Dr. Santiago Moreno Guillen Hospital Ramon y Cajal. Madrid

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1 ANÁLISIS DE LA PREVALENCIA DEL VIH RESISTENTE A LOS ANTIRRETROVIRALES Y SUBTIPOS EN PACIENTES SIN EXPERIENCIA PREVIA AL TRATAMIENTO ANTIVIRAL EN ESPAÑA Investigadores principales: Dr. Bonaventura Clotet Sala Hospital Universitari Germans Trias i Pujol Dr. Santiago Moreno Guillen Hospital Ramon y Cajal. Madrid Dr. Vicente Soriano Vázquez Instituto de Salud Carlos III. Madrid Dra. Núria Margall Coscojuela Hospital de la Santa Creu i Sant Pau Dra. Asunción Moreno Camacho Hospital Clínic i Provincial de Barcelona Duración: 3 años MEMORIA FINAL 1. Resumen Objetivo principal -Determinar la incidencia global y los patrones de transmisión de las resistencias a fármacos del VIH a lo largo del tiempo y por región (España), y por grupo de transmisión (identificando a las personas recientemente identificadas como seropositivas por el VIH). 1

2 -Estudiar la incidencia de los diferentes subtipos del VIH y sus recombinantes (identificados según los genes de la proteasa y transcriptasa reversa) y su relación con la propagación de virus resistentes. 2. Resultados La frecuencia de virus mutantes asociados a resistencias a los fármacos antirretrovirales varía de forma significativa según las diferentes publicaciones científicas relacionadas con el tema. El presente proyecto investigó la prevalencia de las resistencias primarias en diferentes comunidades autónomas de España durante los años 2003 y Durante el año 2003 se recogieron datos clínicos, epidemiológicos y de laboratorio de 169 pacientes infectados por el VIH, procedentes de 12 centros clínicos de España. En conjunto, la prevalencia de resistencias primarias a como mínimo 1 fármaco antirretroviral fue del 11,2% (19/169). La prevalencia de mutaciones de resistencia a ITIAN, ITINAN e IP fue de 4,1%, 3,6% y 4,7%, respectivamente. En dos casos se detectaron resistencias primarias a dos fármacos a la vez. Las mutaciones asociadas a resistencia a los inhibidores de la TI fueron: 67N (1)*, 70R (1), 184V (1), 219Q (1) para los ITIAN; 103N (2), 108I (1), 190A (2) para los ITINAN. Las mutaciones de resistencia a los IP fueron: 30N (4), 46I (2), 50V/L (1) y 90M (1). Virus con la mutación 215C/D/S fue detectado en tres pacientes. Los análisis de filogenia de los genes PR y TI revelaron que el 9,5% (16/169) de los pacientes estaban infectados con virus tipos no-b o formas recombinantes (CRF). Los subtipos observados fueron: 3 C, 3 G, 2 2

3 F (en PR)**, 2 A (en PR), 1 K (en PR), 3 CRF02_AG y 4 CRF01_AE (3 en TI). Las conclusiones más relevantes en el año 2003 fueron: -La prevalencia de las resistencias primarias en España fueron del 11%. No se manifestó evidencia alguna de que existiera un incremento de mutaciones de resistencias durante los últimos 3 años. -Virus subtipos no-b fueron detectados en un 9,5% de los pacientes, lo que indicaría un incremento en la proporción de virus no-b en España, debido quizá a un aumento en la población inmigrante en toda España. -A partir de estos resultados, es muy importante seguir con los estudios de vigilancia de resistencia y subtipos en España en pacientes sin experiencia previa a los fármacos antirretrovirales. A lo largo de 2004 se recogieron datos clínicos, epidemiológicos y de laboratorio de 195 pacientes infectados por el VIH, superando el número de pacientes inicialmente estimados en el proyecto. La mayoría de ellos han sido pacientes, como en el año 2003, de nuevo diagnóstico que llegaban a la visita clínica rutinaria de las unidades de VIH o a los servicios de Urgencias. En las pruebas de resistencias genotípicas, se detectaron mutaciones de resistencias en muestras de 8 pacientes. La prevalencia de resistencias primarias en 2004 ha sido del 4,1%. Estos datos indicarían una leve disminución de la prevalencia de resistencias primarias respecto a 2003 y anteriores. 3

