NOVEDADES EN EL MANEJO DEL ASMA

Transcripción

1 Terapia de Combinación en el Manejo del Asma XVIII CONGRESO NACIONAL DE MEDICINA INTERNA. La Medicina Interna, una Vía Hacia todos los Sistemas Dedicado al Dr. Denis Saavedra. En Memoria del Dr. Félix Zelaya Rivas NOVEDADES EN EL MANEJO DEL ASMA Dr. Pablo Amaya C. Internista Neumólogo

2 Novedades en el manejo del asma Control y gravedad (Severidad) Fenotipos y consecuencias terapéuticas Adherencia al tratamiento

4 No (o mínimos)* síntomas diarios No limitación de las actividades No síntomas nocturnos No (o mínima) necesidad de medicación de rescate Función Pulmonar normal No exacerbaciones * Mínimo = dos o mas por semana

5 Alcanzar y mantener el control de los síntomas Mantener niveles de actividad normales, incluyendo hacer ejercicios Mantener la función pulmonar tan cerca de los valores normales como sea posible Prevenir exacerbaciones asmáticas Evitar los efectos adversos de las medicaciones Prevenir la mortalidad por Asma

6 Características Controlado (todo lo siguiente) Parcialmente Controlado (cualquiera de los siguientes en cualquier semana.) No controlado Síntomas diurnos Ninguno (2 o menos por semana) Mas de dos por semana Limitación de las actividades Síntomas Nocturnos o al despertar Necesidad de medicación de rescate Ninguno Ninguno Ninguno (2 o menos por semana) Alguna Algunos Mas de dos por semana 3 o mas características del asma parcialmente controlado presentes en cualquier semana Función Pulmonar (PEF o FEV 1 ) Normal < 80% del predicho o del mejor personal (conocido) cualquier día Exacerbaciones Ninguna Una o mas por año Una por semana

7 Componentes del Control NAEPP 2007 EPR-3 Clasificación del Control (> 12 años) Bien Controlado No Bien Controlado Muy Pobremente Controlado Síntomas 2 días /semana > 2 días /semana Diarios Disfunción Despertares noche Interferencia con actividad normal 2 x mes 1-3 x semana 4 x semana Ninguna Alguna limitación Muy limitado FEV 1 o FEP 80 % predicho / mejor personal % predicho / mejor personal < 60 % predicho / mejor personal Cuestionarios Validados ATAQ ACQ N/A ACT Riesgo Exacerbaciones que requieren CSS Pérdida funcional progresiva Efectos adversos relacionados con Tratamiento 0-1 x año 2 x año Considere gravedad e intervalo desde última exacerbación Evaluación requiere cuidado de largo plazo Pueden variar de intensidad de nulos a muy molestos y preocupantes. Deben considerarse en evaluación del riesgo

8 Síntomas (diurnos, nocturnos) Uso de SABA a demanda Afectación del ejercicio y la actividad Días libres de asma Calidad de Vida FEV1 / PEF / Variabilidad diaria Exacerbaciones y severidad Consultas a emergencia Hospitalizaciones Mortalidad Ausentismo escolar / laboral Efectos secundarios Costos directos e indirectos Limitación progresiva al flujo aéreo Marcadores de inflamación No- invasivos eno Esputo inducido (4 Fenotipos) Invasivos Hiperreactividad bronquial BAL Biopsia bronquial Inflamación Remodelación Objetivos compuestos: De Control De carga de la enfermedad

9 No difundidos universalmente Costosos No todos han sido estandarizados Trabajosos Ubicación aún no totalmente definida en las guías Un objetivo ideal debiera ser Seguro para el paciente Fácil de realizar Accesible económicamente Disponible universalmente Que requiera mínima colaboración del paciente Reproducible Que diferencie los niveles de severidad Que detecte cambios de severidad en cada paciente Que refleje la fisiopatología básica

10 Severo Gravedad Leve Optimo Insuficiente Buen Control

11 DR Taylor ERJ 2008 Intermitente Leve Moderado Grave Dosis mínima de tratamiento para lograr el mejor nivel de control SABA según necesidad Baja dosis de CI o tratamiento de baja intensidad: Anti-LT o Nedocromil o Teofilina Dosis baja o media d ICS más LABA (U otro tratamiento extra) Tratamiento de alta intensidad: Dosis altas de CI más LABA ± CSS (U otro tratamiento extra)

