RESPIRATORIA PATOLOGÍA REVISTA DE SUMARIO DE NEUMOMADRID. Volumen 12 Suplemento 2 Año 2009

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1 REVISTA DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA Volumen 12 Suplemento 2 Año 2009 DE NEUMOMADRID Órgano de Difusión de la Sociedad Madrileña de Neumología y Cirugía Torácica SUMARIO Nº EXTRAORDINARIO MONOGRÁFICO TEMAS CANDENTES EN NEUMOLOGÍA Artículos Originales Fibrosis pulmonar idiopática. Impacto de las exacerbaciones en la evolución de la enfermedad (Pág. 147) Avances terapéuticos en la tromboembolia de pulmón. (Pág. 153) Cáncer de pulmón. Novedades en la estadificación TNM en (Pág. 156) GEMA Una visión multidisciplinar de consenso en asma. (Pág. 160) Parámetros biológicos en la monitorización de la neumonía y la EPOC. (Pág. 166) Impacto de la exacerbaciones en la evolución de la EPOC. (Pág. 170) Fenotipos en la EPOC. (Pág. 176) La EPOC, hacia una nueva visión de la enfermedad en el siglo XXI. (Pág. 183) Incluida en el IME y en el IBECS ISSN

2 REVISTA DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA JUNTA DIRECTIVA DE NEUMOMADRID COMITÉ DE REDACCIÓN CONSEJO EDITORIAL Presidente José M. Rodríguez González-Moro Vicepresidente Neumólogo Javier Flandes Aldeyturriaga Vicepresidente Cirujano Torácico Prudencio Díaz-Agero Álvarez Secretaria Belén López-Muñiz Ballesteros Tesorero Juan Luis Rodríguez Hermosa Vocal Congresos Sagrario Mayoralas Alises Vocal Científico Dolores Álvaro Álvarez Vocal Grupos de Trabajo Ricardo García Luján Vocal Pediatría Mª Isabel Barrio Gómez de Agüero Vocal M.I.R. Celia Zamarro García Expresidente en ejercicio Rodolfo Álvarez-Sala Walther Secretaría Técnica de NEUMOMADRID Srta. Sonsoles Hernández Ayuso C/ Cea Bermúdez, 46-1º dcha Madrid Director José Ignacio de Granda Orive Codirector Segismundo Solano Reina Redactor Jefe José Javier Jareño Esteban Secretario Comité de Redacción Victoria Villena Garrido Neumomadrid informa Barbara Steen COMITÉ ASESOR S. Alcolea Batres C. Almonacid Sánchez S. Campos Téllez J. Flores Segovia B. Jara Chinarro M. García-Salmones Martín J. Gaudó Navarro R. Girón Moreno A. López Viña S. Mayoralas Alises R. Melchor Íñiguez J.M. Rodríguez González-Moro J.L. Rodríguez Hermosa A. Salcedo Posadas J. Sayas Catalán A. Sequeiros A. Agustí García Navarro S. Álvarez López J.L. Álvarez-Sala Walther R. Álvarez-Sala Walther J. Ancochea Bermúdez J.L. Bravo Bravo M. Calle Rubio L. Callol Sánchez P. Casan Clará J. de Miguel Díez P. de Lucas Ramos M.J. Díaz de Atauri y Rodríguez de los Ríos S. Díaz Lobato J. Echave-Sustaeta María-Tomé J. Flandes Aldeyturriaga J. Gallardo Carrasco F. García Río J. Gómez de Terreros Sánchez F. González Aragoneses N. González Mangado J. Hernández Hernández J.L. Izquierdo Alonso C.A. Jiménez Ruiz CONSEJO EDITORIAL INTERNACIONAL P. Barnes, London, Reino Unido J. Deslauriers, Canadá J. Gibson, Newcastle, Reino Unido S. Holgate, Southampton, Reino Unido R.W. Light, Tenessee, EE.UU. K.O. Fagerström, Helsinborg, Suecia P.D. Stein. Detroit, EE.UU. R. Yusen. St Louis, EE.UU. M.A. Juretschke Moragues N. LLobregat Poyán A. López Encuentra M.J. Linares Asensio E. Mañas Baena P. Martín Escribano F. Morell Brotad N. Moreno Mata P. Navío Martín R. Moreno Balsalobre G. Peces-Barba Romero E. Pérez Rodríguez L. Puente Maestu Y. Pun Tam F. Rodríguez de Castro A. Salvatierra Velázquez L. Sánchez Agudo V. Sobradillo Peña A. Varela de Ugarte H. Verea Hernando J.L. Viejo Bañuelos J. Villamor León J. Zapatero Gaviria NEUMOMADRID Soporte Válido: 279-R-CM ISSN Depósito Legal M Impreso en España Reservados todos los derechos. El contenido de la presente publicación no puede reproducirse o transmitirse por ningún procedimiento electrónico o mecánico, incluyendo fotocopia, grabación magnética o cualquier almacenamiento de información y sistema de recuperación, sin el previo permiso escrito del editor. Periodicidad 6 números al año Suscripción anual Profesionales: 53,86 ; Instituciones: 84,15 ; Extranjero (sin IVA): 90,75 Suscripciones NEUMOMADRID. Tel secretaria@neumomadrid.org Edición ERGON. Revista de Patología Respiratoria. C/ Arboleda, Majadahonda (Madrid)

3 REVISTA DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA VOLUMEN 12 SUPLEMENTO 2 DICIEMBRE 2009 Nº EXTRAORDINARIO MONOGRÁFICO: TEMAS CANDENTES EN NEUMOLOGÍA SUMARIO Artículos originales Fibrosis pulmonar idiopática. Impacto de las exacerbaciones en la evolución de la enfermedad 147 J. Javier Jareño Esteban. M.J. Linares Asensio Avances terapéuticos en la tromboembolia de pulmón. D. Jiménez, V. Gómez, D. Martí 153 Cáncer de pulmón. Novedades en la estadificación TNM en A. López Encuentra 156 GEMA Una visión multidisciplinar de consenso en asma. A. López Viña 160 Parámetros biológicos en la monitorización de la neumonía y la EPOC. R. Menéndez, S. Reyes, R. Martínez 166 Impacto de la exacerbaciones en la evolución de la EPOC. J.J. Soler-Cataluña 170 Fenotipos en la EPOC. P. de Lucas Ramos, S. López Martín, S. Lucero, C. Juárez Morales, 176 J.M. Rodríguez González-Moro La EPOC, hacia una nueva visión de la enfermedad en el siglo XXI. J. de Miguel Díez, T. Gómez García, 183 F. Pedraza Serrano

4 REVISTA DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA VOLUME 12 SUPPLEMENT 2 DECEMBER 2009 EXTRAORDINARY MONOGRAPHIC ISSUE: RED-HOT SUBJECTS IN PNEUMOLOGY SUMMARY Original articles Idiopathic pulmonary fibrosis. Impact of the exacerbations in the disease course. 147 J. Javier Jareño Esteban. M.J. Linares Asensio Therapeutic advances in pulmonary thromboembolism. D. Jiménez, V. Gómez, D. Martí 153 Lung cancer. Novelties in TNM staging in A. López Encuentra 156 Guidelines for Asthma Management (GEMA) A multidisciplinary consensus view on asthma. A. López Viña 160 Biological parameters in the monitoring of pneumonia and COPD. R. Menéndez, S. Reyes, R. Martínez 166 Impact of the exacerbations in the evolution of COPD. J.J. Soler-Cataluña 170 COPD phenotypes. P. de Lucas Ramos, S. López Martín, S. Lucero, C. Juárez Morales, 176 J.M. Rodríguez González-Moro COPD, towards a new view of the disease in the XXI century. J. de Miguel Díez, T. Gómez García, 183 F. Pedraza Serrano

