11 kn. de publicación: ES kint. Cl. 6 : A61K 31/66. k 72 Inventor/es: Gertz, Barry J. y. k 74 Agente: Carpintero López, Francisco

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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 kn. de publicación: ES kint. Cl. 6 : A61K 31/66 k 12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 k k k k 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Tratamiento de la enfermedad periodontal con alendronato. k Prioridad: US k 73 Titular/es: Merck & Co., Inc. 126, East Lincoln Avenue P.O. Box 00 Rahway New Jersey , US k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Gertz, Barry J. y Rodan, Gideon A. k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Carpintero López, Francisco ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCION Esta invención se refiere a la administración de una cantidad eficaz de ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico o una sal sodica farmacéuticamente aceptable de él, incluídalasalmonosódica trihidratada (alendronato), para tratar la enfermedad periodontal en mamíferos, incluído el hombre. Antecedentes de la invención La enfermedad periodontal (piorrea) implica la inflamación y degeneración de tejidos que rodean y sostienen los dientes de mamíferos. En ellos se incluye la encía, el hueso alveolar, el ligamento periodontal y el cemento. La periodontitis o pérdida del hueso soporte es la última etapa de este trastorno progresivo yeslamayorcausadelapérdida de dientes en los adultos. También los jóvenes experimentan una forma de periodontitis que da lugar a la pérdida del hueso alveolar y a la posterior pérdida de los dientes. Entre los factores causales de estas enfermedad identificados figura una higiene pobre que conduce a la formación de placa bacteriana; oclusiones dentales malas, formación de sarro y arreglos dentales defectuosos. La cuantía de la pérdida de masa del hueso (resorción) depende de la severidad de las condiciones o factores causales mencionados. Los síntomas de la periodontitis incluyen la profundización de las bolsas gingivales entre las encías y los dientes; la pérdida de adherencia de las encías a los dientes; la pérdida de hueso. Los microbios proliferan en los resquicios y aceleran la progresión de la enfermedad. La cirugía periodontal sigue siendo la principal medida correctiva de esta enfermedad. Sin embargo, la cirugía preventiva (raspado y replanteo) puede inducir la pérdida ósea periodontal o, como mínimo, está asociada con tal pérdida. Los antibióticos, los agentes astringentes y los lavados de boca no son efices para el tratamiento a largo plazo de la enfermedad periodontal. El cuidado personal, que incluye cepillado, enjuagadura y uso de hilo dental, asociado con las curas y el pulido, ayuda a detener la enfermedad. Otros tratamientos preventivos son las enjuagaduras con agua oxigenada (H 2 O 2 al 3% en agua caliente). El peróxido de carbamida (peróxido de hidrógeno de urea, CH 6 N 2 O 3 )seusatambién para el tratamiento local de infecciones e inflamaciones menores causadas por la periodontitis. Se puede administrar penicilina ( miligramos al día) o eritromicina si hay señales o síntomas orales severos. Una aproximación adicional al tratamiento de la enfermedad periodontal incluye la administración de agentes antiinflamatorios no esteroides para impedir el avance de la enfermedad. De conformidad con la patente U.S. n es conocido que el agente analgésico y antiinflamatorio Etodolac puede impedir también la resorción del hueso y la pérdida ósea asociada con la enfermedad periodontal. Etodolac es un derivado de pirano[3,4b]indol sustituído. La patente U.S. n describe el uso de nuevos agentes tricíclicos analgésicos y antiinflamatorios útiles en el tratamiento de la fiebre, dolor y condiciones inflamatorias asociadas con artritis, espondilitis, gota, dismenorrea, trastornos de las vías respiratorias altas y enfermedades periodontales. Es conocido el uso de un número de derivados de ácido bisfosfónico en el tratamiento de una gama amplia de trastornos del metabolismo, incluída la periodontitis. La solicitud de patente europea n. 3-4-A revela el uso de derivados de N-aralquilo-amino-1-hidroxialcano-1,1-difosfónicos, útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorio/degenerativas de uniones, osteoporosis, peridontitis e hipertiroidismo. La solicitud de patente europea n A da a conocer el uso de derivados del ácido 1-hidroxi-alcano-1,1-difosfónico con sustituciones azabicicloalquilo como útiles en el tratamiento de trastornos en el metabolismo del calcio. Como enfermedades específicas se mencionan osteoporosis, hiperparatiroidismo, periodontitis, artritis, neuritis, bursitis, tendinitis, fibrodisplasia, artereoesclerosis, enfermedad de Paget y osteodistrofia fibrosa. La solicitud de patente australiana n A da a conocer el uso de ácidos 2-heteroaril-etano-1,1-difosfónicoscomo útiles en el tratamiento de trastornos del metabolismo del calcio. La solicitud de patente europea n A da a conocer el uso de derivados de ácido 1-azaheterocicloaminometil-1,1-difosfónico para el tratamiento de los mismos trastornos. La solicitud de patente europea n A revela el uso de compuestos de ácidos azacicloalquil-sustituídos 1-hidroxialcano-1,1-difosfónicos, como útiles también. La solicitud de patente europea n A revela el uso de péptidos que contienen fósforo, útiles como inhibidores de colagenasa y se refiere a la enfermedad periodontal. Como se ha planteado antes, se conoce que la resorción ósea puede se tratada eficazmente con una variedad de derivados de ácidos bifosfonicos. La patente U.S. n ( 077) describe el uso del ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico ( ABP ) en el tratamiento de pérdida ósea que se presenta en varias enfermedades de los huesos. La patente 077 indica que el ácido bifosfónico reivindicado y su sal tienen una actividad inhibidora de la resorción ósea. Se han usado otros derivados fosfonato para tratar la resorción ósea. La patente U.S. n describe nuevos compuestos de ácido bifosfónico 2