12 Objetivos de control y temporalidad Control Clínico (Síntomas, uso de SABAs, función pulmonar) PRESENTE Riesgo (Exacerbaciones, Hospitalizaciones, Consultas de emergencia, declinación de la función y mortalidad) FUTURO

13 DR Taylor ERJ GINA califica la severidad o gravedad en función de clínica pre-tratamiento Fue categorizada en intermitente leve, persistente leve, moderada y severa en base a síntomas, uso de rescatadores, despertares nocturnos, PEF o FEV 1 Esta clasificación casi nunca se usaba como se pretendía, Hoy la severidad debe indicar la intensidad necesaria para tratar el asma del paciente y existe poca evidencia para retener la clasificación de severidad pretratamiento

15 Uno puede fenotipificar el asma de diversas maneras Basándose en síntomas y/o función y/o temporalidad Crónico (Leve, moderado, grave) Agudo / Mal asmático Lábil (Tipo I / Tipo II) Nocturna Premenstrual Tusivo / Clásico Inducido por ejercicio En remisión clínica NFA / FA Inicio infantil / adulto Basándose en etiología y/o gatillos Extrínseco (Atópico) / Intrínseco Inducido por virus Inducido por bacterias / hongos Inducido por ASA /AINEs Asociado a MBPA Asociado con vasculitis Ocupacional En atletas de alta exigencia

16 Uno puede fenotipificar el asma de diversas maneras Basándose en respuesta al tratamiento Sensible a esteroides Dependiente de esteroides Insensible (Resistente) a esteroides Sensible / Resistente a anti-leucotrienos Con exacerbaciones frecuentes Con obstrucción fija

17 Fenotipo según patología

18 Lugar común El asma es una bronquitis eosinofílica

19 El asma es la única bronquitis eosinofílica?

20 NO Existen otras: Tos crónica aislada (hasta un 40 %) Algunos casos de Tos por Reflujo Gastro-esofágico Síntomas de Asma sin obstrucción ni HRB COPD: estable y exacerbaciones (hasta 40 %) Rinitis sin Asma (con o sin HRB) Atópicos asintomáticos Enfermedad de Crohn sin síntomas respiratorios Bronquitis eosinofílica profesional (Sin HRB) Neumonías eosinófilicas agudas, crónicas y simples

21 Tampoco es suficiente Asma para Bronquitis causar Eosinofílica asma Síntomas Disnea y/o tos y/o sibilancias Tos, no disnea ni sibilancias HRB Negativa Espirometría Obstructiva / Variable Normal Atopía Frecuente Ídem población general Fibrosis sub-epitelial Asma eosinofílica: Si Asma neutrofílica: No Sí Mastocitos en la luz bronquial Mastocitos en submucosa y músculo liso bronquial +++ (Miositis mastocitaria) +/0 Eosinófilos en submucosa Mediadores LTC4 +++ PGE2 + LTC4 + PGE2 ++++

22 Miositis mastocitaria Asma Bronquitis Eosinofílica Linfocito CD4+ Infiltración Submucosa Mastocito Citoquinas Th2 IL-4, 5, 13 Eosinófilo

23 Entonces existe asma sin eosinofilia?

24 Si Asma no-eosinofílica No siempre Existen dos subtipos diferentes Neutrofílica Paucigranulocítica Es neutrofílica? El porcentaje en niños puede ser del 60 % P. Gibson Congreso ERS 2004

25 4 fenotipos según EI Neutrofílico PMN > 61 % Eosinofílico Eos > 3 % Mixto (Eos > 3 % y PMN > 61 % Paucigranulocítico Eos < 3 % PMN < 61 %

26 Distribución porcentual de subtipos 1. Eosinofílica 41-53% (Niños %) 2. Neutrofílica 28 % 3. Paucigranulocítica 31 % 4. Mixto (Ambos granulocitos)? P Gibson Congreso ERS 2004

