ASPECTOS GENÉTICOS DE LA DISTONÍA. Mª José Trujillo-Tiebas Dpto. de Genética Fundación Jiménez Díaz-CAPIO Madrid

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1 ASPECTOS GENÉTICOS DE LA DISTONÍA Mª José Trujillo-Tiebas Dpto. de Genética Fundación Jiménez Díaz-CAPIO Madrid La distonía es un problema neurológico dónde se produce una disfunción del Sistema Nervioso Central en concreto en la región de los ganglios basales, debido a una lesión en esa zona ó debido a un desajuste químico. Como enfermedad muestra rasgos heterogéneos tanto desde el punto de vista clínico como genético. Además se caraceriza por presentar una baja penetrancia (no todos los individuos en riesgo desarrollarán la enfermedad) y expresividad variable (individuos que muestran la enfermedad con distinta gravedad y manifestación clínica). Podemos hablar más bien de un conjunto de enfermedades neurológicas en las que se presentan contracciones sostenidas de los músculos en una o más partes del cuerpo, que provocan retorcimientos o torsiones dolorosas. Por otro lado, la enfermedad no provoca alteración de la conciencia, de las sensaciones ó de la función intelectual. Existen muchas formas de clasificación (ver cuadro) Desde un punto de vista genético se diferencian hasta 15 subtipos de distonía pero sólo se conocen 5 genes implicados 1 / 9

2 TIPOS DE DISTONÍA Actualmente existen diferentes clasificaciones de distonía, aunque son bien conocidas no viene mal recordarlas. La distonías, por tanto, se pueden clasificar en: Primaria o idiopática, pudiendo ser de origen hereditario ó de causa desconocida Secundaria a lesiones, tóxicos, ó diversas enfermedades A su vez, dependiendo de la zona dónde se manifiesten los síntomas clínicos se clasifican como: Focales, si aparece en una zona localizada. Ejemplos son el blefarospasmo, la tortícolis espasmódica, la distonía orofacial-bucal también conocida como el síndrome de Meige ó las llamadas distonías profesionales como los calambres del escritor ó del músico. Segmentarias, si afecta a un segmento determinado del cuerpo. Multifocales, si distintas zonas del cuerpo se encuentran afectadas. Generalizadas, si como su nombre indica, aparece en varias zonas a la vez y de forma muy representada. Si nos centramos en la edad de inicio las distonías se clasifican como: Adultos, cuando aparecen por encima de los 26 años. Suelen ser distonías focales que luego 2 / 9

3 se generalizan. Niños, cuando aparecen en edad infantil y desde luego siempre antes de los 26 años. Esta clase de distonía comienza en las piernas, es progresiva, presenta una gravedad variable pero a favor tiene que un tratamiento en este subtipo clínico suele ser más eficaz. LABOR DEL GENETISTA EN EL LABORATORIO Y EN LA CONSULTA : Tras el paso del paciente por la consulta de especialista, el neurólogo, es posible que sea derivado un Servicio de Genética, sobre todo si se sospecha de una enfermedad heredada. En la consulta de Genética la labor del genetista se centra en identificar a los individuos en riesgo en una familia dónde se está manifestando la enfermedad y para ello es importante en primer lugar establecer el modelo de herencia Esta labor permite sospechar el gen involucrado en una familia determinada para ir a la búsqueda de la alteración molecular ó mutación en dicho gen, realizándose este proceso en el laboratorio de Genética Molecular. En el laboratorio el objeto de estudio es la molécula de ADN. Éste se encuentra f ormando parte de los cromosomas, y se estructura en genes que representan las unidades de información que se transmite de padres a hijos. El ADN se localiza en el núcleo celular existiendo varios procesos técnicos para proceder a su extracción, hoy en día se hace de forma muy automatizada. El ADN se puede obtener a partir de tejidos como la sangre, células bucales, y para el diagnóstico prenatal a partir de líquido amniótico y vellosidades coriales entre otros. La técnica estrella es la PCR ( Reacción en Cadena de la Polimerasa) conocida popularmente como Técnica del ADN En general consiste en la amplificación in vitro de secuencias específicas de ADN para obtener más de 1 millón de copias de un segmento de ADN que nos interese analizar. 3 / 9

4 El conocimiento de la mutación permite al genetista confirmar el diagnóstico clínico de sospecha realizado por el clínico especialista. Además le permite realizar un consejo genético adecuado. Pero.. que significa ésto? Pues bien, el <<Consejo Genético>> es un proceso de COMUNICACIÓN, en el que tras la necesaria valoración clínica se proporciona a individuos afectados de una enfermedad genética y/o a sus familiares información sobre: la enfermedad, el riesgo de padecerla, el riesgo de transmitirla, la posibilidad de prevenirla y la posibilidad de tratarla. Para adecuar este consejo a cada familia es preciso además de obtener los resultados moleculares (es decir que tipo de mutación se ha encontrado y en qué gen en concreto) hay que realizar un ár bol genealógico dónde se reflejan datos como antecedentes familiares, edades de los padres y grado de parentesco, es decir si existe cierta consanguinidad. Herencia autosómica dominante: En este modelo de herencia una pareja muestra un 50% hijos sanos y 50% hijos afectados independientemente del sexo de éstos. Por tanto hay un número similar de hembras y varones afectados en varias generaciones sucesivas. Cuando en una familia observamos que la enfermedad se transmite de un progenitor varón a un hijo varón indica un modelo de herencia dominante claro. Herencia autosómica recesiva: En este modelo de herencia aparecen hembras y varones afectados en una misma generación, pero generaciones por arriba ó por abajo no muestran individuos afectados. La endogamia (individuos con origen geográfico próximo) ó consanguinidad en la familia puede ser un indicio de sospecha en este modelo de herencia. Para una pareja que encaja en este modelo trasmisión de la enfermedad su descendencia sería 25 % hijos sanos, 50 % hijos portadores sanos (independientemente del sexo de éstos) y 25 % hijos afectados 4 / 9