3 útiles para el tratamiento de trastornos del metabolismo del calcio. La patente 937 reivindica los ácidos aminoalcano 1,1 difosfónicos en los que la cadena alquilo está interrumpidaporunátomo de oxígeno (una unión éter). La solicitud de patente europea n A2 revela en general el uso de ácidos bifosfónicos para el tratamiento de trastornos del metabolismo del calcio. En particular, esta solicitud de patente europea da a conocer el uso de la sal cálcica del ácido 4-amino-1-hidroxi-butilideno-1,1-bifosfónico en el tratamiento de una multitud de enfermedades de los huesos, incluída la enfermedad periodontal y la pérdida de hueso alveolar. La misma solicitud de patente muestra que estos trastornos requieren el uso de compuestos que liberan lentamente el ABP. Las patentes U.S. n os y describen nuevos derivados de ácidos fosfónicosheterocíclicos que son potentes inhibidores de la resorción del hueso. La técnica sugiere también que los efectos de los bifosfonatos son variables y que diferentes bifosfonatos pueden producir efectos opuestos, o que idénticos bifosfonatos producir diferentes respuestas biológicas a diferentes concentraciones. Fleish, H. Clin. Ortop., 217, (1987). La patente U.S. n , concedida el 8 de junio de 1976, describe el uso del ácido 3-amino-1- hidroxi-propano-1,1-difosfónico en el control del sarro. La patente U.S. n revela el uso de un derivado sal de calcio del ácido 1-hidroxi-3-aminopropano-1,1-difosfónico para tratar cálculos dentales y la placa dental. La patente U.S. n muestra el uso de polímeros difosfonato duplicados en el tratamiento de la placa. Varias otras patentes dan a conocer el uso de fosfonatos como agentes antigingivitis. En ellas se incluyen las patentes U.S. n os , , , , , y La destrucción periodontal en ratas del arroz puede ser inhibida por bifosfonatos. Fleish, H. Clin. Ortop., 217, (1987). Las patentes U.S. n os y dan a conocer la preparación del 3-amino-1-hidroxipropano-1,1-difosfonato pentahidratado. La bibliografía de patentes describe también el uso de agentes para inducir un nuevo depósito de hueso in vivo. La patente U.S. n revela una α 2 HS-glicoproteína que induce el depósito de hueso en un determinado punto defectuoso. Se han usado bifosfonatos para modificar la mineralización de los dientes. Por ejemplo, el depósito de cristalitas minerales en la dentina recientemente formada es inhibida por el 1-hidroxietilideno-1,1-bifosfonato. Beersten, W., Neihof A., Everts, V. American J. Anat., 174, 83-3 (198). Estos compuestos pueden afectar también a la fibrilogénesis del colágeno. Larsson, A. Calcif. Tissue Res., 16, (1974); Ogawa Y., Adachi Y., Hong S., Yagi, T. Calcif. Tissue Internat., 44, 46- (1989). También se han estudiado los efectos ultraestructurales de los difosfonatos sobre el esmalte dental. Simmelink, J.W., Adv. Dental Res. 1, (1987). El tratamiento de la enfermedad periodontal con agentes antiinflamatorios y antibióticos sólo detiene parcialmente la progresión de la periodontitis. La enfermedad periodontal y la periodontitis, diferenciadas de otras pérdidas óseas u otros trastornos del metabolismo del calcio, y la pérdida de hueso alveolar que las acompaña, están causadas por una acción agresiva bacteriana o microbiana. Por lo general se supone que los microorganismos de la placa y los productos que producen son los responsables principales de la enfermedad periodontal. Riviere y otros, Infection and Immunity, 9(), (1991). Las espiroquetas (bacterias espirales no flageladas) son los mayores componentes microbianos de la placa dental. También pueden estar implicados en la progresión de la enfermedad periodontal otros tipos de bacterias, incluídas Bacteroides melaninogenicus (Prevotella-melaninogenica), Prevotella denticola, Prevotella loescheii, Bacteroides macacae, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Eikenella corrodens, y Wolinella recta. Ebersole y otros, Infection and Immunity, 9(), (1991). Se ha encontrado que la inmunización activa con dos de los miembros bien establecidos de periodontpathic microbiota, P. gingivalis y P. intermedia como un posible tratamiento alternativo, induce una significativa respuesta inmune, pero los anticuerpos resultantes no impiden la pérdida de hueso alveolar. Ebersole y otros, Infection and Immunity, 9(), (1991). La enfermedad periodontal es una enfermedad universal que puede afectar a más del 9% de la población mundial. S. Cripps, Periodontal Disease: Recognition, Interception and Prevention, Quintessence Publishing Co. (1984). Hay, por lo tanto, una significativa necesidad de un tratamiento eficaz de la pérdida ósea alveolar asociada con la periodontitis. Hay una necesidad adicional de tener una terapia adjunta adecuada para evitar o tratar la pérdida ósea asociada con la cirugía periodontal. La invención que se reivindica ahora puede ser usada ventajosamente como una terapia adjunta en unión con, o después de, la cirugía periodontal para tratar la pérdida ósea alveolar. Un objetivo de la presente invención es el combinar una cantidad farmacéuticamente eficaz de ABP o una sal sódica de él farmacéuticamente aceptable, tal como alendronato, con agentes antiinflamatorios conocidos (por ejemplo, el agente analgésico y antiinflamatorio descrito en la patente U.S. n o el descrito en la patente U.S. n ), o agentes antimicrobianos conocidos (por ejemplo, penicilina o eritromicina) para tratar la progresión global de la enfermedad periodontal. Como alternativa, el ABP 3