27 Fenotipos en Asma Estable 31% 41% 28% Simpson J et al ERS 2005

28 Fenotipos de Asma según EI

29 Neutrophils, % Conteo de células inflamatorias según fenotipos inflamatorios Eosinófilos% Neutrofílico Eosinofílico Paucigranulocítico Bronquiectasias Simpson JL, Thorax 2007;63:

30 Comparación de asmáticos fenotipificados y normales. Berry et al., Thorax 2007 Normal Asma Eosinofílica Asma Neutrofílica N o de sujetos Edad (promedio, rango) 41 (22,6) 42 (27,7) 47 (19,7) Atópicos, % 20% 66% 18% FEV 1 % del predicho 105% 90.3% 88% Reversibilidad con ß2-agonistas(%) PC20 (mg/ml) con metacolina >

31 Precisiones sobre Asma Neutrofílica Existe? Si % del total S Wenzel AJRCCM 1999 E Douwes Thorax 2002 Se mantiene con el tiempo? Si 94 % a las 4 semanas 86 % a los 5 años P Gibson ERS 2004 J Simpson Respirology 2006 Es efecto de corticoides? No La mayoría no usaba corticoides % de asma virgen de CS P Gibson 2001 P Godon ERJ 2002 CE Brightling Chest 2006 Es indicador de asma severa? No Se ha visto en todas las gravedades P Gibson ERS 2004 P Gibson Thorax 2001 P Gibson Thorax 2003 Se debe a un estímulo distinto? Casi seguro Tabaquismo Virus, bacterias, LPS P Gibson ERS 2004 Agentes ocupacionales Es diferente clínicamente? Si Menos atópicos Mas inicio tardío Más mujeres Más edad R Green thorax 2002 P Gibson ERS 2002

32 Características del asma neutrofílico Asma estable: n=259 Eosinofílico n=135, 52% Sólo neutrofílico n=60, 23% Sólo usan beta-2 n=35 Son menos atópicos Son de mayor edad Comenzaron más tarde con asma Frecuentemente fumadores y/u obesos Se exacerban menos por asma Se exacerban más por comorbilidades No responden o responden poco a ICS Green RH et al Thorax 2002;57:875-9

33 Los gatillos no alérgicos. Polución Cigarrillo TLR2/4 Bacterias, endotoxinas TLR 4 Virus RSV TLR4/SP-D activan vía de inmunidad innata, a través de receptores toll (TLR)

34 Alergenos Partículas, Polutantes, Virus, Endotoxinas Inmunidad Adquirida IL-5 Eosinófilos ECP IgE Células TH2 activadas MBP MMP-9 Macrófagos y epiteliales IL-8 TLR NF-kB Neutrófilos Elastasa Inmunidad Innata Estrés oxidativo Asma Eosinofílico Asma Neutrofílico

35 Entonces el asma neutrofílica Puede suceder a cualquier edad, pero más en mujeres Presenta HRB, tal como la eosinofílica Menor frecuencia de atopía No presenta elevación de FeNO en aire exhalado Se asocia con mayor declinación de la función y obstrucción fija (IRAO) Implica una respuesta mucho menor o nula a los corticoides a corto plazo y a largo plazo Se exacerban menos.

36 Diferencias y parecidos entre asma neutrofílica y eosinofílica Ambas muestran hiperreactividad bronquial Ergo: no eran necesarios los eosinófilos para expresar HRB La HRB parece depender de miositis mastocitaria La miositis mastocitaria es común a todas las formas de asma El asma neutrofílica no presenta fibrosis subepitelial La fibrosis subepitelial se debe a la presencia de bronquitis eosinofílica Se ve tanto en asma como en la bronquitis eosinofílica sin asma

37 Criterios para diagnosticar Asma No-E Cuadro clínico consistente Evidencia de obstrucción variable al flujo aéreo y/o HRB reflejada al menos por uno de los siguientes: 15 % de mejora del FEV1 post salbutamol Variabilidad diurna del FEP medida dos veces por día, por dos semanas Una PC20 con < de 8 mg de metacolina Conteo de eosinófilos en esputo < a 1.9 % en dos ocasiones, estando sintomáticos, con un puntaje de control Juniper > 1.57 Ausencia de una explicación alternativa para el hallazgo: Historia tabáquica significativa (> paquete / años) y obstrucción fija Bronquiectasias demostradas por TAC P Haldar I Pavord JACI 2007

