Esto ha sido confirmado en muchos otros estudios mostrando que la respuesta bronquial está asociada a más síntomas respiratorios, una frecuencia elevada de sibilancias y una caída más rápida del FEV1, en niños asmáticos y en adultos. (78) Kondo, demostró una mejora en la hiperreactividad bronquial en los pacientes no-esteroides dependientes, durante la pre adolescencia y adolescencia. Él sugiere que esta mejora pueda ser uno de los mecanismos subyacentes en la remisión del asma. En un estudio, el estado del asma en la niñez fue determinada tanto por la respuesta bronquial como por la obstrucción bronquial. (5) En un estudio realizado en Australia por Peat y colaboradores, el 82% de los varones y el 86% de las mujeres con asma tenían HRB o una respuesta positiva a broncodilatadores. Hubo una correlación negativa entre el declive del FEV1 individual y el nivel de HRB al final del estudio. (79) Van Schayck y colegas, examinaron la relación entre el FEV1 y la HRB en 71 asmáticos adultos con una edad media de 51 años, seguidos durante 2 años. La pendiente FEV1 durante este período se relacionó con el nivel de HRB: la pendiente fue mayor en aquellos con concentración de provocación (PC) 20 <2 mg / ml (-94 ml / año, rango de -39 a -149mL/año), comparado con los de un PC20> 2 mg / ml (-21 ml / año, rango de 34 a -76 ml / año). Los pacientes atópicos tenían una mayor pérdida de FEV1 que los no atópicos, y hubo interacción sinérgica entre el estado atópico y HRB con disminución del FEV1. (80) 34

43 2.7.8 ALERGIA Aunque la alergia es un factor de riesgo establecido para el desarrollo del asma en niños y adultos, el papel de la atopia en el pronóstico del asma en adultos es poco claro. Las dificultades surgen en la interpretación de algunos de los estudios, ya que los niveles de IgE y las manifestaciones de alergia cambian con la edad: el fumar cigarrillos aumenta los niveles de IgE y los efectos del tratamiento pueden afectar los resultados. Bronniman y Burrows, con los niveles de IgE como un marcador para la atopia, no encontraron relación de atopia con riesgo de remisión o recaída. (81) Kiviloog et al, encontraron que la reactividad de la prueba cutánea no se asoció con el pronóstico en adultos asmáticos.(82) Ulrik et al, encontró que los individuos con asma alérgica tenían una mayor tasa de disminución del VEF1 que los asmáticos no alérgicos. (83) La atopia puede actuar como un modificador del riesgo en pacientes que tienen otros factores de riesgo: van Schayck y colaboradores, encontraron que en los sujetos que eran atópicos y presentaban hiperreactividad bronquial, su tasa de disminución del VEF1 fue mayor que en los que no eran atópicos. (80) Jaakkola y colaboradores, encontraron en un estudio prospectivo que los adultos que desarrollaron síntomas respiratorios y asma, tuvieron una mayor tasa de disminución del VEF1 que aquellos que no lo hicieron y que esta asociación era más fuerte en los individuos atópicos. (84) RINITIS ALÉRGICA La conexión entre el asma y la rinitis alérgica ha estado tomando más importancia en los últimos años y esto ha sido reconocido en la recientemente desarrollada Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA). Esta guía resalta la importancia del concepto una vía aérea, una enfermedad, y declara que el tratamiento temprano de la rinitis alérgica pueda ayudar en la prevención del asma. Por ejemplo, el tratamiento de pacientes con asma y rinitis alérgica, con antihistamínicos, ha mostrado beneficio de síntomas para ambas enfermedades. (5) Evidencia epidemiológica consistentemente demuestra la coexistencia frecuente de asma y rinitis en los mismos pacientes. El asma está presente en un 20-50% de los pacientes con rinitis. En un estudio, 20,000 hogares fueron estudiados para encontrar síntomas de rinitis perenne, un 84% resultó positivo. Se encontró que la rinitis perenne está fuertemente asociada con historia de asma (13.4% de pacientes con rinitis vrs 3.8% de pacientes sin rinitis: odds ratio (OR) 3.26). (24) Ha sido demostrado que la rinitis perenne es un factor predisponente para el asma, independiente de alergia. En estudios epidemiológicos se encontró que la rinitis ocurre hasta en 80% de pacientes con asma. Leynaert et al., analizaron datos de 34 centros que participaron en la European Community Respiratory Health Survey, utilizando una muestra simple aleatoria de sujetos de años de edad. Los sujetos fueron diagnosticados con rinitis perenne si presentaban alguna alergia nasal, incluyendo fiebre del heno y sintomatología en presencia de animales o en aéreas con polvo dentro del hogar. Los sujetos con rinitis perenne fueron más propensos a presentar asma que los pacientes control. Se encontró que el asma estaba fuertemente asociada con rinitis no solo en pacientes atópicos (OR=8.1) pero también en 35

44 sujetos no atópicos (OR=11.6). La fuerte asociación entre rinitis perenne y asma en pacientes no atópicos se mantuvo cuando el análisis fue restringido a los pacientes atópicos y no atópicos con niveles de IgE de 80kIU/l o menos. Los resultados son congruentes con que la hipótesis de que la rinitis es un importante factor de riesgo para el asma. (24) En Suecia también se demuestra la asociación entre asma y la rinitis alérgica, se encontró que en un adulto con historia familiar de asma o rinitis tiene el riesgo de desarrollar asma, incrementado de 3 a 4 veces; y un riesgo de 2 a 6 veces mayor para desarrollar rinitis alérgica, en comparación con adultos sin historia familiar. (24) El Copenhagen Allergy Study, investigó la frecuencia de asma y rinitis relacionada con la exposición a pólenes, epitelios animales y ácaros del polvo. En todos los casos, más del 99% de los sujetos con asma alérgica también tenían rinitis alérgica. El riesgo de asma entre los sujetos con rinitis alérgica fue calculado de ser hasta 300 veces mayor que en los sujetos sin rinitis alérgica. (24) SIMILITUDES Y DIFERENCIAS ENTRE LA INFLAMACIÓN NASAL Y BRONQUIAL EN EL ASMA En los sujetos normales, la estructura de la mucosa de la vía aérea muestra similitudes entre la nasal y la bronquial. Ambas mucosas están caracterizadas por epitelio pseudoestratificado, con células columnares ciliadas, sobre una membrana basal. En la submucosa están presentes vasos, glándulas mucosas, fibroblastos, algunas células inflamatorias (esencialmente monocitos, linfocitos y mastocitos) y nervios. También existen diferencias entre la nariz y los bronquios. La nariz es rica en capilares subepiteliales, sistema arterial y senos venosos cavernosos. Esta vascularización tan rica es la característica clave de la mucosa nasal y los cambios en la vasculatura pueden llevar a una severa obstrucción nasal. Por el contrario, los bronquios están caracterizados por la presencia de músculo liso desde la tráquea hasta los bronquiolos, siendo esto responsable por la broncoconstricción en el asma. (24) Avances recientes en el entendimiento de la biología celular y molecular de las enfermedades de las vías aéreas, han demostrado claramente que la inflamación juega un rol crítico en la patogénesis del asma y la rinitis. Las mismas células inflamatorias están presentes en la mucosa nasal y bronquial. Un creciente número de estudios han demostrado que la inflamación de la mucosa nasal y bronquial es mantenida por un infiltrado inflamatorio similar, incluyendo eosinófilos, mastocitos, linfocitos T y células del linaje monocítico. En adición, los mismos mediadores proinflamatorios aparecen tanto en el asma como en la rinitis, entre estos mediadores se pueden mencionar histamina, leucotrienos, citoquinas Th2 (IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF), quimiocinas (RANTES y eotaxina) y moléculas de adhesión. (24) 36

45 ESTADO DE FUMADOR Alrededor del 10% al 15% de los fumadores experimentan disminución excesiva del FEV1, que conduce a la EPOC si el tabaquismo se mantiene. Varios estudios han evaluado si tener asma aumenta la disminución del VEF1 o afecta el curso clínico. (14) Análisis de regresión múltiple de los datos del Copenhagen Heart Study, reveló que el tabaquismo se asoció con una mayor tasa de disminución del VEF1. En los análisis de los 15- años de seguimiento de datos. (83) Lange et al, encontraron efectos independientes de asma y el tabaquismo en disminución del VEF1 pero no evaluó la modificación del efecto. (85) Almind et al, estimaron que la disminución de FEV1 es atribuible al consumo de tabaco entre sus pacientes, siendo el declive de ml/año, con amplias variaciones. (86) Peat et al, en un re análisis de sus datos de Busselton, mostró que los declives de FEV1 para la dosis-respuesta de la histamina, eran más pronunciada para los fumadores que para los no fumadores. (87) Bronniman y Burrows, mostraron que los fumadores tenían mayores tasas de recaída y menores tasas de remisión del asma, sin embargo el estudio no tuvo significancia estadística. (88) En un estudio de cohortes holandés que originalmente incluyó niños asmáticos, encontraron que el dejar de fumar en la edad adulta se asoció con una menor disminución del VEF1. (89) GÉNERO Los hallazgos no son consistentes en cuanto a si el género predice el pronóstico. Ulrik y Lange encontraron que la disminución del VEF1 fue mayor en los hombres (83), y Peat et al, mostraron que las pendientes de dosis-respuesta fueron mayores en las mujeres. (87) Tasas estandarizadas de mortalidad fueron 1,55 para hombres y 1,24 para las mujeres, de acuerdo con Almind y sus colegas. (86) Por el contrario, Ulrik y compañeros de trabajo, no encontraron relación entre la disminución del VEF1 y de género. (83) En un estudio de cohorte con dificultad grave o difícil de tratar el asma, las mujeres tienden a tener peores resultados clínicos de más de 3 años de seguimiento. (90) 37

46 2.8 REACTIVACION DEL ASMA EN EL PACIENTE ADULTO Antes de la edad adulta la remisión del asma ha sido considerada que se encuentra alrededor de un 50%. Una publicación reciente ha confirmado que la remisión durante la edad adulta puede presentarse, aunque la tasa de remisión disminuye conforme aumenta la edad. (91) Se considera que alrededor del 40 50% de los pacientes que entran en remisión, probablemente desarrollarán la reactivación de la enfermedad durante la adultez temprana; el mecanismo de la reactivación del asma sigue siendo poco claro. (92) Debido a la escasez de estudios en el tema, no se conocen muy bien los factores que predispongan la remisión de la enfermedad. La disminución del volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) y la enfermedad severa durante la niñez, se han reportado como factores negativos para la remisión, mientras que la enfermedad moderada o controlada y la intervención temprana son factores asociados con la remisión. (91) Eva Rönmark y colaboradores, en su estudio para determinar los factores asociados a la remisión de asma en los adultos, encontraron que de una población de 300 pacientes, a los diez años de seguirlos ( ), el 6% (16 pacientes) estaban en remisión. No se encontraron diferencias significativas en la edad o sexo. En 1986, 7 de los 16 pacientes eran fumadores y 2 pacientes ex fumadores; para 1996, cinco pacientes habían dejado de fumar. El dejar de fumar no se ha documentado como predictor de la remisión en el asma, sin embargo fumar está relacionado con el deterioro del asma. (91) La falta del uso diario de medicina para el asma, la ausencia de tos productiva crónica y de sibilancias persistentes en 1986, todos indicadores de asma moderada, fueron factores que mostraron una tendencia hacia la remisión 10 años después. El cese del hábito de fumar, pareció relacionarse con la remisión del asma, aunque falló para alcanzar significancia estadística. Sin embargo si los pacientes que se excluyeron por tener sospecha de asma, en lugar de asma diagnosticada, que entraron en remisión y dejaron de fumar, se hubieran tomado en cuenta, el cese de fumar se pudo convertir un factor independiente para la remisión. (91) De acuerdo a Ségala y colaboradores, los estudios epidemiológicos han demostrado que existe una posibilidad razonable de remisión o una reducción de los síntomas del asma, durante la adolescencia. Sin embargo, una revisión reciente de la literatura mostró que los síntomas del asma persisten en el 30-80% de los pacientes adultos y que la tasa de reactivación después de un intervalo libre de síntomas es alta. (93) Ségala y colaboradores realizaron un estudio en el Reino Unido, en el cual compararon las características clínicas del asma, en pacientes adultos con asma desde la niñez y pacientes adultos con reactivación del asma. Durante este estudio encontraron los factores que más se asociaron a la reactivación del asma en la adultez, los cuales fueron: 1) género masculino, 2) crisis asmáticas más frecuentes, 3) volúmenes espirométricos bajos, especialmente aquellos relacionados a las vías aéreas de pequeño calibre, especialmente si el asma en la niñez fue severa, 4) alergia como factor inicial y desencadenante en el asma, 5) historial alérgico personal, con inicio a una edad más temprana al diagnóstico del asma, 6) sensibilización frente 38