4 o su sal sódica farmacéuticamente aceptable, tal como alendronato, pueden ser usados separadamente y/o concurrentemente con agentes antimicrobianos y/o antiinflamatorios para prevenir, detener y tratar la enfermedad periodontal. 1 Resumen de la invención La presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de la enfermedad periodontal mediante la administración de una cantidad eficaz de ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico, o una sal sódica de él farmaceúticamente aceptable, tal como la sal monosódica trihidratada, a mamíferos, incluído el hombre. Además, la invención que se reivindica puede ser usada como terapia adjunta a la cirugía periodontal para prevenir o tratar la pérdida de hueso asociada con la manipulación quirúrgica. Otro objetivo másde la invención es el uso de una cantidad eficaz de ABP o su sal sódica farmacéuticamnte aceptable, tal como alendronato, en combinación con un(os) agente(s) antiinflamatorio(s) o un agente antimicrobiano, para tratar y prevenir la pérdida de hueso alveolar y la inflamación asociadas con la progresión de la enfermedad periodontal. Descripción detallada de la invención La presente invenciónproporciona el uso en la preparación de un medicamento para la enfermedad periodontal de mamíferos, incluído el hombre, de una cantidad eficaz de ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno- 1,1-bifosfónico, o una sal sódica de él farmaceúticamente aceptable, tal como la sal monosódica trihidratada (alendronato): \\ / P ONa + H 3 N CH 2 CH 2 CH 2 C OH 3H 2 O P O // \ El ABP o el alendronato pueden ser preparados de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente U.S. n Se eligió un sistema no humano de primates como sistema modelo para estudiar los efectos del alendronato sobre el tratamiento y la prevención de la enfermedad periodontal. Estos modelos de primates se usan extensamente, más que el modelo de ratas, para el estudio de la enfermedad periodontal. La peridontitis se induce en monos macacos y, por lo general, produce un modelo reproductible de progresión de la enfermedad. Este sistema modelo se entiende bien en la técnica de la simulación que se aplica a seres humanos adultos en términos clínicos, histológicos, microbiológicos e inmunológicos. De hecho, estudios microbianos seccionales han establecido una relación sólida entre la periodontitis inducida por ligadura en el modelo de primate no humano (Nhp) y la periodontitis humana. Ebersole y otros, Infection and Immunity, 9(), 331 (1991); Goodson y otros, J. Clin. Peridontol., 7, (1982); Haffajee y otros, J. Clin. Peridontol.,, (1983); Holt y otros, Science, 239, -7 (1988); y Nalbandian y otros, J. Periodontal Ress.,, (1987). Véase también Kiel y otros, J. Periodontal Res., 18, (1983); Kornman y otros, J. Periodontal Res., 16, (1981); Manti y otros, Infection and Immunity, 4, (1984); McArthur y otros, Infection and Immunity, 7, (1989); Nisengard y otros, Immunology Invest., 18, (1989); y Slots y otros, Infection and Immunology, 23, (1979). Se ha usado también el mono ardilla (Saimiri sciureus) como un sistema modelo Nhp para la periodontitis en seres humanos. Beem y otros, Infection and Immunity, 9(11), (1991). Un estudio controlado sobre primates ejemplifica la invención que se reivindica, Además, los estudios clínicos con seres humanos ejemplifican las ventajas singulares de la invención que se reivindica. Se realizaron estudios paralelos doblemente ciegos controlados con placebos con veinte pacientes por grupo de tratamiento. Se pueden administrar diariamente de una vez mg de alendronato o placebo durante un tiempo de seis meses a pacientes que han revelado tener una pérdida ósea de -0% y que tenían unas profundidades de las bolsas de mm, como mínimo. La administración oral de dos y medio (2,) a ochenta (80) miligramos diariamente durante tres a seis meses o más puede tratar eficazmente la enfermedad periodontal (periodontitis) y la pérdida ósea alveolar. La eficacia se mide examinando la altura del hueso alveolar (rayos X de aplicación dental), la densidad del hueso (radiografía computorizada) y otros factores, incluídos la inflamación gingival, los depósitos de placa, profundidad de 4