5 ORIGINAL Fibrosis pulmonar idiopática. Impacto de las exacerbaciones en la evolución de la enfermedad J.J. Jareño Esteban, M.J. Linares Asensio. Grupo de Trabajo de Enfermedad Pulmonar Intersticial. Neumomadrid Servicio de Neumología. Hospital Central de la Defensa. Madrid INTRODUCCIÓN Las enfermedades pulmonares alvéolo-intersticiales difusas (EPID) constituyen un conjunto muy amplio de entidades, caracterizadas por presentar manifestaciones comunes en la clínica, radiología, función pulmonar, etc., estando afectado el parénquima pulmonar: alvéolos, intersticio, vías aéreas y vasos pulmonares. Actualmente se conocen más de 150 causas de EPID, aunque la etiología sólo es conocida en un 30%. El documento de consenso multidisciplinar ATS-ERS 2002 estableció una nueva clasificación de las EPID y, a su vez, definió las enfermedades pulmonares intersticiales idiopáticas en siete entidades: neumonía intersticial aguda (NIA), neumonía intersticial no específica (NINE), bronquiolitis respiratoria con enfermedad pulmonar intersticial (BR/EPID), neumonía intersticial descamativa (NID), neumonía organizada criptogenética (NOC), neumonía intersticial linfocítica (NIL) y neumonía intersticial usual (NIU), siendo esta última el sustrato histológico de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y la entidad más frecuente 1. La característica fundamental de esta nueva clasificación internacional de consenso es su abordaje multidisciplinar, presentando un enfoque clínico, radiológico y anatomopatológico integrado en la nueva clasificación, todo ello permite pensar que constituye un marco de trabajo para el futuro en el estudio de estas entidades. EPIDEMIOLOGÍA La FPI es una entidad frecuente, con una prevalencia estimada entre 20V-30M/ hab., con una edad media de inicio entre los años según recientes estudios epidemiológicos realizados en nuestro país y en la comunidad internacional 2-4. Su etiología es desconocida y su frecuencia ha ido incrementándose en los últimos años. Su diagnóstico requiere generalmente de una biopsia quirúrgica que demuestre la presencia de fibrosis en el parénquima pulmonar, ésta se acompaña de una restricción ventilatoria progresiva. Presenta mal pronóstico y su supervivencia se sitúa entre los 3-5 años de establecido el diagnóstico. No existe un tratamiento específico y por el momento sólo el transplante pulmonar proporciona a estos pacientes una mejora en la supervivencia, próxima al 50% a los 5 años 1. Correspondencia: José Javier Jareño Esteban. C/ Felipe II, Nº 4-7º D. Alcalá de Henares - CP Madrid jjarenoesteban@terra.es REV PATOL RESPIR 2009; 12(SUPL. 2): En nuestro país, en los últimos años, se han realizado tres estudios epidemiológicos que reflejan las características de la EPID, algunos de ellos se han realizado en el ámbito nacional y otros, en comunidades autónomas (Tabla I). El estudio epidemiológico más reciente ha sido realizado en la Comunidad Autónoma de Madrid (Neumomadrid) entre los años ( ), siendo actualmente el único estudio que ha utilizado como referencia los criterios diagnósticos establecidos en el consenso ATS/ERS Se realizó en una población de millones de habitantes, revelando una incidencia de EPID de 3 casos/ h y año, siendo las neumopatías intersticiales idiopáticas (NII) las más frecuentemente observadas: fibrosis pulmonar idiopática (FPI)-29,5%; sarcoidosis-15,2% y EPID asociadas a conectivopatías -13,3% 2. El segundo estudio auspiciado por SEPAR (grupo EPID) se realizó entre los años , siendo de ámbito nacional; la incidencia estimada de EPID fue superior al estudio previamente mencionado, tasa de 7,6 casos/ habs. y de FPI, de 1,6/ h, (38%) 3. Finalmente, el tercer estudio se realizó en la Comunidad Autónoma de Andalucía (Estudio RENIA) entre los años y cuyos resultados revelaron una incidencia de EPID de 3,6/ habs., mostrando semejanza con los resultados obtenidos en las NII con los estudios anteriores 4. En Europa se han realizado estudios epidemiológicos en el Reino Unido (1980), observándose una incidencia de 3-6 casos/ habs. Los resultados de un estudio realizado en Finlandia mostraron una prevalencia de casos/ habs. El estudio realizado en EE.UU., en el condado de Bernalillo (Nuevo Méjico) (EE.UU.) (1990), reveló una tasa de incidencia de 11V- 7M/ habs. Recientes estudios epidemiológicos realizados en Japón por Azuma y cols. han revelado cómo las características de las EPID, pueden presentar diferencias en su manifestaciones (FPI, neumonitis por fármacos, etc.) según la etnia poblacional afectada 1,5,6. Podemos, por todo ello, concluir que las NII son las EPID más prevalentes y, dentro de éstas, la FPI es la más frecuente 2-4 (Fig. 1). PATOGENIA Durante muchos años, se ha considerado que la persistencia de células inflamatorias en el intersticio y los espacios alveolares (alveolitis) era la causa del proceso de fibrosis pulmonar. Sin embargo, los tratamientos utilizados para combatir el componente inflamatorio (corticoides, inmunosupresores, citotóxicos, etc.) han 147

6 TABLA I. Epidemiología de la enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID) en España. Comparación de los estudios EPID- Neumomadrid, EPID - Separ y RENIA - Andalucía. EPID-NEUMOMADRID REGISTRO SEPAR RENIA ANDALUCÍA ( ) ( ) ( ) M.J. Linares, J. Jareño, et al. A. Xaubet, J. Ancochea et al 3 J.L. López, E Becerra, et al 4 ERS Sarcoidosis Vasc Diseases EUR J Epidemiol 2004; 21: ; 19: Nº Pacientes Incidencia 3/ hab 7,6/ hab 3,6/ hab FPI 31/(29%) 197/(38%) Desconocidas: Sarcoidosis 16 (15,3%) 76 (15%) 87 (12%) NII* 46 (43,8%) 215 (42%) 287 (39%) NOC** 8 (7,6%) 53 (10%) 38 (5,1%) Conectivopatías 4 (3,8%) 51 (19%) 148 (20%) Histiocitosis X 2 (1,9%) 15 (3%) 6 ( 8%) *NII (Neumopatías intersticiales idiopáticas). **NOC (Neumonía organizada criptogenética). ***NH (Neumonitis por hipersensibilidad). Figura 1. Rx y TC de tórax en paciente con fibrosis pulmonar idiopática avanzada (FPI). mostrado escaso beneficio. Recientemente, se ha planteado que la inflamación no desempeña un papel muy importante en la patogenia de la FPI, siendo actualmente considerada como una enfermedad epitelial-fibroblástica. Han sido postuladas al menos dos vías diferentes para el desarrollo de fibrosis pulmonar: a) la vía inflamatoria, que participa en la EPID asociada a la exposición a agentes ocupacionales y/o ambientales y enfermedades autoinmunitarias, entre otras. Son entidades que comienzan claramente con una base inicial de inflamación y que puede evolucionar hacia una fase tardía de fibrosis, y b) la vía epitelial/fibroblástica, que participa en la patogenia de la FPI. De acuerdo con esta última teoría, la lesión y activación epiteliales pueden desencadenar una respuesta fibrótica sin participación de la inflamación, alterando el proceso reparativo, que incluye apoptosis epitelial, síntesis y secreción de mediadores que amplifican el daño epitelial, destrucción de la membrana basal, activación y proliferación de fibroblastos, su diferenciación en miofibroblastos y depósito excesivo de colágeno. Actualmente, se están realizando diferentes vías de investigación para conocer la base patogénica de la enfermedad que comprenden el estudio: 1º. Factores genéticos: a) es conocido como la FPI, puede presentarse en casos familiares, siendo éste un desorden con una base hereditaria autosómica dominante con variable penetración. Se están realizando estudios genéticos para conocer las alteraciones relacionados con estos desórdenes de: telomerasas, proteina C del surfactante, etc.; b) polimorfismos genéticos relacionados con la predisposición para desarrollar la enfermedad (alteraciones en el factor surfactante, TNF alfa, receptor 1 del complemento, etc.) y c) los relacionados con los factores que favorecen la progresión de la enfermedad (TGF-B, Il-6, receptor tipo II del TNF, etc.). 2º. Estudio de las alteraciones celulares y desregulación molecular en la EPID y FPI. 3º. Estudio de las alteraciones del epitelio-mesenquimal y los mecanismos de reparación tisular. 4º. Estudio de las alteraciones en las metaloproteinasas. 5º. Citocinas e integrinas: factor transformador de crecimiento-beta (TGF -B), factor de crecimiento de las plaquetas, angiotensina II, etc. 6º. Alteraciones del equilibro oxidación-reducción. 7º. Alteraciones en la cascada de la coagulación. 8º. Mecanismos dependientes de la endotelina y actuación en los receptores A y B. 9º. Alteraciones en la respuesta inmunológica Th1/Th Seguidamente, por sus interés en el conocimiento de la patogenia de la FPI, exponemos el esquema patogénico propuesto por Selman A y cols. 7 (Fig. 2). EXACERBACIÓN EN LA FPI La historia natural de la FPI está caracterizada por un curso indolente crónico, existiendo un deterioro progresivo de la función pulmonar. Sin embargo, en algunos pacientes su evolución puede ser menos predecible, habiéndose descrito formas de presentación aguda, con un curso rápidamente progresivo que conduce a la muerte en semanas o meses, y que conocíamos en décadas anteriores como síndrome de Hamman Rich y, actualmente, como NIA 4. Más recientemente, ha sido descrito como pacientes con FPI, que experimentan un deterioro respiratorio agudo, sugiriendo que su curso clínico es menos predecible y que puede manifestarse con exacerbación aguda de la FPI (EA-FPI). La EA-FPI se presenta con más frecuencia en el varón, y no está relacionada con la edad, ni con el tabaco, ni con la función pulmonar. Han sido descritos casos de EA-FPI en relación con la biopsia pulmonar quirúrgica y exploración broncoscópica y lavado broncoalveolar, achacable a la agresión pulmonar sufrida durante el procedimiento de diagnóstico y la cirugía. Azuma y cols. han comunicado recientemente cómo la EA- FPI puede ser más frecuente en la población japonesa respecto a otras etnias o continentes (América, Europa, etc.). Existen estudios epidemiológicos que sugieren cómo en Japón, la pobla- 148 REVISTA DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA VOL. 12 SUPL. 2 - DICIEMBRE 2009