47 a alérgenos domésticos, como el polvo de la casa (Dermatophagoides pteronyssinus, D. farinae), epitelio de perros, grama y pólenes. 7) historial materno de dermatitis atópica y rinitis perenne. (93) Como los síntomas asociados con el asma son altamente variables, se necesita de un período muy largo sin ocurrencia de síntomas ni la necesidad de utilizar medicamentos de control, para definir a un paciente en remisión. Ségala et al, realizaron la definición de remisión a los 5 años de no presentar síntomas ni uso de medicamentos. (93) El estudio de Ségala y colaboradores, encontraron que la reactivación del asma es potencialmente más severa que los pacientes con nuevo diagnóstico durante la adultez. En los pacientes con reactivación del asma, se encontraron anormalidades pulmonares, especialmente en los volúmenes de FEV1 y FEF 25-75, los cuales se encontraron extremadamente bajos, comparados con las mediciones de los pacientes con asma diagnosticada en la edad adulta. Estos volúmenes bajos son indicadores del estrechamiento en las vías aéreas pequeñas y son considerados una medida de la severidad de la obstrucción aérea en los asmáticos. Para los autores de este estudio las disfuncionalidades pulmonares, persisten durante la remisión clínica. (93) Johsuke Hara y colaboradores, argumentan que los estudios epidemiológicos demuestran que una considerable proporción de niños con asma en remisión, desarrollan síntomas nuevamente más adelante en la vida. Los adultos con asma en remisión, presentaron un incremento en la respuesta de la vía aérea a la metacolina y se observó la presencia de remodelación de la vía aérea en pacientes durante la remisión clínica del asma. Algunos autores han sugerido que la inflamación de la vía aérea es la principal causa de la progresión de anormalidades progresivas en la vía aérea y consecuentemente de una alta tasa de reactivación de asma. (94) En un estudio longitudinal reciente de una cohorte de nacimiento en Dunedin, Nueva Zelanda, se encontró que el 51,4% de los 613individuos estudiados habían reportado sibilancias en más de una evaluación. Entre estos 613 individuos, 14,5% tenían sibilancias que persistieron desde la infancia a los 26 años de edad, y 27,4% habían entrado en remisión a los 26 años de edad. Sin embargo, el 45,2% de aquellos con remisión, presentaron posteriormente una recaída a los 26 años de edad. (92) 39

48 Entre un 30% y 80% de las personas que presentaron una remisión clínica del asma en la infancia, tienen hiperreactividad de las vías aéreas (AHR) persistente y aquellos con AHR son propensos a reactivar el asma después de la pubertad. Algunos niños asmáticos probablemente continúen con hiperreactividad de la vía aérea y/o inflamación alérgica de las vías aéreas, después de la remisión clínica, lo cual puede estar asociado a la reactivación del asma en la adultez. (92) El estudio de cohorte en Nueva Zelanda, por Taylor et al. también encontró que un 33% de los pacientes previamente diagnosticados con asma en remisión a los 18 años de edad, reactivaron el asma en la adultez temprana, asociado a la atopia y volúmenes bajos de FEV1/FVC a los 18 años de edad, sugiriendo que éstos son factores pronósticos independientes, significativos para la reactivación de la enfermedad. (92) Yoshimichi Komatsu, et al, realizaron un estudio en sujetos que habían presentado asma en la niñez, pero con actual remisión clínica, pacientes atópicos y pacientes controles. Se realizaron pruebas de estimulación con metacolina y medición de volúmenes espirométricos, niveles séricos de IgE total y específico frente a alérgenos. Los niveles de IgE fueron significativamente más altos en los grupos de remisión y atópicos que en el grupo control, sin embargo los últimos dos grupos no difirieron significativamente. Se encontraron más estudiantes IgE específicos frente a D. farinae (Df), en el grupo de remisión y de pacientes atópicos que en el grupo control. Los valores de FEV1/FVC de todos los participantes se encontraron dentro del rango normal, pero estuvieron significativamente disminuidos en el grupo de los pacientes en remisión. Ningún participante tuvo un FEV1 inferior a 80%. (92) En conclusión Yoshimichi Komatsu y colaboradores, establecieron que aproximadamente el 50% de los pacientes jóvenes cuya asma ha remitido, ya sea durante o antes de la adolescencia, aún presentan hiperreactividad de la vía aérea, inflamación eosinofílica y obstrucción moderada de la vía aérea, por lo que no alcanzar la completa remisión. No existe la evidencia directa que indique que estos pacientes van a reactivar el cuadro asmático en un futuro, pero se sugiere que sean seguidos en el tiempo debido a las características clínicas anteriormente mencionadas. (92) El mecanismo inmunológico responsable de la mejoría clínica en el asma durante la adolescencia aún no se ha elucidado, T. Noma, y colaboradores, estudiaron la producción, por células mononucleares de la sangre periférica (PBMC, por sus siglas en inglés), de la interleucina 1 (IL-1) en la exposición a alérgenos como el Dermatophagoides farinae y el lipopolisacárido (LPS), en pacientes que se encuentran en remisión y pacientes con asma activa. La IL-1 es una de las principales citoquinas pro inflamatorias e induce respuestas inflamatorias tanto agudas como crónicas. La IL-1 es producida por los monocitos/macrófagos, después de la presentación de antígenos o daño tisular. Esta citocina pro inflamatoria inicia una cascada de eventos que resultan en la participación, activación y supervivencia prolongada de células inflamatorias en distintos tejidos, así como la diferenciación celular a partir de sus progenitores. (95) 40

49 El antígeno de D. farinae o LPS fue añadido a la muestra de sangre de los pacientes con asma, conteniendo las PBMC, las células fueron cultivadas 24 horas para evaluar la producción de IL- 1. La producción de esta citoquina por las PBMC, inducida por el D. farinae, en los pacientes con asma activa mostró un incremento significativo comparado con la producción sin el estímulo del antígeno. Se observó la producción espontánea de IL-1 por las PBMC, en los cultivos de los pacientes asmáticos, esta producción se observó marcadamente disminuida en los pacientes con remisión del asma. (95) Se reportó que los monocitos, de los pacientes asmáticos, estimulados con el antígeno del D. farinae, tienen la misma habilidad que los monocitos, de sujetos sanos, para producir IL-1. En contraste con los pacientes con remisión del asma, en donde sorprendentemente se observó un decremento significativo en su producción. Estos resultados indican que las PBMC de los pacientes en remisión, demostraron una regulación a la baja, de la producción de IL-1, en respuesta al antígeno del D. farinae. (95) T. Noma y colaboradores, midieron también la producción a de IL-1 a las 24hrs de la exposición de las PBMC a LPS, un componente tóxico de la pared bacteriana de los gram-negativos, el cual induce una reacción inflamatoria aguda local. El estímulo con LPS indujo la producción de IL-1 en los cultivos de los pacientes tanto asmáticos como sanos, mientras que en los pacientes en remisión se observó una baja producción de IL-1. (95) La producción de IL-1 por las PBMC, expuestas al antígeno de D. farinae, la cual puede reflejar la infamación de las vías aéreas, se vio reducida en los pacientes con remisión del asma, la cual es proporcional a medida que la edad avanza. Se cree que en los pacientes con remisión del asma, existen mecanismos supresores a la respuesta de las PBMC, inducida por D. farinae. Éste antígeno puede inducir el mecanismo supresor a la respuesta a LPS así como a su propia respuesta, en pacientes con remisión del asma. (95) 41

50 3. OBJETIVO GENERAL Determinar si existe un factor predominante en la reactivación del asma bronquial, en los pacientes que consultan por crisis asmática. OBJETIVOS ESPECÍFICOS 1.) Identificar la proporción de pacientes que refieren que la reactivación del asma bronquial fue posterior a un cuadro de infección respiratoria 2.) Identificar qué proporción de los sujetos presenta rinitis alérgica. 3.) Identificar a qué fuentes de aeroalergenos, los sujetos, les atribuyen sus síntomas respiratorios. 4.) Determinar si existe diferencia entre el control del asma bronquial en relación a la exposición a irritantes aéreos como: humo de tabaco, humo de leña y combustión de gas propano. 4. METODOLOGÍA El presente estudio se realizó en los pacientes que consultaron a la emergencia de medicina interna del Hospital Roosevelt por cuadro de crisis asmática y que recibieron tratamiento para la misma, en dicho centro asistencial. Todo este grupo de pacientes se subdividió en 3 grupos: Pacientes que refirieron presentar asma bronquial desde la adolescencia o niñez y sus síntomas no han remitido por más de 3 años consecutivos (Grupo A). Pacientes que refirieron cuadro de Asma bronquial desde la niñez o adolescencia y que presentaron un periodo de remisión de los síntomas por más de tres años continuos y luego volvieron a presentar los síntomas (Grupo B). Pacientes que refirieron haber iniciado con síntomas de asma a partir de los 18 años de edad en adelante (Grupo C). La clasificación de estos pacientes en los diferentes subgrupos estableció la proporción de pacientes que sufren reactivación de la enfermedad. Se realizó una medición de peak flow, antes del tratamiento broncodilatador y después del tratamiento. Esto con los fines de utilizarla como parámetro de la clasificación del asma y relacionarlo con los factores predisponentes que se estudiaron. Se realizó una encuesta de preguntas cerradas y abiertas, cara a cara con el paciente, en base a los cuestionarios internacionales de ISAAC y GINA modificados, también se utilizó un cuestionario para explorar la participación de los desencadenantes de la crisis, con la finalidad de obtener información necesaria para responder a los objetivos de la investigación. Con el fin de comparar la información obtenida del grupo de pacientes con reactivación de la enfermedad, se obtuvo un grupo control (Grupo D) de pacientes que consulten a la emergencia de Medicina Interna del Hospital Roosevelt por cualquier otro motivo, que no sea crisis asmática o síntomas de asma y se les preguntó si se les diagnostico Asma Bronquial en la niñez o adolescencia y si tienen más de tres años de no presentar reactivación. A este grupo de pacientes se les evaluó con el cuestionario para factores de riesgo. Finalmente se contrastó la información obtenida con el grupo de pacientes con reactivación de la enfermedad. 42

51 5. DISEÑO DEL ESTUDIO Transversal, descriptivo y observacional. 6. UNIDAD DE MUESTREO Se tendrán tres unidades de muestreo: Pacientes con diagnóstico actual de Asma Bronquial que consulten a la emergencia de Medicina Interna del Hospital Roosevelt por crisis asmática. Que presentaron un período de remisión total de los síntomas de la enfermedad por un lapso de tiempo igual o mayor a 3 años consecutivos, sin uso de medicamentos. Pacientes con actual diagnóstico de Asma Bronquial que consulten a la emergencia de Medicina Interna del Hospital Roosevelt por crisis asmática, que nunca hayan entrado en remisión de la enfermedad y que esta haya iniciado en la niñez o en la adolescencia o adultez. Pacientes que consulten a la emergencia del Hospital Roosevelt por cualquier motivo, que tengan el antecedente de Asma Bronquial y que actualmente se encuentren en remisión de la enfermedad. 7. UNIDAD DE ANÁLISIS Pacientes mayores de 12 años, con diagnóstico actual de asma bronquial, que hayan entrado en remisión completa de los síntomas de la enfermedad en algún momento de su vida, por un período de al menos 3 años, con una subsecuente reactivación de la enfermedad; que consultan a la emergencia de Medicina Interna del Hospital Roosevelt por crisis asmática. 8. POBLACIÓN Pacientes mayores de 12 años, con diagnóstico actual de asma bronquial, que consulten a la emergencia del departamento de Medicina Interna del Hospital Roosevelt, por crisis asmática. Que hayan pasado por un período de remisión completa de los síntomas de la enfermedad, por un período de al menos 3 años, presentando una subsecuente reactivación de la enfermedad. TAMAÑO Y MUESTRA n= 30 por grupo -> 120 Basado en: Varianza desconocida: P o=0.5 Prueba de Hipótesis: α=0.05, β=0.20 Diferencia Mínima Significativa entre grupos: 0.35 Pérdida por no respuesta= 10% Al ir trabajando en el estudio se pudo estimar que con una muestra menor, ya se encontraban respuestas con base estadística a los objetivos del estudio, por lo que por razones tanto económicas como de tiempo, se decidió dejar la muestra para el trabajo en 64 pacientes, sin perder el poder del estudio. 43