5 exploraciones y niveles contiguos Se describe primeramente la producción de ABP o alendronato a lo que sigue la descripción detallada del tratamiento de la enfermedad periodontal en mamíferos (monos) con alendronato. El alendronato se puede combinar con facilidad con agentes antiinflamatorios conocidos o antibióticos conocidos para la prevención de la progresión global de la enfermedad periodontal. Estos agentes antiinflamatorios se pueden escoger de entre compuestos tales como los descritos en las patentes U.S. n os ó u otro agente antiinflamatorio adecuado. Los antibióticos se pueden escoger de entre penicilina ( mg/día) o eritromicina u otro antibiótico adecuado. Se puede administrar separadamente ABP o una sal sódica farmacéuticamente aceptable, tal como alendronato, en dosis diarias de 0,2 a 0 miligramos, o de a miligramos diariamente, para tratar la pérdida ósea asociada con la periodontitis. Además, se puede administrar ABP o alendronato en una forma y cantidad farmacéuticamente eficaces separadamente y concurrentemente con un antiinflamatorio o antibiótico conocidos. El término cantidad farmacéuticamente eficaz significa la cantidad de una droga o agente farmacéutico que obtiene la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema o animal que está buscando un investigador o clínico. Los compuestos usados en esta investigación pueden ser administrados en forma de dosis orales tales como comprimidos, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación retrasada o programada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, pastas, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. Análogamente, pueden ser administrados por vía intravenosa (bolo o infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, usando en todos los casos formas técnicas bien conocidas por quienes tienen práctica normal de las técnicas periodontales y farmacéuticas. Una cantidad eficaz pero no tóxica del compuesto deseado puede ser empleada como un agente contra la pérdida ósea alveolar. El régimen de dosificación a utilizar se escoge de acuerdo con una variedad de factores, incluyendo tipo, clase, edad, sexo y condición médica del paciente; la severidad de la condición que se ha de tratar; la vía de administración; la función hepática y renal del paciente; y el compuesto o sal concretos a administrar. Un médico, un dentista o un veterinario con una experiencia ordinaria pueden establecer y recetar con facilidad la cantidad de la droga requerida para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la condición periodontal. Las dosis orales de la presente invención, cuando se usan a los efectos indicados, estarán comprendidas entre 0,01 mg por kg de peso corporal por día (mg/kg/día) y aproximadamente 1,0 mg/kg/día. Las dosis preferidas en mamíferos pueden variar entre 0,01 mg/kg/día y 0,8 mg/kg/día. Las dosis de máxima preferencia en seres humanos pueden variar de dosis totales de 2, a 0 mg/día durante el tiempo de tratamiento efectivo. Se pueden administrar dosis de hasta 80 mg/día. También deben ser consideradas como dosis preferentes para las inyecciones intravenosas las de 0,00 a 0, mg/kg en intervalos de dos semanas. Los compuestos de la invención pueden ser administrados en una dosis diaria única o en varias. De acuerdo con la presente invención, los compuestos bifosfonato aquí descritos puden constituir el ingrediente activo principal. Si se usa una combinación del bifosfonato y un agente antiinflamatorio o un antibiótico, los bifosfonatos son los ingredientes activos principales y los otros componentes de la combinación son los ingredientes activos menores. Típicamente, estos compuestos se administran mezclados con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticos adecuados (a los que colectivamente se denomina materiales vehículo ), escogidos convenientemente en cuanto a la forma de administración que se considere, esto es, comprimidos orales, cápsulas, elixires, jarabes y análogos, y de conformidad con las prácticas farmaceúticas convencionales. Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente activo puede combinarse con un vehículo oral inerte, no tóxico, farmaceúticamente aceptable, tal como lactosa, almidón, sucrosa, glucosa, metilcelulosa, estearato magnésico, manitol, sorbitol y análogos; para administración oral en forma líquida, los componentes activos orales pueden ser combinados con cualquier vehículo inerte, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como etanol, glicerol, agua y análogos. Además, cuando se desee o sea necesario, se pueden incorporar también a la mezcla de ingrediente(s) activo(s) y vehículos, agentes aglutinantes, lubricantes, colorantes y desintegrantes adecuados. Entre los aglutinantes adecuados se pueden incluir almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o β-lactosa, edulcorantes cereales, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, alginato de sodio o tragacanto, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y análogos. En los lubricantes usados en estas formas de administración se incluyen oleato sódico, esterato sódico, estearato magnésico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y análogos. Se incluyen en los desintegradores, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y análogos.