5 Herencia ligada al cromosoma X: En este modelo de herencia por regla general las hembras son portadoras de una mutación sin encontrarse afectadas y cuando hay individuos afectados son varones. Estos aparecen en la familia como descendientes de estas hembras portadoras sanas. En este modelo de herencia, una mujer portadora presenta un riesgo de q ue su descendencia sea de 50% hijos varones sanos, 50% hijos varones afectos, 50% hijas sanas no portadoras y 50% hijas portadoras sanas. Un varón afectado tendrá siempre un 100% hijas portadoras, pero sanas y 100% hijos sanos, aunque puede tener nietos afectados como él. A continuación se expone una tabla resumen de los tipos de distonía hereditarios que hoy en día se conocen. Locus Herencia Cromosoma Gen DYT1 Dominante 9q34 Torsin A ( Oppenheim; 1911 ) DYT5a Dominante 14q22.1-q22.2 GCH1 ( Segawa; 1971 ) DYT5b Recesi va 11p TH DYT11 Dominante 7q21; 11q23 e -sarcoglicano 5 / 9

6 DYT12 Dominante 19q13 ATP1A3 * DYT3 Ligada al X Xq13.1 desconocido * Esta forma se caracteriza por presentar una asociación entre d istonía y parkinson DYT-1: La DYT-1 es la distonía hereditaria más frecuente, por ello merece la pena comentar algunas cosas más en detalle sobre este tipo. Se sabe que el gen se localiza en el cromosoma 9 q34. La proteína que codifica se la conoce como Torsina (TOR1A ) y su tamaño no es muy grande pues se compone de 332 aminoácidos. Su función es desconocida, aunque se sabe que actúa en el cerebro a nivel de las neuronas dopaminérgicas. Hay una mutación en este gen que aparece en muchos individuos y es una deleción de un triplete GAG en el ADN que provoca ausencia de un aminoácido llamado ácido glutámico. Esta mutación tiene una penetrancia de 30-40% y esto quiere decir que no todos los individuos que la portan a pesar de estar en riesgo padecen la enfermedad, el problema es que muchos desconocen su situación y la mutación por tanto puede trasmitirse a su descendencia y por tanto padecer la enfermedad sus hijos y nietos. Además, como presenta un modelo de herencia autosómico dominante el riesgo de transmisión para cada descendiente es de un 50%. Esta mutación es especialmente frecuente en judíos ashkenazis de origen lituano ó bieloruso y se estima que apareció por primera vez hace unos 350 años, y se ha ido trasmitiendo durante varias generaciones. A este fenómeno en genetica lo llamamos efecto fundador. 6 / 9

7 En la DYT-1 la dificultad para asesorar a una pareja viene dada por la incertidumbre de la manifestación de la enfermedad en los descendientes a pesar de tener la mutación (penetrancia incompleta). Si la enfermedad aparece, tampoco es predecible a que edad va a ser, ni como sería la evolución en los afectados pues hay a una gran variabilidad en la manifestación clínica incluso dentro de la misma familia. Hoy en día existen tratamientos paliativos como la toxina botulínica, levodopa, anticolinérgicos así como otros fármacos. Para los casos peores hoy en día existe la posibilidad de la cirugía. A pesar de ello y si una pareja así lo solicita existe la posibilidad de realizar el diagnóstico prenatal. DIAGNÓSTICO PRENATAL Es necesario realizar una confirmación genética de la enfermedad en el padre/madre afectado. Actualmente el estudio se puede realizar de varias formas, usando para ello técnicas invasivas. Se puede analizar el ADN del feto obtenido de las VELLOSIDADES CORIALES. La técnica obstétrica que se realiza es la biopsia corial, a partir de 10 semanas de gestación y el riesgo de aborto derivado es 2%. También se puede analizar el ADN de las células del LÍQUIDO AMNIÓTICO. La técnica realizada para su obteción es la amniocentesis que se realiza en torno a las 15 semanas de gestación y cuyo riesgo de aborto es bajo 1%. SANGRE FETAL, cuando se trabaja con este material para la realización del diagnóstico prenatal la técnica realizada es la funiculocentesis pudiendo hacerse a las 18 semanas de gestación. 7 / 9

8 ESTUDIO PRE-IMPLANTACIONAL El uso clínico del de diagnóstico pre-implantacional (PGD) se basa en la selección de embriones genéticamente normales, entendiendo como embrión normal al que no lleva la mutación que ocasiona la enfermedad en una familia determinada. Las dificultades técnicas se centran en que se trabaja con una sola célula procedente del embrión, se dispone de poco tiempo para hacer las técnicas del laboratorio necesarias y su posterior análisis (~ 24h). Los resultados en ocasiones son de difícil interpretación. Y por un fenómeno denominado ADO ( Allele Drop Out ó pérdida de amplificación específica) se puede correr el riesgo de tener que desechar embriones sanos dada la dificultad en diagnosticarlos correctamente. En cualquier caso, un mensaje debe quedar muy claro: << Para hacer un estudio prenatal o preimplantacional es IMPRESCINDIBLE haber hecho un estudio genético previamente al progenitor afectado para conocer la mutación responsable. >> FOTO: Comparación del ADN de un individuo afectado de distonía DYT-1 con el ADN de un individuo sano. El paciente muestra dos picos negros de distinto tamaño (medido en pares de bases, pb ), uno de los picos es 3 bases más pequeño que el otro y corresponde a la deleción GAG en el gen de la Torsina. 8 / 9

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