52 9. PLAN DE MUESTREO El plan de muestreo para el presente trabajo es por conveniencia de tipo intencional, debido a que sólo se estudiaran a aquellos individuos que cumplan con los criterios de reactivación de asma bronquial y que consulten a la emergencia del Hospital Roosevelt en un período de tiempo establecido, en el que estará presente el investigador. 10. CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN GRUPO A CRITERIOS DE INCLUSIÓN y CLASIFICACIÓN PACIENTES CON ASMA SIN ANTECEDENTE DE REMISIÓN Pacientes mayores de 12 años. Pacientes de ambos sexos. Pacientes que consulten por crisis asmática. Sin antecedente de remisión de síntomas del asma. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN-PACIENTES CON ASMA SIN ANTECEDENTE DE REMISIÓN GRUPO B Pacientes que se nieguen a participar en el estudio Pacientes menores de edad que no se encuentren acompañados por sus padres. Pacientes en Status asmático. Pacientes que no comprendan las finalidades del estudio, o tengan dificultad para entenderlas, por cualquier razón, incluyendo las barreras idiomáticas y la ausencia de un intérprete. CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y CLASIFICACIÓN PACIENTES CON REACTIVACIÓN DEL ASMA Pacientes mayores de 12 años. Pacientes de ambos sexos. Pacientes que consulten por crisis asmática. Sin síntomas de asma bronquial por al menos 3 años consecutivos. Pacientes con reactivación del asma. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN-PACIENTES CON REACTIVACIÓN DEL ASMA Pacientes que se nieguen a participar en el estudio Pacientes menores de edad que no se encuentren acompañados por sus padres. Pacientes en Status asmático. Pacientes que no comprendan las finalidades del estudio, o tengan dificultad para entenderlas, por cualquier razón, incluyendo las barreras idiomáticas y la ausencia de un intérprete. 44

53 GRUPO C CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y CLASIFICACIÓN PACIENTES CON ASMA DE INICIO EN LA ADULTEZ Pacientes mayores de 18 años. Pacientes de ambos sexos. Pacientes que consulten por crisis asmática. Sin antecedente de remisión de síntomas del asma. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN-PACIENTES CON ASMA SIN ANTECEDENTE DE REMISIÓN Pacientes que se nieguen a participar en el estudio Pacientes en Status asmático. Pacientes que no comprendan las finalidades del estudio, o tengan dificultad para entenderlas, por cualquier razón, incluyendo las barreras idiomáticas y la ausencia de un intérprete. GRUPO CONTROL (GRUPO D) CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y CLASIFICACIÓN PACIENTES CON ACTUAL REMISIÓN DEL ASMA Pacientes mayores de 12 años. Pacientes de ambos sexos. Pacientes que consulten por cualquier motivo a la emergencia de Medicina Interna. Sin síntomas de asma bronquial por al menos 3 años consecutivos, a la actualidad. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN-PACIENTES CON ACTUAL REMISIÓN DEL ASMA Pacientes que se nieguen a participar en el estudio Pacientes menores de edad que no se encuentren acompañados por sus padres. Pacientes en estado comprometedor, que no estén en las posibilidades de responder el cuestionario. Pacientes que no comprendan las finalidades del estudio, o tengan dificultad para entenderlas, por cualquier razón, incluyendo las barreras idiomáticas y la ausencia de un intérprete. 45

54 11. CONCEPTUACIÓN Y OPERACIONALIZACIÓN DE VARIABLES Variable REACTIVACION DEL ASMA TABAQUISMO EXPOSICION A HUMO DE SEGUNDA MANO EXPOSICIÓN A HUMO DE LEÑA Definición conceptual Paciente diagnosticado con asma bronquial, quien tuvo remisión completa de los síntomas por al menos 3 años y luego vuelve a expresar la enfermedad. Paciente que ha fumado por lo menos 15 cigarrillos en su vida. Contacto con humo de cigarro, de otras personas que fuman en su presencia. Exposición a la emisión de la combustión de leña Definición operacional Dato obtenido del paciente. Más de 3 años sin síntomas, ni crisis asmática. Autodeterminación por prácticas del participante Dato obtenido del paciente Dato obtenido del paciente Tipo de variable Indicador y escala de medición cualitativa nominal cualitativa nominal cualitativa nominal cualitativa nominal si no si no si no si no EXPOSICIÓN A COCINA CON GAS PROPANO RINITIS ALÉRGICA Cocina a base de Dato obtenido del gas propano, paciente trabajo en cocinas con gas propano Reacción inflamatoria de las membranas de la mucosa nasal, después de la exposición a sustancias a las que el sujeto sea alérgico. Datos obtenidos del paciente. Signos y síntomas clínicos de rinitis alérgica. cualitativa nominal cualitativa nominal si no si no 46

55 EXPOSICIÓN Y SENSIBILIZACIÓN A AEROALERGENOS EPISODIO DE INFECCIÓN RESPIRATORIA ANTERIOR A LA REACTIVACIÓN DE LA ENFERMEDAD. Exposición a epitelios de animales, polvo de casa, mohos, cucaracha y otros que provocan una respuesta IgE mediada Paciente que refiere haber presentado una infección respiratoria severa como causa de reactivación de asma. Datos obtenidos del paciente. Datos obtenidos del paciente PERÍODO 3 o más años, que Medición del ASINTOMÁTICO DE pasaron desde que tiempo a partir de ASMA BRONQUIAL. el paciente dejó de los datos presentar crisis asmáticas hasta la proporcionados por el paciente. reactivación de la enfermedad. PEAK FLOW Cualitativa nominal cualitativa nominal Cuantitativa De razón Medida de espirometría, que indica el volumen Medición realizada con peak flow, digital con software Cuantitativa De razón espiratorio forzado de análisis de datos, y el grado de a realizarse durante obstrucción en vías la crisis asmática y aéreas, de pequeño calibre. después del tratamiento. positivo negativo si no Años Lt/min porcentajes 47

56 12. TÉCNICAS E INSTRUMENTOS 1.) La primer técnica utilizada fue la medición de peak flow a todo paciente que cumplió los criterios de inclusión, en los grupos que consultaron por crisis asmática. El instrumento que se utilizó fue un flujómetro digital, con software de análisis de datos. La medición del pico de flujo se realizó antes del tratamiento broncodilatador y después de éste. Se realizó la medición del pico de flujo a 10 individuos con características semejantes a las de los sujetos de estudio, con el fin de validar el instrumento y de evaluar fallas en instrucciones del investigador al paciente. 2.) La segunda técnica utilizada fue la entrevista a cada paciente, de los tres grupos, por medio de los instrumentos, que fueron el cuestionario ISAAC modificado para síntomas de rinitis, el cuestionario GINA para establecer la clasificación del asma y el cuestionario de factores de riesgo. El cuestionario constó de cuatro apartados. La primera parte busca datos sobre la remisión del asma bronquial y su reactivación. La segunda identifica datos sugerentes de una infección respiratoria, previa a la reactivación de la enfermedad. La tercera estuvo dirigida a encontrar datos sugerentes de exposición a aeroalergenos tanto en el hogar y los síntomas relacionados a la sensibilidad hacia ellos, así como la existencia de rinitis alérgica. La cuarta parte estuvo orientada a encontrar datos sobre la exposición a irritantes respiratorios, tanto tabaco como combustibles para cocinar, entre otros. El cuestionario se validó con pacientes semejantes a los de la población del estudio, para observar si es confiable, válido y objetivo; sin embargo los pacientes no fueron incluidos en el estudio. 3.) La tercera técnica fue evaluar el estado del paciente asmático, con el fin de clasificarlo según la severidad de sus síntomas, de acuerdo al instrumento GINA. 48

57 13. PLAN DE PROCESAMIENTO Y ANÁLISIS DE DATOS 1.) Se elaborará una plantilla para el ingreso de datos obtenidos de los instrumentos de investigación, en el programa de Microsoft Excel. Se ingresarán los datos a la base de datos. 2.) Los resultados del estudio se analizarán de acuerdo con los objetivos y variables de la investigación. Para el análisis de los datos, se hará una descripción inicial de los pacientes, según variables demográficas, clínicas, de hábitos y vicios. 3.) Se ordenarán y presentarán los datos en tablas o gráficos, según el tipo de variable, para observar la distribución general de los valores encontrados en cada una de las variables del estudio. Se repetirá el mismo procedimiento según categorías y estratos de interés (fumadores, no fumadores, cocina de gas o leña, etc.) 4.) El estudio es principalmente descriptivo, por lo que para las variables de interés del estudio se presentan, además del porcentaje o media, intervalos de confianza al 95%. Debido a que los pacientes se clasificaran en grupos, al cruzar las variables con los grupos, se procederá a evaluar la asociación a través de chi cuadrado cuando las variables son cualitativas; y en el caso de variables cuantitativas se utilizará ANDEVA. 14. PROCEDIMIENTO Primera etapa: obtención de aval institucional 1.) Se recibió el aval de las autoridades de la Facultad de Ciencias de la Salud, para la aprobación del protocolo de investigación. 2.) Se recibió el aval del comité científico de investigación del Hospital Roosevelt. 3.) Aval del Departamento de Medicina Interna del Hospital Roosevelt. Segunda etapa: preparación y estandarización del instrumento de recolección de datos 4.) Estandarización del instrumento de recolección de datos: Antes de iniciar la recolección de datos, se pasó el instrumento y se realizó la prueba peak flow, a diez individuos que cumplieron con condiciones parecidas a la población a estudiar. Se analizaron los fallos del instrumento y se corrigieron, así como se evaluó la facilidad de comprensión del cuestionario. Tercera etapa: identificación de pacientes y recolección de datos 5.) El investigador permaneció en la emergencia de la Medicina Interna para identificar aquellos pacientes que consulten por cuadro de asma bronquial. 6.) Se le solicitó el consentimiento informado. 7.) Se le realizó prueba de peak flow, antes del tratamiento indicado por el médico responsable de paciente y posterior al mismo. 8.) Posterior al tratamiento se le explicó más detenidamente la naturaleza del estudio y sus objetivos, para pasarle el instrumento de recolección de datos, cara a cara. 9.) Si está de acuerdo se le indicó que debe firmar el consentimiento informado y responder al cuestionario. 10.) Se pidió el número de teléfono del paciente para citarlo, para informarle de los resultados del estudio. 49

58 Cuarta etapa: proceso de datos y realización de análisis estadístico 11.) Se realizó un análisis de los datos obtenidos, y se tabularon los resultados y se analizaron las relaciones entre las variables. Quinta etapa: entrega de resultados a los pacientes. 12.) Se llamaron a los pacientes estudiados, se les citó en una localidad apropiada, para informarles sobre sus resultados. 13.) Se dió una charla educativa a los pacientes sobre los cuidados que se deben tener con los pacientes asmáticos, familiares, niños y aspectos ambientales, para poder llevar una vida más saludable. 15. ALCANCES Y LÍMITES DE LA INVESTIGACIÓN Alcances En Guatemala no se ha estudiado el fenómeno de la reactivación del asma bronquial en pacientes adultos. Por lo que con el estudio se evaluaron las características de los individuos que sufrieron de la reactivación del asma, así como los factores asociados a ésta. De esta manera se mejorará el plan educacional y prácticas saludables, a la población asmática que consulta al Hospital Roosevelt, con la finalidad de mejorar su estilo de vida. Por otro lado se estará contribuyendo con la epidemiología y salud pública de nuestro medio, con datos demográficos de Guatemala y del hospital escuela en el que se forman nuevos médicos, con el fin de contribuir a una mejor educación sobre la patología del asma. Límites El presente estudio tuvo la limitante de proporcionar información solamente para la población guatemalteca que consulte al Hospital Roosevelt, tomando en cuenta varios aspectos con respecto a esta población. Por ejemplo el estatus socioeconómico, pues no será posible extrapolar la información a una población que tenga dificultad para acceder al uso de servicios de salud en las distintas comunidades del país, para llevar un monitoreo constante de signos y síntomas, control de la enfermedad con las mejores terapias, un ambiente en el hogar y trabajo propicio para evitar la sintomatología. Por cuestiones de variabilidad climática y presencia de alérgenos típicos de la región en la que se encuentra el país, la información sobre alérgenos e incluso infecciones, serían para uso sólo de la región que comparta estas características del país. 16. ASPECTOS ÉTICOS DE LA INVESTIGACIÓN Al abordar a cada paciente con crisis asmática se le pidió su consentimiento verbal en el momento de participar en el estudio haciendo la medición de pico de flujo. Debido a las circunstancias de la crisis asmática, se le explicó con profundidad y amplio detalle los fines del estudio, luego de haber resuelto la crisis. Se le explicó que los datos son para el beneficio del conocimiento médico y que en ningún momento se hará público su nombre ni sus datos personales. Se hizo la observación que los resultados del estudio serán expuestos únicamente a la comunidad científica del comité de Tesis de la Universidad Rafael Landívar. Así mismo se indició que al finalizar el estudio se les brindará la debida retroalimentación sobre los hallazgos de la investigación. 50