7 A.Lesión epitelial y activación de fibroblastos y miofibroblastos. D.Fibrosis y apoptosis con ausencia de reepitelización. TABLA II. Criterios de exacerbación aguda en la fibrosis pulmonar idiopática. Criterios mayores 1. Deterioro clínico significativo y de etiología no conocida de menos de 30 días de evolución 2. Presencia de nuevas opacidades e infiltrados radiológicos difusos y bilaterales observados en la TC 3. Deterioro gasométrico con disminución de la PaO 2 mayor de 10 mmhg, respecto a la situación basal 4. Ausencia de etiología identificable en la exacerbación (insuficiencia cardiaca, infección, embolia pulmonar, etc.) 5. Ausencia de infección demostrada mediante aspirado traqueal o fibrobroncoscopia (FB) con lavado broncoalveolar (LBA) B. Alteración de la continuidad C. Focos de proliferación de de la membrana basal. Migración miofibroblastos. Fenómenos de y proliferación de fibroblastos. angiogénesis. Figura 2. Patogenia de la FPI. A) Múltiples agentes lesionan las células epiteliales que son activadas, favoreciendo la liberación de factores de crecimiento que inducen la migración, proliferación y diferenciación de fibroblastos en miofibroblastos. B) Las células epiteliales y miofibroblastos producen gelatinasas que alteran la continuidad de la membrana basal y favorecen la migración de fibroblastos-miofibroblastos. C) Existen factores angiogénicos que inducen neovascularización. Formación de focos de proliferación de miofibroblastos intersticiales e intracelulares que secretan proteínas de la matriz extracelular, principalmente colágeno, produciéndose un desequilibrio entre colagenasas intersticiales e inhibidores tisulares de las metaloproteinasas que provocan depósito progresivo de colágeno en la matriz extracelular. D) En la NIU, las señales responsables de la apoptosis de los miofibroblastos parecen estar ausentes, aumentando su supervivencia. Los miofibroblastos producen mediadores (angiotensinógeno-angiotensina II) que provocan la muerte de la célula epitelial, impidiendo la reepitelización. Modificado de Selman A, King TE, Pardo A 7. Criterios menores (Sociedad Japonesa del Aparato Respiratorio-JRS) Determinación de los siguientes parámetros selectivos de actividad en la FPI: KL-6, SP-A y SP-B Referencias Normativa de la JRS 26 Grupo de Trabajo Internacional y de Investigación de la FPI en EE.UU. 27 A B Figura 3. Rx y TAC de tórax en un paciente con exacerbacion de FPI. A) Afectación intersticial de predominio basal. B) TAC con opacidades múltiples intraparenquimatosas multifocales de predomino en pulmón derecho. ción presenta más susceptibilidad para el desarrollo de daño alveolar agudo difuso (DAD) y EPID con la administración de algunas drogas (Gefitinib, Leflunomide, etc.), estando relacionadas estas entidades con posibles factores genéticos y diferencias raciales 5. La EA-FPI, a diferencia de otras entidades, como la exacerbación en la EPOC, presenta un peor pronóstico y compromete seriamente la supervivencia del paciente, presentándose con una frecuencia variable, entre el 7,4 y 57% en un seguimiento entre uno y tres años del diagnóstico. Un reciente estudio publicado en Japón y realizado en 67 pacientes (58 V, 17 M) con FPI, a los que se realizó un seguimiento para conocer las causas de muerte, reveló una supervivencia media de 38 meses, con un rango de meses. De los 67 pacientes, 35 (52%) fallecieron por insuficiencia respiratoria, 23 (34%) por EA- FPI; 8 (12%) por cáncer de pulmón y 1 por neumotórax 17. ETIOLOGÍA Las causas de las EA-FPI permanecen desconocidas, sin poder precisar en este momento el rol que pueden jugar en su desencadenamiento, factores como la susceptibilidad genética, las alteraciones en la respuesta inflamatoria-fibroblástica, alteraciones moleculares (citocinas, integrinas, etc.), del sistema de la coagulación, etc. Ante una EA-FPI siempre es necesario descartar causas conocidas y responsables del deterioro, entre las que se sitúan: infecciones, insuficiencia cardiaca, arritmias, embolismo pulmonar, neumotórax, cáncer de pulmón, aspiración, cirugía, fibrobroncoscopia, etc. Pero, frecuentemente, las exacerbaciones son de etiología desconocida, acuñándose en estos últimos casos el concepto de exacerbación aguda en la FPI (EA- FPI) 6,7,18. CLÍNICA Las exacerbaciones agudas de la FPI ocurren en general en pacientes con un diagnóstico histológico ya establecido. El antecedente de tabaquismo puede estar presente en el 66% de los pacientes. El inicio de la exacerbación es variable, pero los estudios demuestran que es frecuente su presentación entre los 13 ± 11 meses, con un rango de 3-60 meses, después de realizada la biopsia pulmonar diagnóstica. La duración de comienzo de los síntomas suele ser de 14 días, con un rango de 7-28 días. La clínica de exacerbación se manifiesta con un empeoramiento agudo de los síntomas, incremento de la disnea (100%), tos (55%), expectoración (46%), síndrome febril y presencia de estertores crepitantes teleinspiratorios y acropaquías digitales en el 71% de los casos J.J. Jareño Esteban y M.J. Linares Asensio. Fibrosis pulmonar idiopática. Impacto de las exacerbaciones en la evolución de la enfermedad 149

8 LABORATORIO Diversos marcadores han sido estudiados con la finalidad de determinar su utilidad como parámetros de actividad en la EA- FPI. El incremento de la proteína ST2, y de citoquinas IL-8, α- defensina, se relaciona con la actividad de las células T y los neutrófilos que, a su vez, se correlacionan negativamente con la función pulmonar. Los niveles séricos de KL-6, elastasa neutrofílica, lactato deshidrogenasa (LDH), han sido establecidos como posibles marcadores de EA-FPI INTERCAMBIO GASEOSO Y FUNCIÓN PULMONAR El intercambio gaseoso está muy afectado en la EA-FPI; la alteración más común es la disminución de la PO 2 > 10 mm Hg, siendo la relación PaO 2 /FIO 2 < 225. La función pulmonar revela una alteración ventilatoria restrictiva, presentando las series publicadas una CVF (72 ± 13%), la TLC (84 ± 18%), con reducción severa de la difusión pulmonar (54 ± 23%) BRONCOSCOPIA Y LAVADO BRONCOALVEOLAR La realización de FB y LBA nos permite conocer la celularidad del espacio broncoalveolar y, en nuestro caso, determinar los cambios celulares y mediadores de exacerbación que participan en su desencadenamiento. Son escasos los estudios realizados y entre ellos existen ciertas diferencias. Parambil y cols. (19), han determinado un incremento de la celularidad a expensas de neutrófilos (65 ± 18%), macrófagos (24 ± 13%), (11 ± 10%) linfocitos y (2,1 ± 2,7%) eosinófilos. Otros autores han encontrado incrementos de la celularidad de neutrófilos y linfocitos 18,20. A su vez, la realización de la FB y LBA nos permite excluir la infección como causa de su desencadenamiento, determinando bacterias, virus, Pneumocystis jirovecii, hongos, micobacterias, etc. MICROBIOLOGÍA El diagnóstico de EA-FPI requiere de la exclusión de agentes de etiología infecciosa 18. La realización sistemática de cultivos microbiológicos y de exploraciones diagnósticas invasivas pueden ser requeridas en su confirmación. En general, es necesaria la realización de hemocultivos, cultivos de esputo, orina (antigenuria para neumococo y legionela), y muestras de suero para estudios serológicos (Mycoplasma, Chlamydias, Legionella, virus, etc). La FB con realización de broncoaspirado, LBA y cepillo protegido nos permite excluir agentes infecciosos anteriormente mencionados HISTOLOGÍA EN LA EXACERBACIÓN DE LA FPI El estudio del parénquima pulmonar en pacientes con EA-FPI se caracteriza por presentar un daño alveolar difuso que se añade a los hallazgos histológicos de NIU. Un 75% de los pacientes presentan estos hallazgos según las diferentes series publicadas en la literatura. También es posible observar otros hallazgos más infrecuentes, como neumonía organizada sin evidencia de daño alveolar difuso, siendo frecuentes los focos de proliferación fibroblástica RADIOLOGÍA La FPI presenta unas características radiológicas en general fácilmente observables en el TCAR, siendo la afectación difusa, predominante en la zona media y base pulmonar; las opacidades reticulares se localizan en las zonas subpleurales y están acompañadas de bronquiectasias por tracción y áreas de panalización. Las opacidades en vidrio esmerilado suelen coexistir con los hallazgos anteriormente descritos. La interpretación de los TCAR por radiólogos torácicos expertos proporciona una sensibilidad diagnóstica que se aproxima al 77%, y la especificidad al 72%, con un VPP del 85% en los casos de FPI demostrada por biopsia 23. Los pacientes con EA-FPI van a presentar estas manifestaciones con diferente grado de severidad, superponiéndose otros hallazgos radiológicos. En la Rx de tórax se pueden apreciar infiltrados mixtos alvéolo-intersticiales bilaterales, difusos, multifocales y de localización periférica la cardiomegalia suele estar presente y acompañada de derrame pleural. En la TCAR se presentan opacidades en vidrio deslustrado, consolidación del espacio aéreo, panalización pulmonar, adenopatías en mediastino y derrame pleural bilateral 19. Akira y cols. 24 han descrito, en una serie de 17 pacientes, las características radiológicas de EA-FPI, describiendo tres patrones diferentes de presentación, que se superponen con las manifestaciones radiológicas de la FPI: 1. Infiltrados pulmonares de distribución periférica; 2. Opacidades parenquimatosas difusas; 3. Opacidades intraparenquimatosas multifocales. La presencia en la TCAR de infiltrados pulmonares difusos sobre un parénquima pulmonar con lesiones preexistentes de fibrosis pulmonar (panalización) es un hallazgo muy característico de EA- FPI, asociándose con un mal pronóstico y elevada mortalidad. A su vez, estos autores han establecido una correlación entre los hallazgos radiológicos y las manifestaciones histológicas observadas en la EA-FPI. Las opacidades parenquimatosas periféricas, se corresponden con focos activos de proliferación fibroblástica organizada junto a exudado fibrinoso en el espacio aéreo y daño en la pared alveolar. Las opacidades parenquimatosas difusas se asocian con daño alveolar agudo (DAD), observándose engrosamiento de las paredes alveolares, edema, inflamación, proliferación activa fibroblástica y membranas hialinas; estos hallazgos pueden también ser observados en pacientes con neumonía intersticial aguda (NIA). Finalmente, las opacidades intraparenquimatosas multifocales no se asocian a distorsión del parénquima pulmonar e indican deterioro clínico rápido en pacientes con FPI. En estas dos últimas manifestaciones podemos observar hallazgos de NIU y neumonía organizada, presentando esta última afectación un mejor pronóstico y respuestas al tratamiento con altas dosis de esteroides en un 50% de los casos 24. ECOCARDIOGRAMA La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es un hallazgo frecuente en pacientes con FPI, presentándose entre un 31,6-37% de los pacientes estudiados, utilizando como procedimiento diagnóstico el cateterismo cardiaco del lado derecho. Mediante ecocardiografía, el porcentaje puede ascender hasta un 50% según recientes publicaciones. La presencia de HAP en la FPI se correlaciona con un peor pronóstico y de supervivencia en pacientes con trasplante pulmonar 25. En pacientes con EA-FPI los estudios mediante ecocardiografía transtorácica han revelado la presencia de una dilatación e hipertrofia de las cavidades derechas. La función ventricular derecha está alterada en el 83% de los pacientes estudiados, siendo la determinación no invasiva de la presión sistólica ventricular derecha de 65 ± 13 mmhg, con un rango de mmhg. La fun- 150 REVISTA DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA VOL. 12 SUPL. 2 - DICIEMBRE 2009