4 Las mutaciones detectadas fueron las siguientes: -TI ITIAN: M41L (n=2)*, D67N (1), T69D (1), 70R (1), L210W (1), 215Y (1), T215C/DS (n=2) ITINAN: 108I (2) -PR: 82V (1) Los análisis de filogenia de los genes PR y TI revelaron que el 5,1% (10/195) de los pacientes estaban infectados por virus tipos no-b o formas recombinantes (CRF). Los subtipos observados fueron: 1 G, 2 F (1 en PR),1 H (en PR), 2 A (en PR), 1 K (en PR), 2 CRF02_AG (1 en PR) y 1 CRF01_BF. Tabla 1. Características generales de los pacientes 2003 (n=169) 2004 (n=195) Global (n=364) Edad, media (IQR) 36(32-42) 36(30-40) 37(31-41) Género (%) Mujeres 17, Factores de riesgo (%) HMS 46,2 41,5 43,6 HTS 34,3 29,2 31,3 ADvP 4,7 15,9 10,6 Otros 14,8 13,4 14,5 CD4+ media (IQR) 369 ( ) 377( ) 375( ) células/mm 3 Carga viral (IQR) copias/ml 4,79 (4,24-5,36) 4,92(4,32-5,4) 4,89(4,34-5,37) 4

5 Tabla 2. Prevalencia de resistencia en los diferentes años de estudio n 150 ART-naive: 59 PI-naive: Prevalence NRTIs (%) NNRTIs (%) PIs (%) Atendiendo a la población total del estudio (n=364 pacientes) durante los años 2003 y 2004: -La prevalencia de resistencias primarias en España en estos años fue del 7,4%. -La prevalencia de resistencia total por familia de fármacos fue de: 3,0% a los ITIAN, 1,9% a los ITINAN y de 2,2% a los IP. -En total, un 7,1% de los pacientes han sido infectados por VIH tipos no-b o formas recombinantes circulantes. Nuestros resultados han sido similares a los presentados en Europa en un estudio retrospectivo (Catch Study). Datos preliminares de otro estudio prospectivo (Spread Study) realizado en Europa proporcionan asimismo resultados similares a los nuestros. Aunque la proporción de pacientes del año 2004 infectados con virus resistentes fue inferior al año anterior, no debe olvidarse que las frecuencias normalmente oscilan entre los diferentes años y que los pacientes reclutados podrían haber permanecido más tiempo infectados por el VIH (dato desconocido) en el último año. En conjunto, la prevalencia de resistencias primarias en España es superior al 5% y, por tanto, se recomendaría la continuación de estudios de vigilancia. 5

6 En cuanto a la prelavencia de subtipos no-b del VIH, parece que se ha producido un incremento respecto a los años anteriores, aunque debe señalarse que existen muy pocos datos al respecto. Este aumento podría ser debido al incremento de inmigrantes en España. No está clara la repercusión en cuanto a manejo clínico y terapéutico de pacientes infectados con virus no-b y, por tanto, deben realizarse estudios dirigidos a investigar dicho aspecto mediante un seguimiento minucioso y longitudinal de estos pacientes. 3. Relevancia y posibles implicaciones clínicas de los resultados finales obtenidos Aunque parece que la proporción de resistencias primarias en el año 2003 no varió demasiado respecto a los años anteriores, la prevalencia en pacientes naive por el tratamiento y de nuevo diagnóstico fue alta (11%). También se observó un incremento en el número de subtipos no-b, resultado que podría afectar a la eficacia del tratamiento, en este grupo de pacientes, que por otra parte podría estar incrementando en nuestro país. En cuanto al año 2004, los resultados preliminares indican una disminución de la proporción de pacientes con mutaciones de resistencias (4%). De todos modos, cabe mencionar que existen períodos de oscilaciones que deben tenerse en cuenta. En general, puede concluirse que es de gran utilidad seguir con la realización de pruebas de resistencias genotípicas en España, en este grupo de pacientes, para el control de las variaciones en la transmisión de virus resistentes y para el correcto manejo terapéutico de pacientes infectados en España. Asimismo, es importante realizar el análisis del subtipo del VIH en los pacientes infectados y observar qué repercusión supone respecto a manejo terapéutico y de progresión de la enfermedad. 6

7 4. Publicaciones AMJ Wensing, Vercauteren J, van de Vijver DA, et al. Spread Programme. Prevalence of Drug-Resistant HIV-1 Variants in Untreated Individuals in Europe: Implications for Clinical Management ( 30.text.html-fn1#fn1 0.text.html-fn2#fn2.) J Infect Dis. 2005; 192(6): Gutiérrez C, Mendoza C, Erkicia I, et al. Drug-Resistant mutations In HIV-1 Antiretroviral-Naive Individuals between in Spain. JAIDS Journal (sometido a revisión). AMJ Wensing, van de Vijver DA, Angarano G et al. Spread Programme. Transmission of drug resistant HIV in Europe remains limited to single classes. AIDS Journal (sometido a revisión). 7