59 17. ANÁLISIS ESTADÍSTICO Metodología estadística El estudio es principalmente descriptivo, por lo que para las variables de interés del estudio se presentan, además del porcentaje o media, intervalos de confianza al 95%. Debido a que los pacientes se clasificaron en grupos, al cruzar las variables con los grupos, se procedió a evaluar la asociación a través de chi cuadrado cuando las variables son cualitativas; y en el caso de variables cuantitativas se utilizó ANDEVA. 18. RESULTADOS Esta sección se compone a su vez de dos partes, la primera que da a conocer en forma breve cómo es la muestra de pacientes estudiados, y a continuación se presentan los resultados obtenidos con las variables investigadas. Caracterización de la muestra La totalidad de pacientes que se investigaron en el estudio fueron 64. Estos pacientes fueron catalogados en cuatro grupos, según su relación evolutiva del asma: A: Asma desde niño: Pacientes con asma desde la niñez que no entraron en remisión, sino que su asma bronquial continuó y se mantiene hasta el día en que se realizó el estudio. Fueron 11 pacientes (17.2% de la muestra). B: Asma de niño y re-activación: Pacientes con asma en la niñez, en los que la enfermedad remitió por un periodo de al menos 3 años consecutivos, y que luego presentaron una recidiva (re-activación del asma). Fueron 15 pacientes (23.4% de la muestra). C: Asma desde adulto: Pacientes que presentaron asma a partir de la adultez (18 años) y que continúan con asma. Fueron 21 pacientes (32.8% de la muestra). D: Asma de niño solamente: Pacientes que tuvieron asma en la niñez, se les quitó y hasta el día de hoy se mantienen libre de síntomas de asma (por más de 3 años). A este grupo se le considera como un grupo control. Fueron 17 pacientes (26.6% de la muestra). 51

60 Cuadro 1: Distribución de los pacientes del estudio por sexo y edad A B C D Grupo Asma desde niño Asma de niño y re-activación Asma desde adulto Asma de niño solamente Tamaño de muestra Mujer Sexo Hombre 18 a 25 años Grupo de edad 26 a 45 años 46 a 65 años 65 o más años % 36.4% 9.1% 54.5% 36.4% 0% % 20.0% 6.7% 33.3% 40.0% 20.0% % 38.1% 23.8% 38.1% 33.3% 4.8% % 23.5% 35.3% 64.7% 0% 0% TOTAL % 29.7% 20.3% 46.9% 26.6% 6.3% Del cuadro 1 se obtiene la siguiente información: La mayoría de los pacientes fueron mujeres (70.3%), y la distribución de hombres y mujeres fue similar entre los grupos (P=0.5872). En los grupos B y C se encuentran representantes de los cuatro grupos de edad, mientras que los grupos A y D no poseen los grupos de edad mayores. Cuadro 2: Distribución de los pacientes del estudio según su ocupación A B C D Grupo Asma desde niño Asma de niño y reactivación Asma desde adulto Asma de niño solamente Tamaño de muestra Trabajos domésticos Estudiante Ocupación Oficinista (incluye secretaria y perito contador) Maestro Otros (mecánico, agricultor, comerciante, mensajero, estilista y albañil) % 9.1% 18.2% 0% 18.2% % 6.7% 20.0% 0% 13.3% % 15.0% 15.0% 5.0% 10.0% % 17.6% 41.2% 11.8% 11.8% TOTAL % 12.7% 23.8% 4.8% 12.7% En el cuadro 2 puede verse que la gran mayoría de los pacientes ejecuta trabajos domésticos (46%), y le sigue la ocupación de oficinista con un 23.8%. Se puede decir que en estas dos categorías de ocupación se encuentra la gran mayoría de pacientes. 52

61 Historial de asma Cuadro 3: Distribución de los pacientes del estudio según la edad en que se les diagnóstico el asma por primera vez A B C D Grupo Asma desde niño Asma de niño y re-activación Asma desde adulto Asma de niño solamente Tamaño de muestra Grupo de edad según se le diagnosticó el asma 3 a 6 años 7 a 12 años 13 a 17 años 18 a 25 años 26 o más años % 63.6% 18.2% 0% 0% %% 60.0% 0% 0% 0% 21 0% 0% 0% 61.9% 38.1% % 64.7% 0% 0% 0% TOTAL % 42.2% 3.1% 20.3% 12.5% En el cuadro 3 puede verse que la gran mayoría de los pacientes (64.1%) el asma inició en una edad temprana (antes de los 12 años), al considerar el intervalo de confianza para esta proporción, se puede concluir que en la población de asmáticos, el inicio del asma en la niñez se da entre un 50.8% y un 75.6% de los pacientes. Como se ha mencionado, hay dos grupos de pacientes en los cuales el asma se les quitó por un tiempo o por completo. En el cuadro 4 se presenta la edad en la cual se les quitó el asma a estos pacientes. Cuadro 4: Distribución de los pacientes del estudio según la edad en desaparecieron los síntoma de el asma B D Grupo Asma de niño y re-activación Asma de niño solamente Tamaño de muestra Grupo de edad según desaparecieron los síntomas del asma Antes de los 14 años 14 y 18 años 19 y 25 años 26 o más años % 60.0% 20.0% 6.7% % 47.1% 0% 0% TOTAL % 53.1% 9.4% 3.1% El cuadro 4 nos da a conocer que en la gran mayoría de pacientes con asma, que iniciaron con la misma de niños o jóvenes, les desaparecen los síntomas entre los 14 y 18 años (53.1%), y que en otro grupo numeroso (34.4%) desaparecen antes de llegar a los 14 años. Por lo tanto un niño con asma puede esperar que sus síntomas clínicos desaparezca antes de los 14, con una probabilidad 1 del 19% al 53.6%; mientras que la probabilidad de que desaparezcan entre los 14 y 18 años es aún mayor: 34.7% a 70.8%. 1 Intervalo de confianza al 95% 53

62 En el grupo B la reactivación del asma se dio en las siguientes edades (n= 15): Entre 14 y 18 años: 6.7% Entre 19 y 26 años: 26.7% 26 o más años: 66.7% Por lo que un niño en quien los síntomas del asma desaparecieron, muy probablemente antes de los 18 años, posee una probabilidad 2 de recaer con asma después de los 26 años que va del 38.2% al 87.2%. Como puede apreciarse, tanto en ambos grupos B y D, los síntomas del asma desaparecieron en un determinado momento, por lo tanto se calculó la duración que la misma tuvo en estos pacientes antes de quitarse: Cuadro 5: Media de la duración de los síntomas del asma bronquial Intervalo de confianza 95% Grupo Tamaño de muestra Media Límite inferior Límite superior B Asma de niño y reactivación años años 13.0 años D Asma de niño solamente años 5.6 años 7.0 años El cuadro 5 presenta las medias de la duración de los síntomas del asma bronquial en pacientes de los grupos B y D, haciendo ver que en el grupo de pacientes en los cuales los síntomas del asma desaparecieron completamente (D), la media de años en que pasó asmático fue menor significativamente (P=0.0083). Hay una diferencia de 3.9 años (casi 4 años) entre ambos grupos. Es fácil pensar que niños cuya duración del asma fue entre 5.6 y 7 años, hay una gran probabilidad de que no vuelva a recaer cuando sea adulto. Considerando siempre solo a los pacientes de los grupos B y D, la duración del asma también se analizó considerando la edad de los pacientes, presentando una asociación significativa (P=0.0044), donde las media mayor está en el grupo mayor; de hecho la distribución de las medias de duración del asma es proporcional a la edad del grupo (ver cuadro 6). Cuadro 6: Media de la duración de los síntomas del asma bronquial, según grupo de edad (del total de pacientes en grupos B y D ) Grupo Tamaño de muestra Media Desviación estándar 18 a 25 años años 1.3 años 26 a 45 años años 2.7 años 46 a 65 años años 1.9años 65 o más años años 10.7 años 2 Intervalo de confianza al 95% 54

63 La duración de los síntomas del asma bronquial, siempre en pacientes de los grupos B y D no mostró asociación con el sexo de los pacientes (P=0.4443); como tampoco mostró asociación con el grupo de edad en la cual le diagnosticaron el asma (P=0.6492). Como sabemos, los pacientes del grupo B (n=15) son pacientes en quienes los síntomas de asma bronquial volvieron a aparecer, por ello fue importante conocer cuántos años pasaron sin síntomas de la enfermedad, siendo la media de 16.6 años, con un intervalo de confianza que va desde 10.4 años hasta 22.8 años, que nos dice la cantidad de años que podemos esperar que un paciente con asma de niño, que entra en remisión de los síntomas de la enfermedad, pase sin la misma entre 10.4 y 22.8 años antes de que le vuelva a aparecer. Cuadro 7: Media de la cantidad de años que los pacientes pasan desde que desaparecen los síntomas de asma bronquial hasta que reaparecen (del total de pacientes en grupo B ) Grupo Tamaño de muestra Media Desviación estándar 18 a 25 años 1 7 años - 26 a 45 años años 4.8 años 46 a 65 años años 8.9 años 65 o más años años 20.3 años Total años 12.2 años El tiempo que pasaron los pacientes sin síntomas de asma bronquial, no mostró asociación con el sexo del paciente (P=0.3375), ni con la edad en la cual se les diagnóstico el asma (P=0.7244). Tampoco se encontró asociación con la edad en que dejaron de presentar síntomas de asma bronquial (P=0.2922), ni con la edad en la cual se reactivaron los síntomas de la enfermedad (P=0.2225). 55

64 Desencadenantes infecciosos Cuadro 8: Presencia de desencadenantes infecciosos en los pacientes del estudio según el grupo de estudio al que pertenecen A B C D Grupo Asma desde niño Asma de niño y recaída Asma desde adulto Asma de niño solamente TOTAL Tamaño de muestra Desencadenante infeccioso Antes de iniciar con los síntomas de asma presentó (Intervalo de confianza al 95%) Presencia de fiebre, malestar de cuerpo y/o síntomas gripales Presencia de silbidos, pitidos o dificultad respiratoria Siempre o Nunca ocasionalmente casi siempre % 0% 27.3% 72.7% % 0% 53.3% 61.9% % 9.5% 61.9% 28.6% % 29.4% 58.8% 11.8% % (81.8%, 97.1%) 10.9% (4.8%, 22.1%) 53.1% (40.1%, 65.8%) 35.9% (24.4%, 49.2%) La presencia de síntomas gripales puede presentarse desde un 81.8% hasta un 97.1% de los pacientes. Sin importar el grupo de estudio al que pertenecen (P=0.6258), ni otros factores como la edad, sexo u ocupación. El grupo de estudio en el que se presentó la reactivación del asma presentó en un 100% la sintomatología clásica de un pródromo viral, que caracteriza a un cuadro gripal. En cuanto a la presencia de silbidos, pitidos o dificultad respiratoria, se encontró una asociación significativa con el grupo al que pertenecen los pacientes (P=0.0071). Esta asociación se debe a que los pacientes en los grupos A y B, la gran mayoría presentaron siempre o casi siempre estos síntomas, mientras que en los grupos C y D el porcentaje que presentó siempre o casi siempre es relativamente bajo, es más en estos dos grupos hay un porcentaje de pacientes que nunca lo tuvieron. En el grupo de pacientes que reactivaron el asma los síntomas se presentaron ocasionalmente en un 53.3% y siempre o casi siempre en un 61.9%. En contraste con el grupo control D, que presentaron un 11.8% los síntomas siempre o casi siempre. 56