9 ción valvular tricúspideo y pulmonar fue normal. Un 33% de los pacientes presentaban derrame pericárdico leve, sin evidencia de taponamiento cardiaco 19,25. DIAGNÓSTICO No hay un consenso establecido para el diagnóstico de EA FPI. Kondoh y cols. 18, en Japón comenzaron hace más de una década a estudiar pacientes con FPI y exacerbaciones, siendo escasas las series publicadas y el número de pacientes incluidos en las mismas. Más recientemente, la Sociedad Japonesa de Respiratorio (JRS) 26 y un Grupo de expertos Internacional y de Investigación de la FPI (EE.UU.) 27 han establecido los criterios diagnósticos de EA-FPI que, seguidamente, pasamos a enumerar: 1. Deterioro clínico significativo de etiología no conocida y de menos de 30 días de evolución; 2. Presencia de nuevas opacidades e infiltrados radiológicos difusos y bilaterales observados en el TC, sobre un parénquima pulmonar afectado por FPI; 3. Empeoramiento gasométrico con disminución de la PaO 2 > 10 mmhg, respecto a la situación basal; 4. Ausencia de etiología identificable en la exacerbación (insuficiencia cardiaca, infección, embolia pulmonar, aspiración, etc.) y 5. Ausencia de infección demostrada mediante aspirado traqueal o fibrobroncoscopia (FB) con lavado broncoalveolar (LBA) La normativa de la JRS establece otros criterios adicionales menores: elevación de la proteína C reactiva (PCR) y LDH. También son incluidos como criterios menores la elevación de mediadores selectivos de actividad en la FPI: KL-6, SP-A y SP-B, etc. La glucoproteína KL-6, también conocida como MUC1, es consideráda un marcador de las alteraciones de las células alveolares epiteliales. En las EA-FPI es considerado un factor pronóstico, permaneciendo elevado en pacientes que no responden al tratamiento 28. En la próxima conferencia internacional de consenso en la EPID (ATS, ERS, JRS, ALAT) sería aconsejable el establecimineto de unos criterios unificados de diagnóstico en la EA-FPI. PRONÓSTICO El pronóstico de la EA-FPI es malo y compromete seriamente la vida del paciente, presentando una mortalidad muy elevada próxima al 78%, según los resultados observados en un estudio retrospectivo y multicéntrico en EE.UU. que incluyó a 147 pacientes 26. Similares resultados han sido publicados en Japón, en un estudio multicéntrico que incluyó a 80 pacientes con FPI, presentando exacerbación aguda 64 (80%), después de 3,7 ± 4,2 del diagnóstico; en 16 pacientes (20%), la exacerbación fue la primera manifestación de la enfermedad. La supervivencia asociada a la exacerbación fue de 1,3 (0,39-2,24) meses. Los pacientes con una relación PaO 2 /FiO 2 > 200 tenían mejor supervivencia que aquellos que presentaban una relación PaO 2 /FiO 2 < TRATAMIENTO El tratamiento de la EA-FPI ha consistido en altas dosis de corticoides, pero no existe una evidencia científica, ni estudios controlados que demuestren su eficacia y mejora de la supervivencia 29. En Japón ha sido usada la ciclosporina, pero con pobres resultados y escasa convicción científica (27). Un reciente estudio ha revelado cómo dosis elevadas de esteroides, junto a terapia anticoagulante, pueden ser una opción en el tratamiento de estos pacientes 30. Los tratamientos con inhibidores de la elastasa neutrófilica (Sivelestat-Elaspole) han demostrado su posible efectividad en algunos casos de EA-FPI, al evitar los mecanismos patogénicos de la lesión pulmonar aguda y disminuir el riesgo de daño en las células epiteliales y endoteliales pulmonares también puede tener un efecto protector en la destrucción de la membrana basal de los vasos pulmonares 27. Entre las futuras terapias de investigación en el tratamiento de la EA-FPI se encuentra la hemoperfusión con columnas de polimixina B, que pretenden reducir la actividad de los leucocitos circulantes y de los mediadores de inflamación 31. Las terapias antioxidantes con N-acetil cisteína a dosis altas constituyen un beneficio en los pacientes con FPI, como ha sido demostrado en el estudio Ifigenia 32. Las investigaciones con inhalación de H 2 pueden ser beneficiosas como terapia selectiva antioxidante, reduciendo las concentración de radicales libres a nivel pulmonar 33. La ventilación mecánica no invasiva (VMNI) puede ser una opción terapéutica y efectiva en la EA-FPI, frente al tratamiento con ventilación invasiva convencional, al disminuir el riesgo de infección y neumonía asociada al ventilador. Una primera experiencia con VMNI ha sido realizada en Japón, en una serie de 29 pacientes 27. Los antagonistas de los receptores de la endotelina (Bosentan, etc.), pueden ser una opción terapéutica en pacientes con FPI no avanzada. El estudio BUILD 3, actualmente en curso, con una inclusión de 600 pacientes con FPI confirmada mediante biopsia abierta, estudia el efecto de Bosentan sobre la supervivencia, función pulmonar, calidad de vida, etc., en pacientes con FPI no severa. Las terapias antifibróticas pueden ser, en un futuro muy próximo, un tratamiento con posible efectividad en la EA-FPI. La pirfenidona ha sido estudiada en pacientes con FPI no severa y su posible impacto terapéutico en las exacerbaciones. Los resultados preliminares recientemente presentados en ATS 2009, revelan cómo pirfenidona es un tratamiento por vía oral bien tolerado en la FPI, estabiliza la función pulmonar valorada mediante CVF y DLCO y posee un potencial beneficio en disminuir el riesgo de exacerbaciones en pacientes con FPI no severas Finalmente, el próximo consenso internacional sobre EPID, actualmente en elaboración por especialistas de las diferentes sociedades internacionales (ATS, ERS, JRS, ALAT) y que próximamente se va a publicar en , debería recoger, entre otros muchos aspectos, el establecimiento de un consenso con los criterios diagnósticos de exacerbación en la FPI, así como los últimos avances terapéuticos obtenidos en su tratamiento 37. BIBLIOGRAFÍA 1. American Thoracic Society/European Respiratory Society. International multidisciplinary consensus classification of the idiophatic interstitial pneumonias. 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10 5. Raghu G, Nicholson AG, Lynch. The classification, natural history and radiological/histological appearance of idiophatic pulmonary fibrosis and the other idiophatic interstitial pneumonias. Eur Respir Rew. 2008; 17: Azuma A. Ethnic difference of acute exacerbation of idiophatic pulmonary fibrosis. 9 th WSOG Meeting & 11 th BAL International Conference. June Athens. Greece p S. 7. Selman A, King TE, Pardo A. Idiophatic pulmonary fibrosis: prevailing and envolving hipótesis about in patogenesis and implications for therapy. Ann Intern Med. 2001; 134: Jareño J, Linares MJ, Gaudo J, Sueiro A. Enfermedades pulmonares intersticiales. Conceptos generales y clasificación. En: J. de Miguel Díez y R. Álvarez Sala. Neumología Clínica. Monografía de Neumomadrid. Madrid: Ergon; Xaubet A, Molina M, Sánchez M. Enfermedades pulmonares intersticiales difusas. Arch Bronconeumol. 2007; 43 (S2): Noble PW. Epithelial fibroblast triggering and interactions in pulmonary fibrosis. 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11 ORIGINAL Avances terapéuticos en la tromboembolia de pulmón D. Jiménez Castro, V. Gómez, D. Martí Servicio de Neumología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid INTRODUCCIÓN A pesar de los avances en el diagnóstico y tratamiento de los pacientes con tromboembolia de pulmón (TEP) aguda sintomática, el pronóstico ha permanecido prácticamente inalterado en las últimas décadas 1. Entre los distintos avances terapéuticos para la TEP, en esta revisión se considerará el tratamiento ambulatorio de pacientes con TEP, el papel de los nuevos fármacos anticoagulantes, y la extensión del tratamiento trombolítico a un subgrupo de pacientes estables hemodinámicamente con TEP. TRATAMIENTO AMBULATORIO DE LA TEP No hay estudios que hayan comparado el tratamiento hospitalario y el tratamiento ambulatorio de los pacientes con enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) usando el mismo tratamiento anticoagulante. Sin embargo, el tratamiento ambulatorio con heparina de bajo peso molecular (HBPM) de pacientes con trombosis venosa profunda (TVP) proximal es igual de eficaz que el tratamiento hospitalario con heparina no fraccionada (HNF) 2. Dos estudios observacionales, ambos en Canadá, han demostrado que más del 80% de los pacientes ambulatorios diagnosticados de TVP pueden ser tratados en su domicilio 3,4. La posibilidad de tratar a un grupo sustancial de pacientes con TEP en el domicilio es apoyada por tres estudios observacionales en los que 158 pacientes (35% del total) fueron tratados de forma ambulatoria. Otero y colaboradores aleatorizaron a 132 pacientes de bajo riesgo con TEP a tratamiento hospitalario (n = 60) o a alta precoz (n = 72). La mortalidad global fue del 4,2% (intervalo de confianza [IC] 95%; 0,5-8,9) en los pacientes dados de alta precozmente, y del 8,3% (IC 95%; 1,1-15) en los pacientes tratados en el hospital (riesgo relativo (RR) 0,5; IC 95%; 0,12-2,01). No hubo diferencias estadísticamente significativas en la proporción de recurrencias no fatales entre los 2 grupos de pacientes. La mortalidad precoz fue del 2,8% en los pacientes dados de alta precozmente y del 0% en los pacientes que permanecieron ingresados. Los autores concluyen que el alta precoz es segura en los pacientes con TEP aguda sintomática. El ensayo clínico OTPE (NCT ) ha analizado la seguridad del tratamiento ambulatorio de pacientes de bajo riesgo (según la escala clínica PESI Correspondencia: Servicio de Neumología. Hospital Ramón y Cajal. Dpto. de Medicina. Universidad Alcalá de Henares Madrid. djc_69_98@yahoo.com [Pulmonary Embolism Severity Index]). Los resultados de este estudio serán publicados próximamente. Se han publicado diferentes estudios para derivar y validar herramientas que seleccionen a pacientes de bajo riesgo de muerte que podrían ser tratados ambulatoriamente. En este sentido, la escala clínica PESI (o su versión simplificada) es la preferida, por encima de los marcadores cardiacos (troponina o péptido natriurético) o de las pruebas de imagen (ecocardiograma o angiotc de tórax) 5. NUEVOS FÁRMACOS ANTICOAGULANTES Los antagonistas de la vitamina K son los únicos fármacos orales disponibles para el tratamiento de la ETEV. Entre sus limitaciones destacan el margen terapéutico estrecho, las interacciones medicamentosas, el inicio de acción lento y la susceptibilidad genética. Los nuevos anticoagulantes son fármacos que actúan sobre el factor Xa o sobre la trombina, se administran en dosis fijas, no requieren monitorización y tienen un inicio de acción rápido. Dabigatrán (Pradaxa ) Dabigatrán es un inhibidor directo y reversible de la trombina. Se administra como profármaco (dabigatrán etexilato), que es rápidamente convertido por las esterasas intestinales en su metabolito activo, dabigatrán. Su metabolización no depende del sistema del citocromo P450, y por lo tanto el riesgo de interacciones farmacológicas es bajo. El 80% es excretado por el riñón. El pico plasmático de dabigatrán se alcanza dos horas después de su administración. La vida media es de 8 horas cuando se administra una dosis única, y de 14 a 17 horas después de varias dosis. Su administración prolonga el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa), pero su efecto no es dosis dependiente, no afecta al tiempo de protrombina (TP), pero sí prolonga el tiempo de coagulación de ecarina en forma dosis-dependiente 6. El estudio RE-COVER es un ensayo clínico fase III que evalúa la eficacia y seguridad de dabigatrán en pacientes con ETEV. Compara dabigatrán con warfarina (o acenocumarol) en pacientes con ETEV durante un período de 6 meses. Los resultados de este ensayo clínico serán presentados en diciembre de El estudio RE-MEDY incluye a pacientes que han cumplido 6 meses de tratamiento con antagonistas de la vitamina K (por un evento trombótico venoso) y les aleatoriza a prolongar el tratamiento hasta los 18 meses con dabigatrán o warfarina. REV PATOL RESPIR 2009; 12(SUPL. 2):