6 Los compuestos usados en la presente invención pueden acoplarse, también, con polímeros solubles como vehículos de la droga. Tales polímeros pueden incluir polivinil-pirrolidona, copolímeros de pirano, polihidroxipropil-metacrilamida y análogos. Sintesis de ABP y alendronato El ABP o el alendronato pueden prepararse mediante bifosfonación de un ácido aminoalcanocarboxílico con reactivos de fosfonación en presencia de ácido metanosulfónico, a lo que sigue el apagado con una mezcla acuosa de hidrólisis, manteniendo el ph de 4 a, hidrolizando los intermedios fosforosos producidos al apagar, y recuperando el ácido 4-amino-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico (ABP) o las varias sales. La reacción se representa esquemáticamente en el esquema 1 como sigue: 1 H 2 NCH 2 CH 2 CH 2 CO 2 H (1)PCl 3 /H 3 PO 3 /CH 3 SO 3 H (2)H 2 O, ph=4- (3)NaOH \ / P ONa + H 3 N CH 2 CH 2 CH 2 C OH 3H 2 O P O // \ C 4 H 12 NNaO 7 P 2-3H 2 O 2 Esquema La patente U.S. n proporciona diversas alternativas para la producción de alendronato. El Ejemplo 1 ilustra una síntesis del ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico (ABP) y su sal monosódica trihidratada. Ejemplo 1 Preparación del ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico (ABP) y su sal monosódica trihidratada. Fase de reacción bifosfónica Se dispuso de un matraz de ml provisto de agitador mecánico, termopar, un embudo adicional y un condensador de reflujo a través del cual circula salmuera a - C. Se conectó elsistemaaunlavador caústico que produce una contrapresión de 3,x 4 a 7,04x 4 kg/mm 2 sobre el sistema. El sistema se purgó con nitrógeno y se cargó con g (0,19 mol) de ácido aminobutírico, 1 ml de ácido metanosulfónico y 32 g (0,39 mol) de ácido fosfórico. Para operaciones a mayor escala, se puede cargar primeramente el ácido metanosulfónico seguido del ácido 4-aminobutírico y del ácido fosfórico. Después de mezclar, el calor de neutralización y disolución hace que la temperatura de la mezcla de reacción suba a7 C. La suspensión se deja envejecer 1 minutos a 70-7 C y entonces se enfríaa3 Cyseañade cuidadosamentem en un tiempo de veinte minutos, tricloruro de fósforo (PCl 3 ), 80 ml (0,92 mol). Se calienta la mezcla de reacción a 6 C y se deja que la reacción transcurra durante horas. Apagado: hidrólisis. La mezcla de reacción se apaga luego durante 3 minutos añadiéndola a gotas a una solución de g de Na 2 HPO 4 en un litro de agua, a ph = 7,0. Se mantuvo el ph de la solución de apagado entre 6,0 y 7,0 añadiendo simultáneamente hidróxido sódico al 2%, y la temperatura, por debajo de 2 enfriando con hielo. Una vez que se había apagado totalmente, se ajustó el ph a 7,0 y la solución se concentró a 80 ml por destilación a presión atmosférica (0-4 C) durante 3 horas. En este momento, la mezcla de reacción se dividió en dos partes,a y B. A, de 6 ml, se concentró a ml después de ajustar el ph a 4,3. La solución se dejó envejecer durante la noche a temperatura ambiente, tiempo durante el cual cristalizó el producto. Se dejó envejecer la suspensión a 0 C durante 2 horas, se filtró luego, se lavó con 0 ml de agua fría, 0 ml de agua /etanol (1:1) y 0 ml de etanol al 0%, y se secó, obteniéndose, g (rendimiento de 6%). 6