65 Síntomas de rinitis Cuadro 9: Porcentaje de pacientes que afirman haber tenido problemas con estornudos, nariz que moquea o tapada, CUANDO NO TIENE RESFRIADO O GRIPE Grupo Tamaño de muestra Porcentaje (Intervalo de confianza al 95%) A Asma desde niño % B Asma de niño y recaída % C Asma desde adulto % D Asma de niño solamente % TOTAL % (47.7%, 72.8%) Los porcentajes de pacientes que afirman presentar algún síntoma de rinitis en ausencia de gripe o resfriado, no mostró relación con el grupo al que pertenecen (P=0.8850). De los 39 pacientes que mencionaron tener algún síntoma de rinitis en ausencia de gripe o resfriado, el 92.3% mencionó haber tenido alguno de estos síntomas en los últimos 12 meses, siempre en ausencia de gripe o resfriado. Por lo tanto, se puede afirmar que de la totalidad de pacientes (64), 36 pacientes (56.3%) manifestaron haber tenido los síntomas en los últimos 12 meses. También, de estos 36 pacientes que mencionaron tener algún síntoma de rinitis en ausencia de gripe o resfriado en los últimos 12 meses, 31 pacientes (86.1%), mencionó que la molestia en la nariz ha sido acompañada por picazón en los ojos y tener ojos llorosos en los últimos 12 meses. De estos 36 pacientes: Gráfico 1: Síntomas de rinitis de acuerdo a la estación del año % 60.00% Porcentaje de pacientes, según la estación del año en la que manifiestan síntomas de rinitis 63.90% 50.00% 40.00% 30.00% 20.00% 19.40% 16.70% 10.00% 0.00% Época de frío (noviembre a febrero) I.C 8.7% a 36.9% Época de verano (marzo a junio) I.C 6,9% a 33.8% Época de lluvia (julio a octubre) I.C 45.9% a 78.9% 57

66 Siempre de los 36 pacientes, se tiene la apreciación con respecto a cómo la afección interfirió con sus actividades diarias: Gráfico 2: Interferencia de la afección, en actividades diarias % 40.00% 35.00% 30.00% 25.00% 20.00% 15.00% 10.00% 5.00% 0.00% Porcentaje de pacientes, según como la afección, interfirió con sus actividades diarias 19.40% No interfirió I.C: 8,7% a 36.9% 38.90% Interfirió levemente I.C: 23,4% a 56,8% 30.60% Interfirió moderadamente I.C: 16,7% a 48,6% 11.10% Interfirió frecuentemente I.C: 3,6% a 27,4% Cuadro 10: Molestias nasales en los últimos 12 meses Porcentaje (Intervalo de confianza al 95%) Grupo Tamaño de muestra 3 o menos veces por año 4 a 6 veces por año 7 o más veces por año A Asma desde niño % 36.4% 0% B Asma de niño y recaída % 26.7% 6.7% C Asma desde 28.6% 9.5% % adulto D Asma de niño solamente % 7.1% 0% TOTAL % (54.0%, 78.3%) 24.6% (14.0%, 36.2%) 4.9% (1.2%, 14.2%) Como se puede observar los pacientes que presentaron reactivación de asma bronquial, presentaron estornudos y obstrucción nasal, en ausencia de síntomas de gripe, 7 o más veces en los últimos 12 meses, en un 6.7%, en contraste con el grupo control D, que presentó un 0% en esta categoría. 58

67 Cuadro 11: Pacientes en los que se había diagnosticado rinitis alérgica Grupo Tamaño de muestra Porcentaje (Intervalo de confianza al 95%) A Asma desde niño % B Asma de niño y recaída % C Asma desde adulto % D Asma de niño solamente 17 0% TOTAL % (11.5%, 32.8%) Los porcentajes de pacientes que afirman haber sido diagnosticados alguna vez con rinitis alérgica presenta asociación con el grupo al que pertenecen (P=0.0275). Fácilmente se puede ver que la mayor proporción está en los grupos B y C (33.3%), mientras que en el grupo D no hay personas con este diagnóstico. Cuadro 12: Fuente de aeroalergenos a la que los pacientes atribuyen sus síntomas A B C D Grupo Asma desde niño Asma de niño y recaída Asma desde adulto Asma de niño solamente Tamaño de muestra Referencia verbal al desencadenante aeroalergénico Presencia de alguno de los siguientes síntomas: tos, dificultad para respirar, pitidos, silbidos, estornudos, moco nasal o flema (Intervalo de confianza al 95%) En presencia al polvo En presencia de humedad En contacto con animales % 90.9% 36.4% % 86.7% 60.0% % 95.2% 81.0% % 41.2% 29.4% TOTAL % (77.9%, 95.2%) 78.1% (65.5%, 87.3%) 54.7% (41.6%, 67.2%) Como puede verse en el cuadro 12, hay asociación entre la presencia de síntomas (tos, dificultad para respirar, etc.) en presencia de polvo con la pertenencia al grupo de estudio (P=0.3825), lo cual se debe a que el porcentaje de pacientes con estos síntomas ante la presencia de polvo es más baja en el grupo D (70.6%). En contraste con el grupo B que presenta un 93.3%, el grupo A un 100% y el grupo C 92.5%. En presencia de humedad los síntomas presentan asociación con los grupos de pacientes, ya que nuevamente el grupo D presenta el valor más bajo (41.2%) (P=0.0029). A diferencia del grupo de reactivación del asma, B, que presentó estos síntomas en un 86.7%, el grupo A y C, en 90.9% y 95.2% respectivamente. 59

68 La relación alérgica asociada al contacto con animales, muestra una mayor susceptibilidad en el grupo C (81%), seguida del grupo B (60%), siendo menor en los grupos A y D, lo cual es estadísticamente significativo (P=0.0077). La edad en que se diagnosticó el asma presenta una asociación (P=0.0269), misma que se debe a que conforme la edad de diagnóstico es mayor, la proporción de personas con síntomas aumenta: Cuadro 12a: Presencia de síntomas ante el contacto con animales, según la edad en que se le diagnosticó el asma al paciente Grupo de edad según se le diagnosticó el asma 3 a 6 años (n=14) 7 a 12 años (n=27) 13 a 17 años (n=2) 18 a 25 años (n=13) 26 o más años (n=8) 28.6% 48.1% 50.0% 76.9% 87.5% Desencadenantes por irritantes aéreos Básicamente se estudiaron dos irritantes, el primero de ellos fue con respecto a la exposición al humo al cocinar, y el segundo es la exposición al humo del cigarro. Cuadro 13: Tipo de estufa utilizado Tipo de estufa que utilizan en la cocina Tamaño de (Intervalo de confianza al 95%) Grupo muestra Electricidad Gas propano Leña A Asma desde niño 11 0% 81.8% 18.2% B Asma de niño y recaída 15 0%% 93.3% 6.7%% C Asma desde adulto % 66.7% 9.5% D Asma de niño solamente % 47.1% 5.9% TOTAL % (11.5%, 32.8%) 70.3% (57.2%, 80.9%) 9.4% (3.8%, 20.2%) Como puede verse en el cuadro 13, la gran mayoría utiliza gas propano (70.3%). El tipo de estufa que utilizan está asociado con los grupos a los que pertenecen los pacientes (P=0.0147), esto se debe a que en los grupos A y B no utilizan electricidad, y principalmente en el A es donde hay mayor uso de estufa de leña (18.2%). 60

69 Cuadro 13a: Tipo de estufa utilizado al momento de presentar los síntomas del asma (resaltado se encuentran los grupos donde hubo cambio) Tipo de estufa que utilizan en la cocina Tamaño de (Intervalo de confianza al 95%) Grupo muestra Electricidad Gas propano Leña A Asma desde niño 11 0% 81.8% 18.2% B Asma de niño y recaída 15 0%% 80.0% 20.0%% C Asma desde adulto % 57.1% 19.0% D Asma de niño solamente % 47.1% 5.9% TOTAL % (11.5%, 32.8%) 64.1% (50.8%, 75.6%) 15.6% (8.0%, 27.6%) A los pacientes se les preguntó si al momento de presentar los síntomas, en esta ocasión (al momento del estudio), la exposición al tipo de estufa era la misma que la reportada como estufa que utilizan para cocinar, y solamente 4 de los pacientes (6.3%) mencionaron que habían cambiado, cambio que en este caso se dio de gas hacia leña. Por lo que al momento de diagnosticar el asma, la exposición a estufas de leña fue en un 15.6% del total de pacientes. Por lo tanto, la relación mencionada arriba con respecto a la exposición al tipo de estufa y el grupo al cual pertenecen los pacientes, nuevamente presentó significancia estadística (P=0.0183). Cuadro 13b: Porcentaje de pacientes que trabaja con estufas Grupo Tamaño de muestra Porcentaje (Intervalo de confianza al 95%) A Asma desde niño % B Asma de niño y recaída %% C Asma desde adulto % D Asma de niño solamente 17 0% TOTAL % (21.7%, 46.1%) En total, 21 pacientes (32.8%), mencionó que estaba expuesta a la estufa al momento de presentar los síntomas del asma. De estas 21 mujeres, 17 (81%) realizan trabajos domésticos, y 5 de ellas (32.8%), mencionó estar expuesta a estufa de leña. Y como es de esperarse, el trabajar con estufas está asociado con el sexo del paciente (P=0.0058). Un 81% de las 21 pacientes mencionó que la estufa está dentro de una cocina con paredes y techo, y el otro 19% mencionó que la estufa la tienen al aire libre; de estas últimas, que corresponden a 4 mujeres, tres de ellas (75%) posee estufa de leña. 61

70 Cuadro 14: Porcentaje de pacientes que fuma Grupo Tamaño de muestra Porcentaje (Intervalo de confianza al 95%) A Asma desde niño % B Asma de niño y recaída 15 0%% C Asma desde adulto % D Asma de niño solamente 17 0% TOTAL % (0.5%, 12.0%) Como puede verse en el cuadro 14, la gran mayoría de pacientes no fuma (96.9%), ya que solamente 2 de los 64 se encontró que fumaba. Por lo que la información concerniente a la práctica de fumar no se analizó más allá de conocer el porcentaje de pacientes que fuma. Cuadro 15: Porcentaje de pacientes que afirman que donde vive hay alguna persona que fuma Grupo Tamaño de muestra Porcentaje (Intervalo de confianza al 95%) A Asma desde niño % B Asma de niño y recaída %% C Asma desde adulto % D Asma de niño solamente % TOTAL % (10.4%, 31.1%) Los porcentajes de pacientes con presencia de fumadores en su vivienda, no mostró relación con el grupo al que pertenecen (P=0.4360). Al preguntarle al paciente con respecto a la presencia de familiares fumando cuando presentó de nuevo los síntomas del asma, del 18.8% que había mencionado que algún familiar fumaba, el porcentaje aumentó a 26.6% (intervalo confianza: 16.5% a 39.6%). 62

71 Cuadro 16: Porcentaje de pacientes que afirman que algún amigo o compañero de trabajo/estudio fuma regularmente en su presencia Grupo Tamaño de muestra Porcentaje (Intervalo de confianza al 95%) A Asma desde niño % B Asma de niño y recaída % C Asma desde adulto % D Asma de niño solamente % TOTAL % (4.8%, 22.1%) Los porcentajes de pacientes con presencia de amigos o colegas que fuman en forma regular en su presencia, no mostró relación con el grupo al que pertenecen (P=0.8280). Al preguntarle al paciente con respecto a la presencia de amigos o colegas fumando cuando presentó de nuevo los síntomas del asma, del 10.9% que había mencionado que algún amigo o colega fumaba, el porcentaje aumentó a 23.4% (intervalo confianza: 14.0% a 36.2%). 63

72 Clasificación del asma según el Peak flow del paciente. Las asignaciones del Peak Flow, son un reflejo de la estrechez de las vías aéreas del paciente, con respecto a lo esperado para su edad, sexo y estatura. - Si están en el campo verde, quiere decir que tienen entre un 80 a 100% del peak flow esperado, lo cual indica que se encuentran en una zona óptima, para realizar sus actividades diarias, es como todo paciente debería de encontrarse de estar controlado.(79) - Si se encuentran en el color amarillo, indica que se encuentran entre el rango de 80 a 50%, de lo esperado, lo cual refleja una estrechez incipiente de las vías aéreas, lo cual provocaría un estilo de vida afectado por la dificultad para respirar, es indicador de consultar al médico para modificar tratamiento y evitar que el cuadro clínico empeore y caer en una crisis asmática. (79) - Si se encuentran en el color rojo quiere decir que se encuentran por debajo del 50% de su peak flow esperado, esto indica que ha ocurrido una estrechez severa de las vías aéreas, lo cual se refleja con la clínica de pitidos y sibilancias, retracciones, dificultad para respirar y hablar; es indicador de consultar a una emergencia para tratamiento.(79) Se utilizaron las siguientes fórmulas para calcular el peak flow esperado (105), y así obtener el porcentaje de éste con el peak flow de cada paciente. - Hombre adulto: ((Estatura * 5.48) ) - (Edad * 0.041)) * 60 - Mujer adulta: (((Estatura * 3.72) ) - (Edad * 0.03)) * 60 Cuadro 17: Clasificación del control del asma según el porcentaje del peak flow estimado, partir del peak flow del paciente. (Esta clasificación no aplica para el grupo D, que son pacientes que tuvieron asma solo cuando fueron niños - - grupo control) Porcentaje Grupo Tamaño de muestra Verde Amarillo Rojo A Asma desde niño % 90.9% 0% B Asma de niño y recaída 15 40% 60% 0% C Asma desde 57.14% 42.86% 21 0% adulto TOTAL % 65.96% 19.15% Se puede observar que en los sujetos del estudio fue el grupo C, quienes presentaron un peor porcentaje del peak flow esperado, cayendo un 42.86% en el rango menor del 50% del peak flow esperado. El restante 57.14% presentó porcentajes entre el 50 y 80% del peak flow esperado. Esto nos indica que los asmáticos que consultan al Hospital Roosevelt, que iniciaron con la enfermedad durante la adultez presentan un peor control. 64