12 Idraparinux El idraparinux es un pentasacárido sintético de segunda generación que se une a la antitrombina con alta afinidad e inhibe de forma indirecta al factor Xa. La biodisponibilidad es del 100% y su vida media es de 80 horas. En consecuencia, se puede administrar por vía subcutánea una vez a la semana y no requiere monitorización de la actividad anticoagulante. Es eliminado por vía renal. Los estudios Van Gogh compararon idraparinux con heparina seguida de antagonistas de la vitamina K para el tratamiento inicial y a largo plazo de la ETEV 7,8. Estos ensayos alcanzaron el criterio de no inferioridad para la TVP, pero con un incremento estadísticamente significativo de los sangrados clínicamente relevantes. En los pacientes con TEP, la proporción de eventos trombóticos recurrentes fue dos veces mayor en el grupo de idraparinux. En el estudio de extensión, idraparinux (comparado con placebo) redujo la proporción de recurrencias tromboembólicas a expensas de un incremento en las hemorragias mayores. Idrabiotaparinux (SSR ) La adición de la terminación biotina al idraparinux permitió la obtención del idrabiotaparinux. La presencia de la biotina permite la supresión del efecto anticoagulante del idrabiotaparinux tras la administración intravenosa de avidina. La avidina es una proteína derivada del huevo que se une a la biotina con alta afinidad. Los complejos resultantes son eliminados por vía renal a los pocos minutos. El ensayo clínico CASSIOPEA está evaluando la eficacia y seguridad de SSR para el tratamiento de los pacientes con TEP aguda sintomática. Rivaroxabán (Xarelto ) Rivaroxabán inhibe de forma directa y selectiva al factor Xa. El pico plasmático de rivaroxabán se alcanza a las 3 horas, y su vida media es de 5 a 9 horas en jóvenes, y de 11 a 13 horas en ancianos. Su excreción es dual, ya que un tercio de la molécula se elimina intacta por el riñón con la orina y los dos tercios restantes se metabolizan en el hígado, eliminándose la mitad por la vía biliar al intestino y la otra mitad de la molécula metabolizada con la orina. Su metabolización hepática depende del citocromo P450 (CYP3A4 y CYP2J2). Rivaroxabán prolonga el TP y el TTPA de forma dosisdependiente, aunque la inhibición del factor Xa es la mejor prueba de laboratorio para la monitorización de su actividad 6. El programa EINSTEIN pretende evaluar la eficacia y seguridad de rivaroxabán para el tratamiento de la ETEV y la prevención de las recurrencias en más de pacientes. Hay tres ensayos clínicos en fases II y III: EINSTEIN-DVT, EINSTEIN-PE y EINS- TEIN-EXT. Los ensayos EINSTEIN-DVT y EINSTEIN-PE comparan rivaroxabán con enoxaparina seguida de antagonistas de la vitamina K para el tratamiento de la TVP o de la TEP, respectivamente, durante un período de 3 meses. El estudio EINSTEIN-EXT evalúa las recurrencias tromboembólicas en pacientes que han sido tratados por una ETEV y que extenderán la anticoagulación con rivaroxabán o placebo. Sólo están disponibles los resultados del EINSTEIN-DVT en fase II, que recomienda rivaroxabán 20 mg 2 veces al día durante 3 semanas, seguido de 20 mg al día 9. Apixabán Apixabán es un inhibidor oral del factor Xa. Como rivaroxabán, inhibe tanto la enzima libre como la presente en los complejos de protrombinasa. El pico de concentración plasmática se alcanza a las 3 horas. Tras la administración de varias dosis del fármaco, la vida media es de 9 a 14 horas. Se metaboliza en el hígado por mecanismos dependientes del citocromo CYP 3A4, y por mecanismos independientes. Apixabán prolonga el INR y el TTPa dependiente de dosis, pero su efecto en estas pruebas de coagulación es mínimo a concentraciones terapéuticas. La inhibición del factor Xa es la prueba preferida para la monitorización de su actividad 6. El estudio de dosis BOTTICELLI comparó apixabán con enoxaparina seguida de warfarina para el tratamiento de la ETEV 10. Apixabán fue efectivo, tanto en la fase inicial como a largo plazo (3 meses) para el tratamiento de la TVP, sin aumentar el riesgo de sangrado. El ensayo recomendó apixabán a dosis de 10 mg, 2 veces al día para la fase aguda, seguido de 5 mg 2 veces al día para el tratamiento a largo plazo. Los ensayos AMPLIFY compararán apixabán y warfarina para el tratamiento de la ETEV durante 6 meses, y el estudio AMPLIFY-EXT extenderá el tratamiento durante 6 meses más y comparará apixabán con placebo. Limitaciones de los nuevos anticoagulantes Las limitaciones mayores de los nuevos anticoagulantes son: la falta de ensayos que comparen directamente los inhibidores directos de la trombina con los inhibidores del factor Xa; la falta de antídoto; la falta de pruebas estandarizadas de laboratorio para valorar su actividad; y el precio. TRATAMIENTO FIBRINOLÍTICO DE LA TEP HEMODINÁMICAMENTE ESTABLE El tratamiento trombolítico acelera la lisis del coágulo cuando se compara con el tratamiento con HNF, aunque no hay diferencias en la trombosis residual después de 5 a 7 días. El análisis de un subgrupo de pacientes del ensayo UPET, que comparó uroquinasa seguida de heparina o heparina solamente, demostró que el tratamiento fibrinolítico disminuye la mortalidad en pacientes con shock secundario a TEP masiva. En función de estos hallazgos, y en ausencia de riesgo de sangrado alto, el tratamiento trombolítico está indicado en pacientes con TEP aguda sintomática e inestabilidad hemodinámica 11. Este grupo de pacientes supone habitualmente el 5% de las TEP. Aunque la inestabilidad hemodinámica es poco frecuente, hasta la mitad de los pacientes con TEP sin inestabilidad hemodinámica tienen signos clínicos o ecocardiográficos de disfunción del ventrículo derecho. Un ensayo clínico evaluó la eficacia y seguridad de la fibrinólisis en pacientes estables hemodinámicamente con TEP y disfunción ecocardiográfica de cavidades derechas 12. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la mortalidad global ni en la proporción de sangrados mayores. En el grupo sometido a fibrinolisis, fue estadísticamente menos frecuente la necesidad de escalada del tratamiento. En la actualidad, el ensayo clínico PEITHO (NCT ) evalúa la eficacia y seguridad de la tenecteplasa en pacientes estables con TEP, elevación de las troponinas cardiacas y disfunción ecocardiográfica de cavidades derechas. No hay consenso sobre la mejor prueba (o combinación de pruebas) para identificar a los pacientes estables con TEP y alto riesgo de mala evolución. Nosotros hemos estudiado a 591 pacientes normotensos con TEP a los que se les determinó la troponina I y se realizaron ecocardiograma y ecografía de miembros inferiores en las primeras 48 horas tras el diagnóstico. Nuestros resultados sugieren que la primera prueba que se debe realizar 154 REVISTA DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA VOL. 12 SUPL. 2 - DICIEMBRE 2009