38 Que podrían significar estos fenotipos? Niveles normales de PMN Niveles altos de PMN Asma No-Eosinofílico Paucigranulocítico: Muy bien controlado Considerar otro diagnóstico Neutrofílico: Infección viral Infección crónica (Clamidias, adenovirus) Fumar Polutantes ambientales Exposición a endotoxinas Obesidad Asma Eosinofílico Eosinofílico: Típica, frecuente atopía O control inadecuado Mixto: Exacerbaciones graves. Asma refractaria

39 Wardlaw AJ et al. Multidimensional phenotyping: towards a new taxonomy for airway disease. Clin Exp Allergy 2005;35:

40 Fenotipos y respuesta terapéutica Asma Tos Hay eosinófilos = Hay respuesta Morrow Brown, Lancet 1958 Little 2000 Meijer CEA 2002 Godon ERJ 2002 Green Lancet 2002 Gibson Lancet, Clin Exp Allergy, JACI No hay = No hay respuesta Gibson ERS 1999 Pavord Lancet 1999 Green Lancet 2002 Berry Thorax 2007 Pizzicchini et al EPOC Pizzicchini AJRCCM 1998 Brightling Lancet 2000 Chanez AJRCCM 1997 Syed, Cockcroft Chest

41 Cambio score de tos (mm) Eosinofilia predice buena respuesta a ICS 30 * * * FEV1 (l) PC20 (duplicación de dosis) *p<0.05 Cambios luego de tratamiento con Budesonide 400g 2 veces x día Asma Eosinofílica Asma No-Eosinofílica Green et al Thorax 2002

42 Más eosinofilia, más respuesta Meijer Clin Exp Allergy 2002

43 Asma No-E predice pobre respuesta a ICS Berry et al Thorax 2007 Berry et al 2007 Thorax in press

44 Asma neutrofílica y corticoides inhalados Son eficaces? No eficacia: R. Green Thorax 2002 Se requieren drogas alternativas? Muy factiblemente Respuesta pobre : ID Pavord Lancet 1999 No necesariamente: P Godon ERJ 2002 Modificado de P O Byrne Congreso ERS 2004

45 Estrategias anti-neutrófilos Clase de drogas Objetivo Ejemplo Antagonista LTB4 BLT1 BIIL284 Inhibidor de 5-LO 5-LO Zileuton CXCR2 IL-8 GSK SB Inhibidores de E-Selectina E-Selectina Bimosiamosa LABAs Receptor beta-2 Salmeterol / Formoterol Inhibidor de NF-kB NF-kB AS Inhibidor de Kinasa MAP p38 Kinasa MAP 38 alfa SCIO-469 SD-282 Antioxidantes Stress oxidativo Análogos de SOD Antagonistas de citoquinas neutrofilotácticas IL-17, IL-23 En desarrollo Macrólidos Inhibir IL-8 y TNF-alfa Claritromicina, Azitromicina

46 Conclusiones Existen diversos fenotipos inflamatorios de asma La medición no invasiva de la inflamación permite detectarlos La diferencia fenotípica implica diferente respuesta terapéutica. Las dificultades tecnológicas y de costos hacen difícil aún la universalización del método Pero confirman la diversidad fenotípica de la enfermedad desde un punto de vista fisiopatológico Es mucho más lo que aún no sabemos

48 Los pacientes usan lo que el médico les prescribe?

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50 El tema es más antiguo de lo pensado Manténgase atento sobre los errores de los pacientes, que suelen mentir sobre si toman las medicaciones prescriptas, y cuando las cosas van mal, se rehúsan a confesar que no han tomado su medicación Hipócrates 460 AEC aproximadamente