73 Los pacientes del grupo A, revelaron que un 90.9% de pacientes se encontraron en el rango amarillo, lo cual indica que llevan un pobre control de la enfermedad; y solamente un 9.91% de los pacientes presentó un control adecuado, con respecto al porcentaje del peak flow esperado. Los pacientes del grupo B, que son los pacientes que presentaron la reactivación de la enfermedad, presentan el mejor porcentaje de control de la enfermedad con respecto al porcentaje del peak flow esperado, cayendo un 40% en el rango de 80 a 100%. El restante 60% cae en el rango amarillo lo cual indica que tienen problemas con realizar actividades en su vida diaria, secundario al mal control de la enfermedad. Cuadro 18: Clasificación del control del asma según cuestionario GINA. (Esta clasificación no aplica para el grupo D, que son pacientes que tuvieron asma solo cuando fueron niños - - grupo control) Porcentaje (Intervalo de confianza al 95%) Grupo Tamaño de muestra Controlado Parcialmente controlado No controlado A Asma desde niño 11 0% 27.3% 72.7% B Asma de niño y recaída % 13.3% 60.0% C Asma desde 14.3% 76.2% % adulto TOTAL % (5.2%, 26.7%) 17.0% (8.0%, 31.7%) 70.2% (54.6%, 82.4%) El control del asma en los pacientes no mostró relación con el grupo al que pertenecen (P=0.2793). Se puede observar que la gran mayoría de pacientes se encuentran en el rango de No controlado, por GINA, con un 70.2% del total de pacientes. 65

74 La edad de los pacientes sí mostró relación con el control del asma (P=0.0214): Cuadro 18a: Clasificación del control del asma según cuestionario GINA, según la edad de los pacientes. (Esta clasificación no aplica para el grupo D, que son pacientes que tuvieron asma solo cuando fueron niños - - grupo control) Porcentaje (Intervalo de confianza al 95%) Parcialmente Grupo Tamaño de muestra Controlado controlado No controlado 18 a 25 años 7 0% 14.3% 85.7% 26 a 45 años % 5.3% 84.2% 46 a 65 años % 17.6% 64.7% 65 o más años % 75.0% 0% Como puede apreciarse en el cuadro 18a, el control del asma está asociado a la edad debido que los pacientes mayores de 45 años poseen un mejor control. 66

75 Cuadros 19, 20 y 21: Clasificación del control del asma bronquial y exposición a combustibles utilizados en cocina en los diferentes grupos (Esta clasificación no aplica para el grupo D, que son pacientes que tuvieron asma solo cuando fueron niños - - grupo control) PORCENTAJE DE PACIENTES QUE COCINAN CON GAS, SEGÚN SU GRADO DE CONTROL GINA CONTROLADO PARCIAL NO CONTROLADO GRUPO A B C Asma desde niño (n=9) 0% 33.4% 66.6% Asma de niño y re Activación 8.3% 16.7% 75% (n=12) Asma desde adulto 8.3% 25% 66.7% (n=12) TOTAL (n=33) 6.06% 24.24% 69.7% PACIENTES QUE COCINAN CON LEÑA, SEGÚN SU GRADO DE CONTROL GINA CONTROLADO PARCIAL NO CONTROLADO GRUPO A B C Asma desde niño pacientes Asma de niño y re Activación 3 pacientes 0 0 Asma desde adulto pacientes TOTAL (n=9) 3 pacientes 0 6 pacientes PACIENTES QUE COCINAN CON ELECTRICIDAD, SEGÚN SU GRADO DE CONTROL GINA CONTROLADO PARCIAL NO CONTROLADO GRUPO A B C Asma desde niño pacientes Asma de niño y re Activación Asma desde adulto 1 paciente 0 4 pacientes TOTAL (n=5) 1 paciente 0 4 pacientes 67

76 Cuadros 22, 23 y 24: Clasificación del control del asma bronquial y exposición al humo de tabaco en los diferentes grupos. (Esta clasificación no aplica para el grupo D, que son pacientes que tuvieron asma solo cuando fueron niños - - grupo control) PACIENTES QUE FUMAN, SEGÚN SU GRADO DE CONTROL GINA CONTROLADO PARCIAL NO CONTROLADO GRUPO A B C Asma desde niño paciente Asma de niño y re Activación Asma desde adulto paciente TOTAL (n=2) pacientes PACIENTES QUE SE EXPONEN A HUMO INDIRECTO DE CIGARRO EN EL HOGAR, SEGÚN SU GRADO DE CONTROL GINA CONTROLADO PARCIAL NO CONTROLADO A B C GRUPO Asma desde niño pacientes Asma de niño y re Activación pacientes Asma desde adulto pacientes TOTAL (n=11) pacientes PACIENTES QUE SE EXPONEN A HUMO INDIRECTO EN EL TRABAJO O ESTUDIO, SEGÚN SU GRADO DE CONTROL GINA CONTROLADO PARCIAL NO CONTROLADO GRUPO A B C Asma desde niño 2 pacientes 0 0 Asma de niño y re Activación 1 paciente 0 0 Asma desde adulto pacientes TOTAL (n=5) 3 pacientes 0 2 pacientes 68

77 Para los tres grupos se puede observar que la mayor cantidad de porcentaje de pacientes tienen una clasificación GINA de no controlados, con un total de 70.2%; lo cual se ve reflejado con el porcentaje total de 65.96%, de pacientes que mantienen un peak flow entre 50 a 80% del esperado. Lo cual como se ha explicado anteriormente se refleja en las limitaciones en su estilo de vida, por la estrechez de sus vías aéreas. Con respecto a la utilización de gas propano para cocinar, se puede observar que un 72.97% de pacientes utilizan este combustible, en contraste con un escaso 7.93% que utilizan electricidad. Se puede observar que de este total de pacientes que cocinan con gas propano, un 69.7% cae en la categoría de no controlados. De los anteriores el grupo que mayor cantidad de sujetos presenta, es el grupo B con 75% de su muestra. Se puede observar también que los pacientes del grupo C que son los únicos que tienen un rango rojo de peak flow, 42.86% de su muestra, presentan el valor porcentual más alto, 76.2% de pacientes en el rango no controlado de GINA, y presentan el segundo valor más elevado, 19%, de pacientes que cocinan con leña. Con respecto a la exposición al humo de tabaco, se puede observar que los sujetos fumadores solamente fueron 2 en el estudio, uno pertenece al grupo A y otro paciente al grupo C. En cuanto a la exposición de humo indirecto en su domicilio, se encontró que es el Grupo B, el que presenta mayor porcentaje, 26.7% (4 pacientes), seguido del grupo C, que presenta un 23.8% (5 pacientes). Los anteriores que son 11 pacientes, se encuentran todos en el grupo de no controlados. Se puede observar que la mayor exposición al humo de tabaco, es de forma indirecta y que se produce en el hogar de los pacientes, al menos de un 23.4% de los pacientes asmáticos. Factor que asociado a otros, podría estar influenciando en el control de su enfermedad, pues se ve reflejado en los grupos B y C q grupos en los que el porcentaje de no controlados es alto, por ejemplo el Grupo C que presenta hasta un 76.2% de pacientes en este rubro. 69

78 19. DISCUSIÓN DE RESULTADOS La totalidad de pacientes que se investigaron en el estudio fueron 64. Estos pacientes fueron catalogados en cuatro grupos, según su relación evolutiva del asma: Grupo A: asma desde la niñez, fueron 11 pacientes (17.2% de la muestra). Grupo B: asma de niño y re-activación, fueron 15 pacientes (23.4% de la muestra). Grupo C: asma desde adulto, fueron 21 pacientes (32.8% de la muestra). Grupo D: asma de niño solamente, fueron 17 pacientes (26.6% de la muestra). Los pacientes del grupo B, que fueron los pacientes con una reactivación de la enfermedad, presentaron como factor predominante, durante la reactivación de la enfermedad, la presencia de fiebre, malestar de cuerpo y/o síntomas gripales, en un 100% de los casos. Seguido de un 93.3% que refirieron la aparición de síntomas, luego de exponerse a fuentes de aeroalergenos, en este caso el polvo doméstico. Lo anterior se podría interpretar como una adición de factores a los que el paciente se encuentra expuesto, por ejemplo si el paciente durante la remisión de asma o bien durante su primera crisis asmática, tiene la predisposición de generar una respuesta mediada por IgE, ante sustancias presentes en el polvo; ácaros, epitelios, sustancias de la cucaracha, etc. Si este paciente, que responde de manera alérgica, cursa con una infección respiratoria superior, en la que ya se es conocido que los factores de patogenia, virales, modifican la respuesta inflamatoria y predisponen a la entrada de aeroalergenos, sería de esperar que la respuesta inflamatoria se produzca no solo en el tracto respiratorio superior, sino en el inferior también. (40) Los estudios en niños y adultos con asma, realizados por Nicholson y colaboradores, en Inglaterra, proporcionan pruebas concluyentes de que las infecciones virales de las vías respiratorias son la causa más importante para los episodios agudos de sibilancias. Usando la prueba de reacción en cadena de polimerasa-transcripción inversa (RT-PCR), por ejemplo, se ha encontrado que la infección por rinovirus humano (HRV) se ha convertido en la causa más importante de estos episodios agudos, que puede ser grave en algunos pacientes. El HRV puede estimular tanto los efectos inmediatos (la liberación de histamina) y tardías (eosinófilos). Además, las personas con alergias respiratorias pueden desarrollar mayores cambios en la respuesta de las vías respiratorias después de la inoculación experimental con HRV. (40) Para los investigadores de ISAAC, la afirmación de haber presentado los síntomas clásicos de rinitis en ausencia de resfriado, lo cual se representa el cuadro 9, para los sujetos de esta investigación, indica un valor predictivo positivo de hasta el 80% para detectar rinitis alérgica. Por lo tanto se puede inferir que el 56.3% de pacientes en este estudio, presentan hasta un 80% de probabilidades de cursar con rinitis alérgica. Si a esto se le agrega que de estos pacientes con síntomas de rintis, un 86.1% presentó el signo adicional de ojos llorosos, signo que para los investigadores de ISAAC, representa el valor predictivo más alto (78%), para detectar atopia en pacientes riníticos. Es posible deducir que los pacientes presentan una propensión heredada de presentar una respuesta IgE mediada, ante estímulos a los que se encuentren sensibilizados. (97) 70