13 es la troponina, seguida de la ecografía de miembros inferiores. La ecocardiografía no aportó información pronóstica adicional. CONCLUSIONES Podemos afirmar que nos encontramos en el umbral de una nueva era en el tratamiento de la ETEV: la aparición de nuevos anticoagulantes que pueden sustituir al acenocumarol en un futuro próximo; la posibilidad, impensable hasta hace pocos años, de que algunos pacientes con TEP puedan ser tratados de forma ambulatoria; la extensión del tratamiento fibrinolítico a ciertos pacientes estables con embolia de pulmón; o la mejor caracterización del riesgo de nuestros pacientes. Todo ello contribuirá, a buen seguro, a mejorar de forma sustancial el manejo de los pacientes diagnosticados de ETEV. BIBLIOGRAFÍA 1. Nijkeuter M, Söhne M, Tick LW, Kamphuisen PW, Kramer MH, Laterveer L, et al. The natural course of hemodynamically stable pulmonary embolism: Clinical outcome and risk factors in a large prospective cohort study. Chest. 2007; 131: The Columbus Investigators. Low-molecular-weight heparin in the treatment of patients with venous thromboembolism. N Engl J Med. 1997; 337: Wells PS, Kovacs MJ, Bormanis J, et al. Expanding eligibility for outpatient treatment of deep venous thrombosis and pulmonary embolism with low-molecular-weight heparin: a comparison of patient self-injection with homecare injection. Arch Intern Med. 1998; 158: Kovacs MJ, Anderson D, Morrow B, et al. Outpatient treatment of pulmonary embolism with dalteparin. Thromb Haemost. 2000; 83: Jiménez D, Yusen RD. Prognostic models for selecting patients with acute pulmonary embolism for initial outpatient therapy. Curr Opin Pulm Med. 2008; 14: Arcelus JI, Cairols M, Granero X, Jiménez D, et al. Nuevos anticoagulantes orales: una visión multidisciplinaria. Med Clín (Barc) (en prensa). 7. Van Gogh Investigators. Idraparinux versus standard therapy for venous thromboembolic disease. N Engl J Med. 2007; 13: Van Gogh Investigators. Extended prophylaxis of venous thromboembolism with idraparinux. N Engl J Med. 2007; 13: Einstein-DVT Dose-Ranging Study investigators: Buller HR, Lensing AW, Prins MH, et al. A dose-ranging study evaluating oncedaily oral administration of the factor Xa inhibitor rivaroxaban in the treatment of patients with acute symptomatic deep vein thrombosis: the Einstein-DVT Dose-Ranging Study. Blood. 2008; 112: Buller H, Deitchman D, Prins M, Segers A. Efficacy and safety of the oral direct factor Xa inhibitor apixaban for symptomatic deep vein thrombosis. The Botticelli DVT dose-ranging study. J Thromb Haemost. 2008; 6: Kearon C, Kahn SR, Agnelli G, Goldhaber S, Raskob GE, Comerota AJ; American College of Chest Physicians. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th edition). Chest. 2008; 133: 454S-545S. 12. Konstantinides S, Geibel A, Heusel G, Heinrich F, Kasper W; Management Strategies and Prognosis of Pulmonary Embolism-3 Trial Investigators. Heparin plus alteplase compared with heparin alone in patients with submassive pulmonary embolism. N Engl J Med. 2002; 347: D. Jiménez et al. Avances terapéuticos en la tromboembolia de pulmón 155

14 ORIGINAL Cáncer de pulmón. Novedades en la estadificación TNM en 2009 A. López Encuentra Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid INTRODUCCIÓN El cáncer de pulmón primitivo, o carcinoma broncogénico (CB), cuando se sospecha, en general, no presenta problemas para ser diagnosticado. Toda la polémica problemática sobre si debe realizarse cribado poblacional para la detección de CB en persona de riesgo aún está en debate. Los primeros resultados, recientemente publicados, de estudios randomizados correctamente diseñados sobre el valor de la TAC de baja radiación (estudio DANTE) no detectan beneficio en la mortalidad por CB ni en la total por todas las causas. Se espera que en el año 2010 se muestren los resultados del más voluminoso, en número de personas en riesgo involucradas, estudio randomizado de EE.UU. (estudio del NCI) y en 2016, los del estudio europeo (estudio NELSON). Obviamente, el criterio diagnóstico es la evidencia citohistológica de un carcinoma de las estirpes epidermoide, adenocarcinoma, carcinoma de células pequeñas, carcinoma de células grandes o combinación entre ellas, con un cuadro clínico-radiológico compatible con un tumor primario del sistema broncopulmonar. En general, existen más controversia y dificultad para decidir los métodos y los criterios para la certeza clasificatoria para estudiar la extensión del CB que cuando se intenta el diagnóstico nosológico de esta patología. La extensión anatómica de las neoplasias en general, y del CB en particular es, por ahora, el mejor sistema para clasificar, pacientes por gravedad pronóstica y para orientar al tratamiento, realizándose por medio de la estadificación con la escala TNM, ampliamente conocida. La clasificación TNM del CB, vigente a nivel mundial hasta el momento presente, ha sido la acordada por todas las organizaciones científicas (AJCC, UICC, ERS, ATS, SEPAR) en Este tipo de clasificación se actualiza cada 7-10 años. Sin embargo, la del CB se ha retrasado hasta el año Entre otras razones, para considerar las propuestas recientemente publicadas (julio 2007) por el comité de estadificación mundial de la Asociación Internacional para Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC). En el momento de escribir este resumen, la IASLC ya ha publicado en julio 2009 la completa guía de estadificación para esta enfermedad (véase primera referencia recomendada) que está definitivamente aceptada por la UICC y la AJCC. Correspondencia: Dr. Ángel López Encuentra. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid lencuent@h12o.es NUEVA ESTADIFICACIÓN 2009 PARA EL CARCINOMA BRONCOGÉNICO (IASLC-UICC-AJCC). Esta clasificación contiene modificaciones, fundamentalmente en el apartado T y en el N. Desde 1975 sólo se ha considerado una frontera (3 cm) en un parámetro estadificador (tamaño). Tras numerosos estudios en los últimos años, la propuesta de la IASLC fue la de considerar la nueva evidencia. Existen varios límites pronósticos en un parámetro tan sencillo de medir como es el diámetro del tumor: 2 cm, 3 cm, 5 cm, 7 cm. Obviamente, existen otros descriptores del apartado T, además del tamaño, como son todos los relacionados con la invasión local, los del apartado N y los del apartado M. Para todos ellos existen numerosos métodos de estudio y diferentes niveles de certeza. En las tablas adjuntas a este texto se reproduce una versión en español de esta nueva estadificación 2009 del carcinoma broncogénico que es accesible, en español, en (anexos). En relación al tamaño tumoral, dentro de T1 se subdividen dos subapartados con el valor de corte de 2 cm y en T2 (limitado entre > 3 y < 7 cm) otros dos subapartados con el valor de corte de 5 cm. Cuando el tumor tiene más de 7 cm de diámetro se considera clasificado como T3. Otro u otros nódulo/s en el mismo lóbulo que el tumor principal es, también, clasificado como T3, y otro/s nódulo/s ipsilateral en otro lóbulo diferente se considera T4. El apartado de la afectación ganglionar regional (apartado N) no se modifica con respecto a la clasificación previa. Sí lo hace el apartado M. Se considera de forma separada la afectación metastásica pleural o pericárdica o la presencia de nódulo/s pulmona/res contralateral/es como M1a del resto de las metástasis a distancia que se categoriza como M1b. Otros parámetros de tipo biológico o genético-molecular están siendo intensamente estudiados sin que, hasta este momento, tengan un cuerpo de doctrina suficientemente robusto desde el punto de vista del pronóstico como para ser incorporados en una clasificación conjunta con el sistema TNM. OTRAS IMPLICACIONES DE LANUEVAESTADIFICACIÓN 2009 DEL CARCINOMA BRONCOGÉNICO Desde hace más de 20 años las sucesivas generaciones en la instrumentación diagnóstica de los procedimientos de imagen ha mejorado de forma progresiva el estudio de la extensión tumoral. Las exploraciones con isótopos radiactivos, la ecografía, 156 REV PATOL RESPIR 2009; 12(SUPL. 2):