7 B, de ml, se trató a reflujo durante 16 horas antes de ajustar el ph a 4,3 y concentrar a 0 ml. Se aisló el producto como se ha indicado antes, obteniéndose 16, g de ABP (rendimiento de 63%). Este Ejemplo ilustra una síntesis de alendronato que minimiza la producción de dímeros de ABP y fosfonatos que son más difíciles de hidrolizar y requieren unos tiempos de hidrólisis más largos. El compuesto preparado de esta manera puede ser utilizado para el tratamiento de la enfermedad periodontal. Ensayos in vivo Se obtuvieron de un suministrador comercial (Hazelton Research Animals, Inc.) o de animales criados en el laboratorio, 27 monos macacos adultos (Macaca fascicularis) con las denticiones intactas, y se sometieron a una dieta blanda. Los animales se tuvieron en cuarentena durante un tiempo de ocho semanas para asegurar una salud sistémica. Después de este tiempo, los animales se sometieron a examen para obtener datos básicos tales como Indice de Placa, Indice Gingival, mediciones de bolsas y radiografías intraorales. El método de obtención del Indice de Placa se describe por Larson, Calcif. Tissue Res. 16, (1974). El método de obtención del Indice Gingival lo describen Ogawa y otros, Calcif. Tissue Intern., 44, 46- (1989). La profundidad de la bolsa se mide desde la margen gingival a la base de la bolsa por el mismo examinador para asegurar coherencia en las mediciones. Se usó una probeta periodontal Michigan para realizar este análisis. Un procedimiento radiográfico normalizado que utilizaba registros oclusivos acrílicos hechos a medida, proporcionó las radiografías intraorales usadas en esta invención. Este procedimiento es descrito por Simmelink, J.W., Adv. Dental Res., 1, (1987). La técnica radiográfica requirió la modificación de un instrumento oral que guía el haz y limita el campo, para producir unas imágenes radiográficas superpuestas. Las radiografías obtenidas se analizaron luego mediante cambios cuantitativos en la densidad ósea usando un sistema asistido por ordenador de análisis densitométrico (CADIA). Esta aproximación computorizada se describe por Jung A. y otros, Cancer, 48, (198). Este sistema determina objetivamente la densidad ósea. El operador del sistema aporta los datos de la alineación de la película y expresa el cambio de densidad en unidades CADIA. Los últimos son función de la magnitud del cambio de densidad y el área de este cambio. Steffensen y otros describen este procedimiento. J. Periodont. Res., 26, (1991). Esta técnica radiográfica se entiende bien en la práctica para determinar con precisión la pérdida de densidad ósea. Por ejemplo, véase Ebersole y otros, Infection and Immunity, 9 (11), (1991). El efecto sobre los molares mandibulares se evaluó clínicamente. Se sacó la puntuación de seis zonas por diente para determinar clínicamente la profundidad de la bolsa. Para GI y PII se obtuvieron puntuaciones en cuatro zonas. Las zonas experimentales se limitaron a la mandíbula a causa de que las radiografías normalizadas no se pueden usar con facilidad en el hueso maxilar. Los monos macacos adultos se dividieron en tres grupos para recibir uno de los tres agentes de tratamiento. Se administraron dos concentraciones de alendronato y un placebo salino. Las concentraciones administradas fueron 0,0 mg/kg a 0,2 mg/kg. Las concentraciones se prepararon antes de la administración de la droga de tratamiento. Las dos concentraciones de alendronato y el placebo salino se inyectaron (intravenosa) en la vena safena de la extremidad inferior (a intervalos de dos semanas) durante un tiempo de dieciseis semanas. Los monos se anestesiaron con cetamina ( mg/kg) y acepromacina (0, mg/kg) para cada inyección de tratamiento y durante los exámenes clínicos y radiográficos. Una semana después de que se administraran los compuestos del tratamiento, se ligaron los molares de la derecha y los premolares con suturas de seda 3-0 en la unión cemento-esmalte para iniciar la periodontitis. Dos semanas después los dientes ligados se infectaron deliberadamente con Porphyromonas gingivalis obtenidos de monos macacos. Estas colonias bacterianas se retiraron de la superficie del medio de cultivo con una legra esterilizada y se aplicaron a las ligaduras. Este proceso se repitió dossemanas más tarde. El propósito de este tratamiento era inducir y asegurar una severa perturbación etiológica del periostio en la zona dental. Es necesario examinar de forma rutinaria los animales (semanalmente) para reemplazar las ligaduras en caso necesario. La progresión de la enfermedad periodontitis fué monitorizada mediante mediciones clínicas y radiografías. Estos experimentos se repitieron ocho y dieciseis semanas después del ligamiento para determinar el efecto de las varias concentraciones de alendranato y el placebo salino. La Tabla 1 presenta un resumen de los procesos experimentales seguidos: 7

8 TABLA 1 Protocolo experimental Tiempo en semanas E. clínicos y radiografías x x x Colocación de ligaduras x P. gingivalis x x Administración y tratamiento x x x x x x x x x x Las mediciones clínicas se analizaron luego estadísticamente con el ensayo t pareado y con análisis de varianza. Los datos radiográficos se compararon también usando análisis de varianza. El cambio de la densidad ósea radiográfica después de aplicar los varios tratamientos expresados en unidades CADIA se muestra en las Figuras 1 a 3. La Figura 1 muestra el efecto del ligamiento sobre la pérdida de densidad en los animales con placebo. En el grupo de 9 animales con placebo, 11 de 18, o un 61%, de las zonas interpróximas de dientes no ligados, no perdió densidadósea durante el tiempo de estudio de dieciseis semanas. Se define la zona interpróxima como el espacio entre dientes que se unen. Una pérdida de la densidad ósea se produjo en 16 de las 18 zonas, o un 88,9%, de los dientes ligados. Esto demuestra la eficacia y reproductibilidad del sistema modelo para inducir la enfermedad periodontal y la pérdida de densidad ósea. Ejemplo 2 Se inyectó por vía intravenosa alendronato a una concentración de 0,0 mg/kg en la vena safena de la extremidad inferior de un grupo (nueve animales) del total de tres grupos de primates que se ensayaron. Los animales fueron anestesiados con cetamina ( mg/kg) y acepromacina (0, mg/kg) para cada inyección de alendronato. Una semana más tarde se ligaron los molares y premolares mandibulares de la derecha con suturas de seda 3-0 en la unión cemento-esmalte para inducir periodontitis. Dos semanas después, los dientes ligados se infectaron con la bacteria Porphyromonas gingivalis recogida del medio de cultivo con una legra estéril y aplicando las bacterias sobre las superficies de las ligaduras. Después de otras dos semanas, los animales volvieron a ser infectados con la bacteria P. gingivalis. Semanalmente fueron revisados los monos y reemplazadas las ligaduras en caso necesario. Los exámenes y mediciones clínicos, y las radiografíasse realizaron ocho y dieciseis semanas después del ligamiento inicial para determinar el efecto del alendronato sobre la progresión de la periodontitis. Se examinaron radiográficamente dieciocho zonas interpróximas (dos por animal). Se siguió un procedimiento similar para el placebo salino y para alendronato a una concentración de 0,2 mg/kg. Como lo demuestra la Figura 2, el alendronato a una concentración de 0,0 mg/kg tenía un significativo efecto sobre la pérdida ósea alveolar en los animales infectados. Nueve de dieciocho zonas interpróximas experimentales no tuvieron pérdida de densidad del hueso después del tratamiento con 0,0 mg/kg de alendronato. La pérdida de densidad ósea en este grupo era inferior a la de los grupos placebo (p<0,0) o 0,2 mg/kg. Para cada grupo de tratamiento se evaluaron también nueve zonas de bifurcación (1 por animal). Una bifurcación es el área anatómica de un diente con raíz múltiple en la que se dividen las raíces. Como lo demuestra la Figura 3, los resultados de la pérdida de densidad ósea (o su ausencia) son paralelos a los de la(s) región(es) interpróxima(s). Ocho de las nueve zonas de bifurcación del grupo con la concentración de 0,0 mg/kg no perdieron densidad ósea. El grupo placebo y el de una concentración mayor de alendronato (0,2 mg/kg) tuvieron pérdida de densidad ósea en las zonas de bifurcación. Se tuvieron resultados similares con un segundo grupo de nueve animales. Los resultados demuestran que el alendronato (0, mg/kg administrado por vía intravenosa a intervalos de dos semanas) tiene un significativo efecto inhibidor sobre la pérdida ósea asociada con la periodontitis y la progresión de la enfermedad periodontal. Los compuestos dados a conocer en la presente invención y usados de conformidad con los usos reivindicados en la presente invención pueden ser administrados de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar. Se pueden usar formulaciones y vehículos farmacéuticos típicos para administrar o suministrar el ácido bifosfónico activo o su sal o hidrato adecuados solos o en combinación con agentes antiinflama- 8