79 Pearce y colaboradores, revisaron la literatura desde 1980 hasta 1998 para evaluar la asociación entre la atopia con el asma, sobre todo de los países occidentales. Ellos encontraron que más del 50% de los niños y adultos con asma eran positivos para la prueba cutánea, mientras que cerca de una cuarta parte de los niños no asmáticos y los adultos también eran prueba cutánea positiva. La proporción de casos de asma atribuible a la atopia varió de 25% a 63% entre los niños y entre el 8% y el 55% entre los adultos. Cuando los estudios que usaron los niveles de IgE fueron revisados, Pearce y colaboradores, encontraron que el riesgo atribuible a la atopia para el asma en adultos y niños, variaba desde menos de 0% (es decir, protectora en un estudio con el hallazgo de una asociación inversa) a 80%. Estudios más recientes confirman la asociación de indicadores de atopia con el fenotipo de asma. (32) Ahmed y Samet, indican que claramente, el asma y la atopia se encuentran estrechamente vinculados, y las relaciones causales parecen complejas. Por otra parte, las vías causales mecanicistas permanecen difíciles de entender y requieren de más investigación. No obstante, la atopia en los padres y niños aumenta el riesgo de asma y puede ser utilizado como un factor de predicción empírica. (33) De estos pacientes se puede observar que la mayoría, 63.9%, presentó estos síntomas en época de lluvia, durante los meses de julio a octubre. Lo cual de acuerdo a los investigadores de ISAAC, permite clasificarlos como riníticos estacionales y no perennes. Este mismo hecho de ser riníticos estacionales representa un valor predictivo positivo de un (71%) para detectar atopia, lo cual apoya el hallazgo de ojos llorosos, en el 86.1% de los pacientes con síntomas de rinitis. (96) Con respecto a presentar estos síntomas 3 veces o menos, en el último año, el grupo control D presentó el valor porcentual más alto, 92.9%, mientras el grupo B presentó 66.7%, lo cual nos deja con el hecho de que un 34.3% de pacientes con reactivación de asma bronquial presenta más de 3 veces en un año, obstrucción nasal y estornudos por más de 4 días en ausencia de gripe. De acuerdo a los autores del programa ISAAC, la clasificación de los síntomas de la rinitis en función del tiempo que duran, y la frecuencia en la que se manifiestan, representan la calidad del control de la enfermedad. Como se puede observar el grupo D, presenta el mejor control de estos síntomas en cuanto a severidad de la enfermedad, en contraste con el grupo C, que es el grupo que presenta el porcentaje más alto. Así mismo se puede ver que el grupo D, tiene el porcentaje más alto en el rubro de la frecuencia más baja de afección por la enfermedad, en contraste con el grupo B que presentó la reactivación de la enfermedad. Lo cual permite inferir que los pacientes con actual remisión de la enfermedad que presentan síntomas de rinitis, se encuentran en una categoría sintomática, leve en un 92.9% de los casos y moderada en un 7.1% de los casos. En cuanto a la interferencia con sus actividades diarias, se pudo observar que un 41.7% de los pacientes con síntomas de rinitis, indicaron que estos mismos, interfieren con sus actividades diarias, de una manera moderada a frecuente. La interferencia de los síntomas de rinitis, con las actividades diarias del paciente, es un marcador de la severidad de la rinitis, de acuerdo con los autores del ISAAC, correlaciona bien con otros marcadores para la clasificación de la rinitis 71

80 como es el caso de la época en la que afecta más a los pacientes; en función de la determinación de sí es estacional y si afecta de manera leve o moderada/severa a los pacientes. (97) Es importante la observación de que el porcentaje de pacientes con diagnóstico de rinitis es solamente del 20.3% en todos los pacientes del estudio. Sin embargo esto lleva a la inferencia de que es una enfermedad sub-diagnosticada, por lo tanto no tratada y no controlada como se pudo ver en las tablas anteriores. Esto se refleja en el grupo D, que un 0% de los pacientes de este grupo ha recibido el diagnóstico. Sin embargo como se pudo ver en el cuadro 9, el 50% de los pacientes de este grupo presentó síntomas de rinitis, que para el programa ISAAC, representa que el 50% de los individuos en este grupo, en actual remisión, presentan un valor predictivo positivo de hasta el 80% de cursar actualmente con rinitis alérgica. (97) Hecho que los predispone a una reactivación de la enfermedad, según la iniciativa ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma), que según este estudio de tesis, se encontró que en la población que consulta al Hospital Roosevelt, puede ser después de una media de 16.6 años, con un intervalo de confianza que va desde 10.4 años hasta 22.8 años. La conexión entre el asma y la rinitis alérgica ha sido cada vez más evidente, en los últimos años y esto ha sido reconocido en la recientemente desarrollada Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA). Esta guía resalta la importancia del concepto una vía aérea, una enfermedad, y declara que el tratamiento temprano de la rinitis alérgica pueda ayudar en la prevención del asma. Por ejemplo, el tratamiento de pacientes con asma y rinitis alérgica, con antihistamínicos, ha mostrado beneficio de síntomas para ambas enfermedades, según Janson, C. y colaboradores (5) De acuerdo a J. Bousquet y colaboradores, la evidencia epidemiológica consistentemente demuestra la coexistencia frecuente de asma y rinitis en los mismos pacientes. El asma está presente en un 20-50% de los pacientes con rinitis. En un estudio, 20,000 hogares fueron estudiados para encontrar síntomas de rinitis, un 84% resultó positivo. (24) En Suecia, J. Bousquet y colaboradores, también demostraron la asociación entre asma y la rinitis alérgica, se encontró que en un adulto con historia familiar de asma o rinitis tiene el riesgo de desarrollar asma, incrementado de 3 a 4 veces; y un riesgo de 2 a 6 veces mayor para desarrollar rinitis alérgica, en comparación con adultos sin historia familiar. (24) El hecho de que los grupos de pacientes con asma en la actualidad (A, B y C), presenten síntomas inflamatorios de vías respiratorias bajas y altas, en presencia del polvo, indica que podrían estar sensibilizados frente a ácaros del polvo, cucarachas u otros aeroalergenos que se encuentren en el polvo doméstico. Todos los grupos en porcentajes mayores al 90%. Sin embargo, los pacientes que se encuentran en remisión, que presentaron asma solamente de niños (Grupo D), presentaron en un 70.6%, alguno de éstos síntomas, por lo que se puede deducir que a pesar de que la respuesta inflamatoria no es lo suficientemente fuerte para producir un cuadro de bronco espasmo, la sensibilización existe, al menos para producir inflamación de la vía respiratoria superior, y provocar síntomas de rinitis alérgica. 72

81 El hallazgo anterior es congruente con los estudios experimentales de T. Noma y colaboradores, quienes indican que la producción de IL-1 por las células mononucleares, de la sangre periférica (PBMC), expuestas al antígeno de D. farinae, la cual puede reflejar la infamación de las vías aéreas, se vio reducida en los pacientes con remisión del asma, la cual es proporcional a medida que la edad avanza. Se cree que en los pacientes con remisión del asma, existen mecanismos supresores a la respuesta de las PBMC, inducida por D. farinae. Éste antígeno puede inducir el mecanismo supresor a la respuesta a lipopolisacáridos así como a su propia respuesta, en pacientes con remisión del asma. (95) De acuerdo a T. Hirsch y colaboradores, la exposición y sensibilización al alérgeno de la cucaracha es un factor de riesgo importante para el asma en las ciudades de Estados Unidos. Se ha reportado que entre el 25% y 37% de los niños asmáticos han desarrollado hipersensibilidad mediada por IgE, contra los alérgenos de la cucaracha. Entre 100 pacientes presentando crisis asmática en un hospital en Chicago (13 niños y 87 adultos), 60 estaban sensibilizados a la cucaracha. (66) T. Hirsch y colaboradores, realizaron un estudio en alumnos de 5 a 11 años en escuelas del este de Alemania, encontraron que los niños sensibilizados a los alérgenos de la Blatella germánica, presentaron un riesgo mayor a desarrollar asma o rinoconjuntivitis alérgica, comparados con los niños no sensibilizados a la cucaracha. Sin embargo encontraron que esta asociación se presentaba más fuertemente a otros alérgenos como el polen o el Dermatophagoides pteronyssinus (ácaro del polvo). (66) Según Janson, C. y colaboradores, la cantidad de los alérgenos inhalados sugieren que la exposición natural al polvo de casa y todas las sustancias que en este se contienen, no es suficiente para inducir asma y que este factor juega un rol más importante en la exacerbación de la enfermedad existente. El control de la exposición a aeroalergenos es un método que puede ser beneficioso para modificar la progresión del asma. (5) En presencia de humedad los síntomas presentan asociación con los grupos de pacientes, ya que nuevamente el grupo D presenta el valor más bajo (41.2%) (P=0.0029). A diferencia del grupo de reactivación del asma, B, que presentó estos síntomas en un 86.7%, el grupo A y C, en 90.9% y 95.2% respectivamente. La manifestación sintomática de la inflamación de la vía aérea superior e inferior en presencia de humedad, puede ser secundaria a la sensibilización a sustancias como mohos, que forman moldes a nivel de paredes y demás estructuras húmedas en el ambiente que en el que se encuentra el paciente. Los estudios prospectivos de cohorte han estudiado también la relación entre la exposición al moho y el riesgo de asma. De acuerdo a una revisión de la literatura, de los autores Bush R.K y colaboradores, sobre hongos (hongos que crecen en lugares húmedos, y adoptan la forma del molde, en cuya superficie se encuentren, usualmente comida) en el interior y el asma concluyó que los hongos interiores en el hogar aumentan el riesgo de asma en adultos y la exposición a los mohos en el trabajo aumenta el riesgo de sibilancias. Los autores también observaron que la exposición al moho en interiores aumenta la gravedad de asma y que la eliminación de la 73

82 exposición alivia o elimina los síntomas de asma. La sensibilización a moho también se ha relacionado con la presencia, persistencia y severidad del asma. (65) La relación alérgica asociada al contacto con animales, muestra una mayor susceptibilidad en el grupo C (81%), seguida del grupo B (60%), siendo menor en los grupos A y D, lo cual es estadísticamente significativo (P=0.0077). La edad en que se diagnosticó el asma presenta una asociación (P=0.0269), misma que se debe a que conforme la edad de diagnóstico es mayor, la proporción de personas con síntomas aumenta Lo anterior se puede ver asociado a los hallazgos de Ownby D.R y colaboradores, en su estudio de 474 niños en los Estados Unidos, indicó que la exposición a dos o más perros o gatos en el primer año de vida puede reducir el riesgo subsiguiente de sensibilización alérgica a los alérgenos múltiples en la infancia. (63) Se pudo observar que los pacientes del Grupo B presentan el porcentaje más alto de pacientes, 40% de su muestra, con un peak flow entre el 80 y el 100% del esperado, lo cual es congruente con el hecho de que son el grupo de pacientes con mayor porcentaje de GINA controlado, 26.7%, y estos pacientes utilizan en un 80% gas propano para cocinar, el restante 20% utiliza leña. Sin embargo de los pacientes en este grupo que utilizan leña, los cuales son 3, se pudo observar que dos presentan niveles de peak flow en el rango verde y uno en el rango amarillo. Esto podría explicarse porque los pacientes que cocinan con leña indicaron tener la cocina en campo abierto. S.E Moran y colaboradores, condujeron un estudio en adultos de Gran Bretaña, quienes fueron seguidos desde nacimiento hasta las edades de 23 y 33 años, quienes estuvieron expuestos a la cocina con gas propano durante la niñez y adultez, con la finalidad de medir su función ventilatoria. Encontraron que los sujetos que usaron gas para cocinar en el momento del estudio tenían un FEV1 y FEV1/FVC, significativamente más bajos que los que utilizaron estufas eléctricas. La función ventilatoria de los sujetos que utilizaron tanto estufas de gas y eléctricas, a través de su vida, fue intermedia. (60) No se demostró un efecto de los óxidos de nitrógeno en el aumento de la incidencia de asma, sin embargo, la exposición a altos niveles de NO 2, en la semana antes de adquirir una infección viral respiratoria aumenta la gravedad de las exacerbaciones del asma. (59) Lo anterior se puede ver reflejado en los pacientes del grupo A y B que son pacientes que desde niños tuvieron asma, ya que desde pequeños estuvieron expuestos a cocinas con gas, en un 81 y 80%, respectivamente. Estos dos grupos reflejan los niveles de peak flow en nivel amarillo, más altos del estudio, en un 90.9% para el grupo A y 60% para el grupo B. Se pudo observar que no hay diferencia entre el control del asma, con respecto a la exposición de cocina de gas, la gran mayoría de pacientes utilizan este combustible (80%) y el control de los pacientes que fuman o que están expuestos al humo de cigarro (38.29%), pues la gran mayoría se encuentra según la clasificación GINA como no controlados; 83.33% de no controlados para los expuestos al humo de cigarro y 69.7% de no controlados para los que cocinan con gas. 74