51 Horne & Weyman Psychol Health 2002 Por qué no adhieren al uso de ICS?

52 La corticofobia: Se halla más difundida de lo pensado

53 Los principales responsables de la corticofobia son los médicos

54 El mal manejo cuesta

55 Consecuencias del mal manejo del asma

56 Costos del Mal Manejo 3.5 millones de internaciones anuales, o 11% de todas las internaciones. En ancianos, 40% de todas las internaciones La no-adherencia es la causa principal de reinternación 380,000 internados en geriátricos (23% del total de internaciones) se deben a no-adherencia 10

57 Cuánto cuesta la no-adherencia? Se estima que se pueden salvar 125,000 vidas anualmente con una mejor adherencia. El costo anual es de $100 mil millones($45 mil millones en la industria del cuidado de la salud). 9

58 Mal de muchos Principales enfermedades con baja adherencia Diabetes Insuficiencia Cardíaca Congestiva(ICC) Enfermedad renal terminal(ert) Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica(EPOC) Asma Enfermedad Coronaria(EC) Depresión HIV/SIDA 12

59 La clave La comunicación con el médico es el factor predictivo más importante en predecir adherencia Los tratamientos no existen in vitro, sólo se dan en un medio ambiente contextual que incluye la relación médico paciente y esta relación modifica la eficacia terapéutica 5 1. L Osterberg T Blaschke NEJM A Apter AJRCCM B Toelle Respirology E Vermeire J Clin Pharm Ther F Di Blasi Lancet 2001

60 ASMA - EDUCACION ASMA CONTROL AMBIENTAL Disminuye PASOS TRATAMIENTO Aumenta PASO 1 PASO 2 PASO 3 PASO 4 PASO 5 RESCATE β2 agonista AC PRN Seleccionar uno Seleccionar uno Agregue uno o más Agregue uno o ambos OPCIONES DE CONTROL Esteroide inhalados bajas dosis Est. inh. dosis bajas + LABA Est. inh. a dosis moderadas Altas + LABA Glucocorticoide vo, baja dosis Antagonista de Leucotrienos ICS dosis medias o altas Antagonista de Leucotrienos Anti- IgE ICS dosis bajas + Antag. Leucotrienos Teofilina AP ICS dosis bajas + Teofilina AP

61 Antileucotrienos Original Article Leukotriene Antagonists as First-Line or Add-on Asthma-Controller Therapy David Price, F.R.C.G.P., Stanley D. Musgrave, M.D., Lee Shepstone, Ph.D., Elizabeth V. Hillyer, D.V.M., Erika J. Sims, Ph.D., Richard F.T. Gilbert, M.R.C.G.P., Elizabeth F. Juniper, M.C.S.P., M.Sc., Jon G. Ayres, M.D., Linda Kemp, B.Sc., Annie Blyth, M.A., Edward C.F. Wilson, M.Sc., Stephanie Wolfe, M.Sc., R.G.N., Daryl Freeman, M.R.C.G.P., H. Miranda Mugford, Ph.D., Jamie Murdoch, Ph.D., and Ian Harvey, F.R.C.P. N Engl J Med 2011; 364: May 5, 2011

62 Antileucotrienos Combination Therapy with a Long-Acting -Agonist and a Leukotriene Antagonist in Moderate Asthma Aaron Deykin, Michael E. Wechsler, Homer A. Boushey, Vernon M. Chinchilli, Susan J. Kunselman, Timothy J. Craig, Emily DiMango, John V. Fahy, Monica Kraft, Frank Leone, Stephen C. Lazarus, Robert F. Lemanske, Jr., Richard J. Martin, Gene R. Pesola, Stephen P. Peters, Christine A. Sorkness, Stanley J. Szefler, Elliot Israel for the National Heart, Lung, and Blood Institute's Asthma Clinical Research Network

63 Efectos de los CI + LABA sobre la inflamación sistémica

64 Mediana del % de reducción de células % cambio: Linfocitos T (CD8+) Placebo (n=69) SALM/FP (n=55) p = N Barnes et al. ATS 2005

65 Mediana de cambio respecto a valor inicial % neutrófilos en Esputo (ITT) Placebo (n = 60) Salmeterol/fluticasona (n = 51) p = 0,04* Base Semana 8 Semana 13 Base Semana 8 Semana 13 *Ajustado por multiplicidad (p=0,01 sin ajustar) N Barnes et al. ATS 2005