9 torios conocidos o antibióticos conocidos. 1 2 Los compuestos usados en la presente invención pueden ser administrados oralmente (0,2-80 mg/día o 0,01 a 0,8 mg/kg/día durante 6 meses o más según sea necesario para detener la periodontitis), por vía intravenosa (0,00-0, mg/kg) o tópicamente (por aplicación directa al área inflamada del diente y la encía) para tratar la pérdida de hueso alveolar asociada con la periodontitis. Los compuestos pueden ser administrados, también, oralmente en dosis que están entre 0,2 y 80 mg/día. El ABP y su sal sódica farmacéticamente aceptable, que son fácilmente solubles en la corriente sanguínea, pueden combinarse con vehículos inertes tales como azúcares (glucosa, lactosa o sacarosa), almidón o derivados del almidón, celulosa o derivados de celulosa, gomas o geles típicos, ácidos grasos inertes o sus sales u otros vehiculos o formulaciones típicos. Los preparados pueden tener la forma de cápsulas operculadas o gránulos efervescentes para un régimen de tratamiento oral, o de soluciones adecuadas para inyección intravenosa. Las formulaciones para cápsulas pueden contener, además del (de los) ingrediente(s) activo(s) (ABP o una sal sódica suya famacéuticamente aceptable si está comoúnico ingrediente activo, o ABP o la sal sódica de él farmaceúticamente aceptable en combinación con un agente antiinflamatorio conocido y/o un antibiótico conocido tal como penicilina), lactosa, almidón hidrolizado, talco o estearato magnésico en proporciones típicas y farmacéuticamente aceptables. Los gránulos efervescentes pueden contener, además del (de los) ingrediente(s) activo(s), carbonato sódico anhidro, bicarbonato sódico, ácido cítrico anhidro, sacarinato sódico, sacarosa, jugo de limón deshidratado, en proporciones farmacéuticas típicas. Las formulaciones adecuadas para administración intravenosa pueden contener el (los) ingrediente(s)activo(s) y agentes y sales tampón típicos disueltos en la cantidad apropiada de solución acuosa. Por ejemplo, 0, mg de ABP o su sal sódica pueden ser combinados con 0,2 mg de hidróxido sódico, 8,4 mg de cloruro sódico y disueltos en 1,0 ml de agua purificada. Pueden ser administradas unas dosis eficaces diferentes de las preferentes que se han indicado anteriormente como consecuencia de variaciones en la respuesta del mamífero o ser humano que está siendo tratado de su enfermedad periodontal. Análogamente, las respuestas farmacológicas observadas pueden variar de acuerdo con, y dependiendo de, el compuesto activo particular seleccionado, o de si hay presentes vehículos farmacéuticos, así como del tipo de formulación y modo de administración empleado, y tales variaciones o diferencias de los resultados se consideran conformes con los objetivos y prácticas de la presente invención