83 20. CONCLUSIONES 1.) En la población estudiada, se determinó que la mayoría de pacientes presentan un inicio temprano de los síntomas del asma bronquial, si la enfermedad remite, lo hace a partir de los 14 años, con mayor probabilidad, inclusive hasta los 18 años. 2.) Los pacientes, con actual remisión de los síntomas, presentaron la característica de haber sido asmáticos por menos tiempo, en contraste con el grupo de pacientes que reactivó la enfermedad, lo cual fue estadísticamente significativo. Este hallazgo es compatible con otros estudios. Se deduce que los pacientes con una duración del asma entre 5.6 y 7 años, tienen una gran probabilidad de no reactivar la enfermedad en un futuro. 3.) La sintomatología de una infección respiratoria, fue el factor predominante en la presencia de las crisis asmáticas, que refirieron los pacientes, tanto en el momento de reactivación, en los pacientes del grupo B; así como durante la primera crisis que recordaron los pacientes de los otros grupos. Llegando a estar presente en un 100% de los casos. Lo cual se correlaciona con la fisiopatología, que favorece, las afecciones de múltiples desencadenantes de crisis asmáticas. 4.) La prevalencia de rinitis alérgica en los pacientes del presente estudio, según su previo diagnóstico(20%), es inferior a la que se encontró por medio del cuestionario ISAAC modificado para síntomas de rinitis, encontrando hasta un 56.3%. Por lo que la mayoría de pacientes no cuentan con un adecuado tratamiento para su comorbilidad, lo cual según la iniciativa ARIA, los predispone a un mal control del asma, o a la reactivación de la misma. 5.) De acuerdo a la Clasificación GINA, se determinó que el 87.2% de los pacientes se encuentran entre no controlados y parcialmente controlados. Así como un 85.11% de los pacientes presentan niveles inferiores al 80% de su peak flow ideal. 6.) La prevalencia de fumadores asmáticos fue solamente de un 3.1% de los pacientes, lo cual corresponde a 2 pacientes. Sin embargo se encontró que la población expuesta a humo de cigarro en sus hogares es hasta de un 23.4%, lo cual es alarmante ya que refleja el poco plan educacional y el compromiso que presentan los familiares, para contribuir a un mejor control de la enfermedad de los pacientes. 7.) El gas propano fue el combustible de mayor prevalencia en la población estudiada, 72.97%, se puede inferir que el control de la enfermedad de esta población ha sido afectado ya que es una sustancia de la cual no se hace mención comúnmente en los planes educacionales a los pacientes que consultan a la emergencia del Hospital Roosevelt. 75

84 21. RECOMENDACIONES 1.) Es necesario tomar conciencia sobre la importancia de la educación a los padres de los pacientes, en caso de pacientes pediátricos, con respecto a las prácticas a realizar con tal de evitar sustancias o situaciones nocivas para los pacientes, principalmente durante edades tempranas. Ya que se observó que el momento idóneo de tomar acciones para prevenir el asma, o bien para llevar un mejor control de la enfermedad o bien para prevenir una reactivación de la enfermedad, es durante la niñez o la juventud de los pacientes. 2.) Continuar con la iniciativa de la Clínica del Asma, en el Hospital Roosevelt, para brindarle la adecuada atención y educación a los pacientes asmáticos que consultan a este centro, con la finalidad de mejorar el control de su enfermedad; por lo que se sugiere que a cada paciente que consulte a la emergencia se le informe sobre las reuniones de la Clínica del Asma, para que pueda asistir. 3.) Se recomienda darle la importancia pertinente al concepto de una vía aérea, una enfermedad, con respecto al cuidado y control de síntomas de rinitis alérgica. Ya demostrado en este estudio, que es una condición a la que no se le presta suficiente atención como para ser diagnosticada, mucho menos tratada. Está demostrado en múltiples estudios que el adecuado control de la rinitis alérgica mejora la calidad de vida del paciente asmático y hasta podría prevenir la reactivación de la enfermedad en los pacientes en remisión, con sintomatología de rinitis. 4.) Se debe ampliar el presente trabajo, con el fin de obtener una mayor cantidad de sujetos para estudio y determinar si los hallazgos observados en este trabajo son congruentes con una mayor cantidad de de sujetos. 5.) Se recomienda realizar pruebas epicutáneas, a la población asmática del Hospital Roosevelt, para identificar las sustancias específicas a las que esta población se encuentra sensibilizada, y poder brindar mayor información sobre la prevención de sustancias, para llevar un mejor control de la enfermedad. 6.) Se recomienda tomar las medidas adecuadas para la prevención de infecciones respiratorias, tal como la vacunación, ya que sabe que las infecciones virales causan cerca de 85% de exacerbaciones del asma en niños y 50% en adultos, especialmente en los meses de invierno, la guía GINA recomienda la vacuna anual de influenza sólo en pacientes con asma persistente moderada y grave. De seguir esta recomendación el resto de pacientes asmáticos podría estar en una situación de vulnerabilidad ante la infección por virus de la influenza. 76

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93 23. ANEXOS Anexo 1 FICHA DE DATOS GENERALES No. de ficha: Fecha: Nombre: Teléfono: Edad: Sexo: Ocupación: Estatura: cms. Temperatura Oral: ⁰C Frecuencia Respiratoria: Frecuencia Cardíaca: Sibilancias: SI No Otros hallazgos a la Auscultación: Estertores Crepitantes Roncus No Cianosis: Peribucal Dactilar No Valor del pico de flujo pre-tratamiento: Valor del pico de flujo post-tratamiento: Edad a la que se le diagnosticó Asma Bronquial: Edad a que ya dejó de presentar síntomas de Asma: Edad a la que volvieron a aparecer los síntomas de Asma: Diagnóstico de egreso: Valor porcentual: Valor porcentual: Paciente con diagnóstico de Asma bronquial desde la niñez o adolescencia sin remisión: Si No Paciente con diagnóstico de Asma bronquial a partir de los 18 años sin remisión: Si No Paciente con diagnóstico de Asma Bronquial con período de remisión de síntomas y reactivación: Si No 85

94 Anexo 2 CUESTIONARIO DE FACTORES DE RIESGO A. Desencadenantes infecciosos 1.) Antes de presentar nuevamente síntomas de asma tuvo: fiebre, malestar de cuerpo y/o síntomas gripales? a. SÍ b. NO 2.) Cuándo usted presenta un cuadro de infección respiratoria con fiebre, malestar de cuerpo y síntomas gripales es frecuente que presente silbidos, pitidos o dificultad respiratoria? a. Nunca b. Ocasionalmente c. Siempre o casi siempre B. Desencadenantes aeroalergénicos 3) Cuándo están barriendo o sacudiendo y se expone al polvo, esto le provoca cualquiera de las siguientes molestias: tos, dificultad para respirar, pitidos o silbidos, estornudos o producción de moco nasal o flema? a. SÍ b. NO 4) Cuándo usted percibe el olor a húmedo o guardado, esto le provoca cualquiera de las siguientes molestias: tos, dificultad para respirar, pitidos o silbidos, estornudos o producción de moco nasal o flema? a. SÍ b. NO 5) Cuando usted está en contacto con animales como perros, gatos o aves, esto le provoca cualquiera de las siguientes molestias: tos, dificultad para respirar, pitidos o silbidos, estornudos o producción de moco nasal o flema? a. SÍ b. NO 86

95 C. Desencadenantes por irritantes aéreos 6) En su casa, qué combustible es usualmente utilizado para cocinar? a. Electricidad b. Gas propano c. Leña d. Otros, por favor especificar: 7) Al momento que usted volvió a presentar los síntomas de asma qué combustible utilizaban para cocinar? a. Electricidad b. Gas propano c. Leña d. Otros, por favor especificar: 8) Al momento que usted volvió a presentar los síntomas de asma, se encontraba trabajando con estufas? Si la respuesta es no, pase a la pregunta 10 a. SÍ b. NO 9) La estufa con la que tuvo contacto al momento de presentar nuevamente los síntomas de asma, en qué localización se encontraba? a. Dentro de una cocina con paredes y techo. b. Al aire libre c. Otros, por favor especificar: 10) Usted fuma actualmente? a. SÍ b. NO Si su respuesta es negativa, pase a la pregunta numero 13 11) Cuántos cigarrillos, fuma en promedio por semana? 12) Hace cuantos años fuma? 87

96 13) Usted ha fumado antes? a. SÍ b. NO Si su respuesta es negativa, pase a la pregunta numero 16 14) Por cuántos años fumo? 15) Hace cuántos años dejo de fumar? 16) Algún familiar que vive en su domicilio fuma actualmente? a. SÍ b. NO 17) Algún familiar en su domicilio fumaba o fumo cuando presentó de nuevo los síntomas de asma? a. SÍ b. NO 18) Cuál es el número de familiares que fuman o han fumado en su domicilio de forma habitual? a. Ninguno b. 1 c. 2 o mas 19) Algún amigo, compañero de trabajo o de estudio, fuma regularmente en su presencia? a. SÍ b. NO 20) Algún amigo, compañero de trabajo o de estudio, fumaba regularmente en su presencia cuando presento de nuevo los síntomas de asma? a. SÍ b. NO 21) Cuál es el numero de amigos, compañeros de trabajo o de estudio, que fuman o han fumado en su presencia de forma habitual? a. Ninguno b. 1 c. 2 o más 88

97 Anexo 3 CUESTIONARIO PARA SINTOMAS DE RINITIS Todas las preguntas son sobre los problemas que pueden ocurrir cuando usted NO TIENE GRIPE NI RESFRIADO. 1.) Alguna vez ha tenido problemas con estornudos, o una nariz que moquea o está tapada, cuando usted NO tiene resfriado ni gripe? a. SÍ b. NO Si la respuesta es NO por favor pase a la pregunta 6 2.) Ha tenido problemas con estornudos, nariz que moquea o nariz tapada, en los últimos 12 meses, SIN TENER GRIPE O RESFRIADO? a. SÍ b. NO Si la respuesta es NO por favor pase a la pregunta 6 3.) Este problema con la nariz, ha sido acompañado por picazón en los ojos y ojos llorosos, en los últimos 12 meses? a. SÍ b. NO 4.) En cuál época del año, ocurrió con mayor frecuencia este problema con su nariz? Por favor seleccione el grupo de meses que correspondan. a. noviembre a febrero (época de frio) b. marzo a junio (época de verano) c. julio a octubre (época de lluvia) 5.) Cuánto interfirió con sus actividades diarias, este problema con su nariz, en los últimos 12 meses? a. No interfirió b. En forma leve c. En forma moderada d. En forma frecuente 6.) Aproximadamente Cuántas veces en los últimos doce meses ha tenido usted molestias de estornudos y obstrucción nasal, por más de 4 días seguidos? a. 3 veces o menos b. 4 6 veces c. 7 o más veces 7.) Alguna vez ha sido diagnosticado de Rinitis alérgica? a. SÍ b. No 89

98 Anexo 4 CUESTIONARIO GINA CLASIFICACIÓN DEL ASMA 1) Durante las últimas 4 semanas, cuántas veces ha tosido durante el día sin estar resfriado-constipado? a. MÁS DE UNA VEZ AL DÍA b. UNA VEZ AL DÍA c. DE 3 A 6 VECES POR SEMANA d. UNA O 2 VECES POR SEMANA e. NUNCA 2) Durante las últimas 4 semanas, cuántas veces ha tosido durante la noche sin estar resfriado-constipado? a. MÁS DE UNA VEZ AL DÍA b. UNA VEZ AL DÍA c. DE 3 A 6 VECES POR SEMANA d. 1 ó 2 VECES POR SEMANA e. NUNCA 3) Durante las últimas 4 semanas, cuántas veces ha tenido pitidos o sibilancias durante el día? a. MÁS DEUNA VEZ AL DÍA b. UNA VEZ AL DÍA c. DE 3 A 6 VECES POR SEMANA d. UNA O 2 VECES POR SEMANA e. NUNCA 4) Durante las últimas 4 semanas, cuántas veces ha tenido pitidos o sibilancias durante la noche? a. MÁS DE UNA VEZ DURANTE CADA NOCHE b. UNA VEZ DURANTE CADA NOCHE c. DE 3 A 6 VECES POR SEMANA d. 1 ó 2 VECES POR SEMANA e. NUNCA 5) Durante las 4 últimas semanas, cuántas veces ha sentido dificultad para respirar (no por la nariz obstruida o tapada) durante el día? a. MÁS DE UNA VEZ AL DÍA b. UNA VEZ AL DÍA c. DE 3 A 6 VECES POR SEMANA d. UNA O 2 VECES POR SEMANA e. NUNCA 90

99 6) Durante las 4 últimas semanas, cuántas veces le ha costado respirar (no por la nariz obstruida o tapada) durante la noche? a. MÁS DE UNA VEZ CADA NOCHE b. UNA VEZ DURANTE CADA NOCHE c. DE 3 A 6 VECES POR SEMANA d. 1 ó 2 VECES POR SEMANA e. NUNCA 7) Cuando hace ejercicio ó realiza actividad física, ó ríe a carcajadas, tiene tos o silbidos o pitidos? a. SIEMPRE b. A VECES c. NUNCA 8) Durante las 4 últimas semanas, cuántas veces ha consultado a la emergencia por molestias ocasionada por el asma? a. MÁS DE 3 VECES b. 3 c. 2 d. 1 e. NINGUNA 9) Durante las 4 últimas semanas, cuántas veces lo han ingresado en el hospital (asistencia médica en el hospital por más de 12 horas a causa de una crisis asmática) por el asma? a. MÁS DE 3 VECES b. 3 c. 2 d. 1 e. NINGUNA 91