66 VEF 1 Post-broncodilatador (ml) Adj. Mean Change FEV SFC mejora la función pulmonar 92mL vs placebo (p<0.001) 50mL vs SAL (p<0.001) 44mL vs FP (p<0.001) 33 meses -150 Plc SAL FP SFC Number of Subjects Time (Weeks) Vertical bars represent standard errors NEJM 2007; 356;

67 Media de cambio de SGRQ (Unidades) CALIDAD DE VIDA (SGRQ) Numero de Sujetos Semanas Vertical bars represent standard errors Plc SAL FP SFC NEJM 2007; 356;

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69 Estrategia Smart Symbicort

74 Seguridad de Broncodilatadores AP Assessing the Safety of Adding LABAs to Inhaled Corticosteroids for Treating Asthma Badrul A. Chowdhury, M.D., Ph.D., Sally M. Seymour, M.D., and Mark S. Levenson, Ph.D. N Engl J Med 2011; 364: June 30, 2011

75 Seguridad de Broncodilatadores AP Los LABAs sin corticoides inhalados estan contraindicados Su uso debe ser exclusivamente para lograr el control del Asma No hay riesgo conocido cuando se usa concomitantemente con corticoides.

76 Tratamiento de Combinación FluticasonaiBudesonide/Formoterol Combination Therapy as Both Maintenance and Reliever Medication in Asthma Paul M. O'Byrne, Hans Bisgaard, Philippe P. Godard, Massimo Pistolesi, Mona Palmqvist, Yuanjue Zhu, Tommy Ekström and Eric D. Bateman

77 Sociedad europea de Enfermedades Respiratorias Diversos estudios han demostrado que una combinación fija de Propionato de fluticasona y fumarato de formoterol es más eficaz Estudios. FLT 3501 estudio multicéntrico, grupos paralelos con FP/Form 250/10 o FP/Sal 250/50 FLT 3503 ensayo multicéntrico, doble ciego, con grupos paralelos con FP/Form 500/ /10, FP/Form 500/24 o FP 500, se demostró que FP/Form 500/20 es superior que Fluticasona sola.

78 Tratamiento de Combinación Factores considerados los más importantes en la selección del tratamiento de combinación en el Asma 1) Flexibilidad de docificación 2) Seguridad a largo plazo del CI y ABAP 3) Eficacia Clínica 4) Velocidad de aparición del efecto 5) Potencia del Corticoide

79 Tratamiento de Combinación El tratamiento de combinación constituye en la actualidad un abordaje racional de terapia en pacientes con Asma, se ha demostrado que los corticoides inhalados y los LABAs, pueden activar los receptores de glucocorticoides con lo cual se necesitaría menos dosis de ellos.

80 Tratamiento de Combinación (Nuevos Beta2 de Acción Ultra-larga ) Los broncodilatadores de acción corta en pacientes con síntomas persistentes de Asma los hace menos aptos para uso regular y menos para síntomas nocturnos. Los fármacos con una mayor duración de acción como los LABAs (Salmeterol/Formoterol) son más apropiados y deben de considerarse antes de aumentar esteroides.

81 Tratamiento de Combinación (Nuevos Beta2 de Acción Ultra-larga ) Una nueva variedad de Agonitas B2 con vida media larga (UltraLABAs) con facilidad de docificación una vez al día Carmoterol. Posee elementos estructurales del formoterol y procaterol, altamente selectivo con afinidad 53 veces mayor para B2 que para B1 y 5 veces mas selectivo que otros B2 agonistas

82 Carmoterol. Tratamiento de Combinación (Nuevos Beta2 de Acción Ultra-larga ) Es más potente que otros LABAs en precontracción con metacolina del músculo liso traqueal de cobayos La duración de la relajación del músculo liso traqueal es más potente con Carmoterol comparado con Formoterol y Salmeterol

83 Bambuterol Tratamiento de Combinación (Nuevos Beta2 de Acción Ultra-larga ) Indacaterol Milveterol GSK

84 Gracias Gracias Gracias