10 REIVINDICACIONES 1. Uso del ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico de la fórmula: \\ / P OH H 2 N CH 2 -CH 2 -CH 2 C OH P OH // \ o una sal sódica de él farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad periodontal en mamíferos, incluído el hombre. 2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, respecto a lo cual la sal farmacéuticamente aceptable comprende alendronato: \ / P ONa + H 3 N CH 2 CH 2 CH 2 C OH 3H 2 O P O // \ 3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la 2, respecto a lo cual el medicamento manufacturado está adaptado para su administración como una dosificación oral en el intervalo de 0,2 a 80 mg/día, o en el intervalo de 0,01 mg/kg/día a 0,8 mg/kg/día. 4. Uso de un medicamento manufacturado de conformidad con la reivindicación 1 o la 2, respecto a lo cual el medicamento manufacturado está adaptado para su administración como una dosificación intravenosa de 0,00 a 0, mg/kg en un intervalo de dos semanas.. Una composición que contiene ácido 4-amino-1-hidroxi-butilideno-1,1-bifosfónico o una sal sódica de él farmacéuticamente aceptable y un agente antiinflamatorio, como un preparado combinado para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de la enfermedad periodontal. 6. Una composición de acuerdo con la reivindicación, en la que la sal farmacéuticamente aceptable es alendronato. 7. Una composición que contiene ácido 4-amino-1-hidroxi-butilideno-1,1-bifosfónico o una sal sódica de él farmacéuticamente aceptable y un agente antimicrobiano, como un preparado combinado para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de la enfermedad periodontal. 8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 7, en la que la sal farmacéuticamente aceptable es alendronato. 9. Una composición que contiene alendronato, un agente antiinflamatorio y un agente antimicrobiano, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de la enfermedad periodontal.. Uso del ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico o una sal sódica de él farmacéuticamente aceptable, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad periodontal.

11 11. Uso del ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico o una sal sódica de él farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la pérdida ósea alveolar en mamíferos, incluído el hombre Uso de acuerdo con la reivindicación 11, respecto a lo cual la sal farmacéuticamente aceptable es alendronato. 13. Uso de un medicamento manufacturado de acuerdo con la reivindicación 12, respecto a lo cual el medicamento manufacturado está adaptado para su administración como una dosificación oral en el intervalo de 0,2 a 80 mg/día, o en el de 0,01 mg/kg/día a 0,8 mg/kg/día. 14. Uso de un medicamento manufacturado de acuerdo con la reivindicación 12, respecto a lo cual el medicamento está adaptado para su administración como una dosificación intravenosa de 0,00 a 0, mg/kg en un intervalo de dos semanas. 1. Uso de alendronato y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la pérdida ósea alveolar. 16. Uso del ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico o una sal sódica de él farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento, como terapia adjunta en la cirugía periodontal, de la enfermedad periodontal en mamíferos, incluído el hombre NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva. 11

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11 knúmero de publicación: 2 192 217. 51 kint. Cl. 7 : A61K 31/135. k 72 Inventor/es: Johnson, Brian F. k 74 Agente: Carpintero López, Francisco

11 knúmero de publicación: 2 192 217. 51 kint. Cl. 7 : A61K 31/135. k 72 Inventor/es: Johnson, Brian F. k 74 Agente: Carpintero López, Francisco 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: 2 192 217 1 Int. Cl. 7 : A61K 31/13 12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: 964906.9 86 Fecha de presentación:

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11 Número de publicación: 2 239 799. 51 Int. Cl. 7 : A61K 38/00. 72 Inventor/es: Hauptman, Jonathan, Brian. 74 Agente: Isern Jara, Jorge

11 Número de publicación: 2 239 799. 51 Int. Cl. 7 : A61K 38/00. 72 Inventor/es: Hauptman, Jonathan, Brian. 74 Agente: Isern Jara, Jorge 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: 2 239 799 1 Int. Cl. 7 : A61K 38/00 A61K 31/36 A61P 3/ 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: 98908008.0

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11 kn. de publicación: ES 2 061 718. 51 kint. Cl. 5 : A61K 31/575 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 kn. de publicación: ES 2 061 718 1 kint. Cl. : A61K 31/7 A61K 31/6 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: 887281.8 86

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11 Número de publicación: 2 251 987. 51 Int. Cl. 7 : A61K 31/4188. 72 Inventor/es: Ragab, Mohamed, H. 74 Agente: Tavira Montes-Jovellar, Antonio 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: 2 21 987 1 Int. Cl. 7 : A61K 31/4188 A61P 3/00 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: 0091843.9 86

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11 knúmero de publicación: 2 170 589. 51 kint. Cl. 7 : A61K 31/165 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: 2 170 89 1 kint. Cl. 7 : A61K 31/16 A61K 9/08 A61K 47/ A61P 29/00 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 k Número de solicitud

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Int. Cl.: 72 Inventor/es: Miller, Richard, A. 74 Agente: Carpintero López, Mario 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: 2 31 429 1 Int. Cl.: A61K 31/33 (06.01) A61P 2/00 (06.01) 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 96 Número de solicitud europea: 027992.3

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11 knúmero de publicación: 2 177 666. 51 kint. Cl. 7 : A61K 31/70 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: 2 177 666 1 kint. Cl. 7 : A61K 31/70 C07H 7/027 A61K 31/71 A61P 43/00 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 k Número de solicitud

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11 Número de publicación: 2 208 435. 51 Int. Cl. 7 : A61K 31/255. 72 Inventor/es: Baumgart, Joachim. 74 Agente: Curell Suñol, Marcelino 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: 2 8 43 1 Int. Cl. 7 : A61K 31/2 A61P 37/06 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: 009799.2 86 Fecha

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11 kn. de publicación: ES 2 087 965. 51 kint. Cl. 6 : A61K 31/565. k 72 Inventor/es: k 74 Agente: Ungría Goiburu, Bernardo 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 N. de publicación: ES 2 087 96 1 Int. Cl. 6 : A61K 31/6 12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: 913282.8 86 Fecha de presentación

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