15 la radiología ionizante, la resonancia magnética. Pero, desde entonces y hasta ahora, el método diagnóstico más fundamental sigue siendo la clínica y el juicio médico más adecuados. Una indicación indiscriminada de la diversa tecnología de imagen disponible puede generar un acúmulo de falsos positivos y una cascada de exploraciones progresivamente más cruentas, para confirmar o descartar hallazgos. A medida que las nuevas generaciones de la tecnología de imagen son más sensibles para detectar anomalías, decrece la especificidad y se incrementa, a veces de forma insoportable para paciente y médico, la incertidumbre, la demora en instaurar el tratamiento definitivo o la agresividad confirmatoria. Por ello, es importante utilizar todo este armamentario diagnóstico de una forma secuencial para responder preguntas concretas que, al obtener diferentes respuestas, ayude a las mejores decisiones en pacientes. Las denominadas pautas de práctica clínica, y entre ellas las que se recomiendan al final de este texto, contienen algoritmos secuenciales y recomendaciones basadas en las mejores evidencias intentando contribuir al mejor y al más juicioso uso de estas tecnologías en pacientes con CB ( mbeneumologia.org/pautacb). BIBLIOGRAFÍA - Referencia básica actual clasificación TNM-2009 IASLC UICC AJC (julio 2009): - Staging Handbook in Thoracic Oncology. International Association for the Study of Lung Cancer. Editorial Rx-Press. Florida. EEUU ISBN: Otras referencias: - Sobin LH, Wittekind Ch. UICC International Union Against Cancer, TNM Classification of malignant tumours. Fifth edition. New York: Wiley-Liss; p Infante M, Cavuto S, Lutman FR, et al. Randomized Study of Lung Cancer Screening With Spiral CT (The Dante Trial): Three-Year Results. Am J Respir Crit Care Med Jun 11. [Epub ahead of print] - Pozo-Rodríguez F, Martín de Nicolás JL, Sánchez-Nistal MA, et al. Accuracy of helical computed tomography and [18F] fluorodeoxyglucose positron emission tomography for identifying lymph node mediastinal metastases in potentially resectable non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2005; 23: The Cooperative Group on Bronchogenic Carcinoma of SEPAR (GCCB-S). The surgery of bronchogenic carcinoma in Spain. A descriptive study. Arch Bronconeumol. 1995; 31: Goldstraw P, Crowley JJ; on behalf of the IASLC International Staging Project. The International Association for the Study of Lung Cancer International Staging Project on Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2006; 1: Rami-Porta R; Bronchogenic Carcinoma Co-operative Group of the Spanish Society of Pneumology and Thoracic Surgery (GCCB-S). Reflections on the revisions in the international system for staging lung cancer. Chest. 1998; 113: Bronchogenic Carcinoma Cooperative Group of the Spanish Society of Pneumology and Thoracic Surgery (GCCB-S). Clinical tumour size and prognosis in lung cancer. Eur Respir. J 1999; 14: López-Encuentra A, Duque-Medina JL, Rami-Porta R, de la Cámara AG, Ferrando P; Bronchogenic Carcinoma Co-operative Group of the Spanish Society of Pneumology and Thoracic Surgery. Staging in lung cancer: is 3 cm a prognostic threshold in pathologic stage I non-small cell lung cancer? A multicenter study of 1,020 patients. Chest. 2002; 121: Duque JK, López-Encuentra A, Porta RR; Bronchogenic Carcinoma Cooperative Group of the Spanish Society of Pneumology and Thoracic Surgery. Survival of 2,991 patients with surgical lung cancer: the denominator effect in survival. Chest. 2005; 128: Rami-Porta R, Ball D, Crowley J, et al; on behalf of the International Staging Committee, Cancer Research and Biostatistics, Observers to the Committee, Participating Institutions. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision of the T descriptors in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol. 2007; 2: Rusch VW, Crowley J, Giroux DJ, et al; on behalf of the International Staging Committee, Cancer Research and Biostatistics, Observers to the Committee, Participating Institutions. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision of the N descriptors in the forthcoming seventh edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol. 2007; 2: Postmus PE, Brambilla E, Chansky K, et al; on behalf of the International Association for the Study of Lung Cancer International Staging Committee, Cancer Research and Biostatistics, Observers to the Committee, and Participating Institutions. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the M Descriptors in the Forthcoming (Seventh) Edition of the TNM Classification of Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2007; 2: Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, et al; on behalf of the International Association for the Study of Lung Cancer International Staging Committee and Participating Institutions. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for the Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Seventh) Edition of the TNM Classification of Malignant Tumours. J Thorac Oncol. 2007; 2: Groome PA, Bolejack V, Crowley JJ, et al; on behalf of the International Staging Committee, Cancer Research and Biostatistics, Observers to the Committee and Participating Institutions. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Validation of the Proposals for Revision of the T, N, and M Descriptors and Consequent Stage Groupings in the Forthcoming (Seventh) Edition of the TNM Classification of Malignant Tumours. J Thorac Oncol. 2007; 2: García Luján R, Conde Gallego E, López Ríos F, et al. Prognostic value study of lung cancer molecular markers. Med Clín (Barc). 2009; 132: López-Encuentra A, Gómez de la Cámara A, Rami-Porta R, Duque- Medina JL, de Nicolás JL, Sayas J; Bronchogenic Carcinoma Cooperative Group of the Spanish Society of Pneumology and Thoracic Surgery (GCCB-S). Previous tumour as a prognostic factor in stage I non-small cell lung cancer. Thorax. 2007; 62: De Leyn P, et al. ESTS guidelines for preoperative lymph node staging for non-small cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg. 2007; 32: Lardinois D, et al. ESTS guidelines for intraoperative lymph node staging in non-small cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg. 2006; 30: British Thoracic Society, Society of Cardiothoracic Surgeons of Great Britain, and Ireland Working Party. Guidelines on the selection of patientes with lung cancer for surgery. Thorax. 2001; 56: Lung cancer: diagnosis and treatment. NICE Clinical Guideline. Data issued: Grupo Cooperativo Médico Quirúrgico del Carcinoma Broncogénico del Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid (Neumología, Cirugía de Tórax, Oncología Médica, Oncología Radioterápica, Anatomía Patológica) (GCCB-H12X). Carcinoma Broncogénico. Actualización Á. López Encuentra. Cáncer de pulmón. Novedades en la estadificación TNM en

16 ANEXO 1. Estadificación 2009 TNM-estadios carcinoma broncogénico IASLC-UICC-AJCC Descriptores T, N y M T (tumor primario) - TX Tumor primario que no puede ser evaluado, o tumor probado por la presencia de células malignas en el esputo o en el aspirado bronquial pero no visible por imagen o por broncoscopia. - T0 Sin evidencia de tumor primario - Tis Carcinoma in situ - T1 Tumor < 3 cm en su diámetro mayor, rodeado por pulmón o pleura visceral, sin evidencia broncoscópica de invasión mas proximal que el bronquio lobar (p.ej.: no en el bronquio principal) - T1a Tumor < 2 cm en su diámetro mayor [a] - T1b Tumor >2 cm pero < 3 cm en su diámetro mayor - T2 Tumor >3 cm pero < 7 cm o tumor con cualquiera de los siguientes datos: - Afectación del bronquio principal > 2 cm distal a la carina - Invasión de la pleura visceral - Asociado con atelectasia o neumonitis obstructiva que se extiende hasta la zona hiliar pero no afecta al pulmón entero - T2a Tumor > 3 cm pero < 5 cm en su diámetro mayor - T2b Tumor > 5 cm pero < 7 cm en su diámetro mayor - T3 Tumor > 7 cm o que invade directamente cualquiera de las siguientes estructuras: pared torácica (incluyendo tumor del sulcus superior), diafragma, nervio frénico, pleura mediastínica, pericardio parietal o tumor en el bronquio principal < 2 cm distal a la carina [a] pero sin afectación de la carina, o atelectasia o neumonitis obstructiva asociada del pulmón entero o un nódulo/s tumoral/es separado en el mismo lóbulo que el primario - T4 Tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de lo siguiente: mediastino, corazón, grandes vasos, traquea, nervio recurrente, esófago, cuerpo vertebral, carina o presencia de un/os nódulo/s tumoral/es separado en un diferente lóbulo homolateral N (adenopatías regionales) - NX No puede evaluarse - N0 Ausencia de mestástasis ganglionares regionales - N1 Metástasis en adenopatías homolaterales intrapulmonares, peribronquiales y/o hiliares, incluyendo afectación por extensión directa - N2 Metástasis en adenopatías homolaterales mediastínicas y/o subcarínicas - N3 Metástasis en adenopatías contralaterales hiliares o mediastínicas, o escalénicas homo- o contralaterales o supraclaviculares homo- o contralaterales. M (metástasis) - MX No puede evaluarse - M0 Sin metástasis a distancia - M1 Metástasis a distancia - M1a Nódulo/s tumoral/es contralateral/es o tumor con nódulos pleurales o derrame pleural o pericárdico maligno [b] - M1b Metástasis a distancia [a] El infrecuente tumor superficial de cualquier tamaño con el componente invasivo limitado a la pared bronquial, que se puede extender proximalmente al bronquio principal, también se clasifica como T1. [b] La mayoría de los derrames pleurales o pericárdicos asociados con el cáncer de pulmón se deben al tumor. Sin embargo, hay algunos pacientes en quienes múltiples estudios citopatológicos del líquido pleural o del pericardio son negativos para tumor y el líquido no es hemático y no es un exudado. Cuando estos elementos y el juicio clínico indican que el derrame no se relaciona con el tumor, se debería excluir el derrame como elemento de clasificación, y el paciente debería ser considerado como M0. Modificado de STAGING HANDBOOK IN THORACIC ONCOLOGY. International Association for the Study of Lung Cancer. Editorial Rx-Press. Florida. EE.UU ISBN: ACCESIBLE en (anexos) 158 REVISTA DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA VOL. 12 SUPL. 2 - DICIEMBRE 2009

17 ANEXO 2. TNM-Estadios 2009 IASLC-UICC-AJCC. Comparación con la estadificación TNM 1997 UICC-AJCC No se modifica la clasificación ganglionar (N) Descriptor T-M Propuesta ISC-IASLC UICC-1997 Apartados T-M N0 N1 N2 N3 T1 ( 2 cm) T1a IA IIA IIIA IIIB T1 (< 2-3 cm) T1b IA IIA IIIA IIIB T2 ( 5 cm) T2a IB IIA IIIA IIIB T2 (> 5-7 cm) T2b IIA IIB IIIA IIIB T2 (> 7 cm) T3 IIB IIIA IIIA IIIB T3 (invasión) T3 IIB IIIA IIIA IIIB T4 (nódulo ipsilobar) T3 IIB IIIA IIIA IIIB T4 (extensión) T4 IIIA IIIA IIIB IIIB M1 (pulmón ipsilateral) T4 IIIA IIIA IIIB IIIB T4 (derrame pleural) M1a IV IV IV IV M1 (pulmón contralateral) M1a IV IV IV IV M1 (distancia) M1b IV IV IV IV Modificado de Goldstraw P. J Thorac Oncol; 2007; 2 (supp 4): 142s-143s. ANEXO 3. Estadificación 2009 TNM-estadios carcinoma broncogénico IASLC-UICC-AJCC Carcinoma oculto Estadio 0 Estadio IA Estadio IB Estadio IIA Estadio IIB T3 N0 M0 Estadio IIIA Estadio IIIB Estadio IV Estadios TNM TX N0 M0 Tis N0 M0 T1a, b N0 M0 T2a N0 M0 T1a, b N1 M0 T2a N1 M0 T2b N0 M0 T2b N1 M0 T1, T2 N2 M0 T3 N1, N2 M0 T4 N0, N1 M0 T4 N2 M0 Cualquier T N3 M0 Cualquier T Cualquier N M1a, b Modificado de STAGING HANDBOOK IN THORACIC ONCOLOGY. International Association for the Study of Lung Cancer. Editorial Rx- Press. Florida. EEUU ISBN: ACCESIBLE en (anexos). Á. López Encuentra. Cáncer de pulmón. Novedades en la estadificación TNM en

18 ORIGINAL GEMA Una visión multidisciplinar de consenso en asma A. López Viña Servicio de Neumología. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid INTRODUCCIÓN Recientemente se presentó una nueva versión de la Guía Española para el Manejo del Asma (GEMA) 1. El documento difundido no es sólo una actualización de la GEMA editada en 2003, ya que el diseño, los contenidos y la metodología para su elaboración fueron diferentes. Los autores de GEMA 2009 pertenecen a 9 sociedades científicas representando a todas las especialidades médicas implicadas en el cuidado del paciente con asma: Neumología, Alergología, Pediatría, Atención Primaria y Otorrinolaringología, además también tuvieron una participación importante el Centro Cochrane Latinoamericano y el Foro Español de Pacientes. GEMA 2009 constituye, por lo tanto, una Guía de Práctica Clínica (GPC) elaborada por todos los agentes implicados de una forma u otra en el cuidado del paciente con asma. Las GPC tienen como principal objetivo hacer recomendaciones explícitas con el propósito de influir en la práctica de los clínicos y así mejorar el cuidado de los enfermos. Para ello deben plasmar la mejor manera de hacer las cosas de todas las posibles de una forma simple para, de esta manera, hacer más fácil la toma de decisiones clínicas evitando, en lo posible, que exista variabilidad entre los diferentes profesionales. Para que tengan impacto en el control de la enfermedad y en la calidad de vida de los pacientes las GPC, además de elaborarlas, tienen que difundirse e implementarse. GEMA 2009 diseñó planes de difusión e implementación que están en desarrollo. Es posible que el hecho de hacer participar en su elaboración a todos los implicados en el cuidado de esta enfermedad mejore por sí mismo la implementación. Esta versión de GEMA recoge de forma sistematizada la mejor evidencia científica disponible y las transforma en unas recomendaciones simples. La evaluación de la calidad de la evidencia de las afirmaciones de la guía se muestra en el texto del documento a la derecha de cada una de ellas y la fuerza de las recomendaciones al final de cada capítulo. Del contenido de GEMA en esta ponencia se van a revisar los aspectos más novedosos. Correspondencia: Antolín López Viña. Servicio de Neumología. Hospital Universitario Puerta de Hierro.C/ Manuel de Falla Majadahonda. Madrid alopezv@separ.es El capítulo de Diagnóstico es quizás el que más cambia respecto a la versión anterior de GEMA. En el algoritmo diagnóstico (Fig. 1) que se propone se resumen todas las novedades. Ante la sospecha de asma debe realizarse siempre una espirometría y una prueba broncodilatadora (PBD). En los casos en los que la PBD sea positiva ya se establece el diagnóstico, independientemente de que el patrón de la espirometría sea obstructiva o que sus valores estén entre los márgenes de referencia. Cuando la PBD sea negativa y los valores estén entre los de referencia, GEMA recomienda medir la variabilidad del flujo espiratorio máximo (FEM) haciendo registros domiciliarios durante 1 o 2 semanas, o medir la fracción de óxido nítrico exhalado (FeNO) o bien realizar una prueba broncoconstrictora para identificar la presencia de hiperrespuesta bronquial. Una variabilidad de 20, o una FeNO de 30 ppb o una prueba broncodilatadora positiva establece el diagnóstico de asma. Debe tenerse en cuenta que la FeNO tiene una elevada sensibilidad y especificidad en asmáticos no fumadores y que no utilicen glucocorticoides inhalados, pero que un valor normal de FeNO no excluye asma 2. Por otra parte, en ocasiones deben utilizarse más de una de estas pruebas, por ejemplo en pacientes con tos crónica una FeNO alta y una prueba broncoconstrictora negativa serían diagnóstico de bronquitis eosinofílica y no de asma 3. Por el otro lado del algoritmo, cuando el patrón espirométrito es obstructivo y la PBD negativa, se realizará una determinación de FeNO si sus cifras son de 30 ppb se establece diagnóstico de asma, si las cifras son más bajas se recomienda una pauta de glucocorticoides orales (40 mg/día de prednisona) durante días, si el patrón se normaliza se trata de un asma. En realidad, para confirmar el diagnóstico debe constatarse una buena respuesta terapéutica, en los casos, que la respuesta no sea buena debe ponerse en duda el diagnóstico y reevaluarse al paciente. En este mismo capítulo se recomienda que la clasificación clásica de gravedad, intermitente o persistente (leve, moderada o grave) se utilice solamente para la evaluación inicial de un paciente, con el objetivo de elegir una pauta de tratamiento adecuada. Pero en el seguimiento se deberá ajustar el tratamiento según el grado de control (Tabla 1). La meta de tratamiento es minimizar la expresión clínica del asma, tanto de las manifestaciones del día a día del paciente como de sus consecuencias futuras. Para mostrar esto, GEMA clasifica el control en dos dominios control actual y riesgo futuro (Fig. 2). 160 REV PATOL RESPIR 2009; 12(SUPL. 2):

19 Figura 1. Algoritmo diagnóstico que propone GEMA TABLA I. Clasificación de control propuesto en GEMA Parcialmente controlada Bien controlada (Cualquier medida en (Todos los siguientes) cualquier semana) Mal controlada Síntomas diurnos Ninguno o 2/semana > 2/semana Limitación de actividades Ninguna Cualquiera Síntomas nocturnos/despertares Ninguno Cualquiera Necesidad medicación de alivio (rescate) Ninguna o 2/semana > 2/semana Función pulmonar - FEV 1 > 80% del valor teórico < 80% del valor teórico - PEF > 80% del mejor valor personal < 80% del mejor valor personal Si 3 características de asma parcialmente controlada Cuestionarios validados de síntomas - ACT ACQ 0,75 1,5 no aplicable Exacerbaciones Ninguna 1/año 1/ semana La gravedad del asma de un paciente determinado vendrá dada por las necesidades mínimas de tratamiento que mantengan el control (Tabla II). El tratamiento de mantenimiento del asma se resume en una figura con un esquema con escalones terapéuticos (Fig. 3) ya que, además del tratamiento farmacológico, muestra la necesidad de educación, control ambiental y tratamiento de las comorbilidades en todos los pacientes y cuando debe considerarse la inmunoterapia con alergenos. Hay 6 escalones de tratamiento, excepto en el escalón 1 en el que se recomienda usar sólo agonistas adrenérgicos-β 2 de acción corta, en el resto el fármaco de elección es un glucocorticoide inhalado, a dosis baja en el escalón 2, añadiendo un agonista adrenérgico-β 2 de acción prolongada a partir del escalón 3, aumentando a dosis media en el 4 y a dosis altas en el 5. En el escalón 6, se añade un glucocorticoide oral. En los escalones 5 y 6, cuando no se consigue el control, debe añadirse antileucotrieno y/o teofilina y, en los casos de asma alérgica, el omalizumab por vía subcutánea. En los escalones 2, 3 y 4 se exponen otras opciones al tratamiento de elección para algún caso particular. Cuando se use la combinación de budesonida y formoterol puede utilizarse como tratamiento de mantenimiento y a demanda, ya que con esta forma de tratamiento se consigue una reducción de las exacerbaciones y una mejoría de los síntomas dia- A. López Viña. GEMA Una visión multidisciplinar de consenso en asma 161

20 Figura 2. Los dominios del control (de GEMA-2009) 1. Figura 3. Tratamiento escalonado del asma propuesto en GEMA TABLA II. Clasificación de la gravedad del asma cuando está bien controlada con el tratamiento (de GEMA ). Persistente Gravedad Intermitente Leve Moderada Grave Necesidades Paso 1 Paso 2 Paso 3 Paso 5 mínimas de o o tratamiento Paso 4 Paso 6 para mantener el control rios, esta opción es especialmente útil en pacientes en el escalón 3 de tratamiento. Existen dos tipos de exacerbación asmática: las de instauración lenta (en días o semanas) y las de instauración rápida. (En menos de 3 horas) que deben identificarse por tener causas, patogenia y pronósticos diferentes. La GEMA 2009 recomienda hacer primero una evaluación inicial o estática a través de una breve anamnesis para identificar que se trata de una crisis de asma, valorar si hay signos y síntomas de compromiso vital y medir de forma objetiva el grado de obstrucción con la deter- 162 REVISTA DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA VOL. 12 SUPL. 2 - DICIEMBRE 2009