PROTOCOLO DE DISLIPEMIAS DEL AREA DE SALUD DE LA RIOJA

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1 PROTOCOLO DE DISLIPEMIAS DEL AREA DE SALUD DE LA RIOJA AUTORES Adán Gil, Francisco M. 1 y Brea Hernando, Angel J. 2 1 Centro de Salud de Alfaro. Atención Primaria - La Rioja 2 Unidad de Lípidos. Servicio de Medicina Interna. Hospital de San Pedro. Logroño COLABORADORES Martínez Salos, José Javier 3 Lorente Guadalix, Nieves 4 3 Centro de Salud de Navarrete. Atención Primaria-La Rioja 4 Gerencia de Atención Primaria. La Rioja Logroño, Abril de 2012

2 INDICE 1.-INTRODUCCION 3 2.-DEFINICION 3 3.-CLASIFICACION 3 -Hiperlipemias Primarias 3 -Hiperlipemias Secundarias 4 4.-ESTRATEGIA DE INTERVENCION 4 -Detección de las Dislipemias en población general y de las Dislipemias Familiares 4 5.-OBJETIVOS DE TRATAMIENTO 5 6.-CALCULO DEL RIESGO CARDIOVASCULAR 5 7.-TRATAMIENTO HIGIENICODIETETICO Y MODIFICACIONES DEL ESTILO DE VIDA 6 8.-TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA 7 -Estatinas 7 -Inhibidores de la absorción de colesterol: Ezetimiba 9 -Acido Nicotínico 9 -Secuestradores de ácidos biliares: Colestiramina, Colestipol y Colesevelam 9 -Alimentos funcionales 10 -LDL-aféresis 10 -Combinaciones farmacológicas TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA HIPERTRIGLICERIDEMIA FARMACOS PARA ELEVAR EL COLESTEROL HDL MANEJO DE LA DISLIPEMIA EN DISTINTAS SITUACIONES CLINICAS 11 -Dislipemias Familiares 11 -Niños 12 -Mujeres 12 -Ancianos 12 -Síndrome metabólico y Diabetes Mellitus 12 -Síndrome coronario agudo 12 -Enfermedad renal 12 -Pacientes trasplantados 12 -Enfermedad arterial periférica 13 -Enfermedad cerebrovascular 13 -SIDA MONITORIZACION DE LOS LIPIDOS Y ENZIMAS EN PACIENTES EN TRATAMIENTO HIPOLIPEMIANTE ADHERENCIA TERAPEUTICA CRITERIOS DE DERIVACION A LA UNIDAD DE LIPIDOS 13 -Problemas relacionados con el diagnóstico y manejo clínico de la dislipemia 14 -Problemas relacionados con el tratamiento de la dislipemia BIBLIOGRAFIA TABLAS Y FIGURAS 18 ABREVIATURAS Y ACRONIMOS Apo B Apolipoproteína B CETP Proteína Transportadora de Esteres de Colesterol chdl Colesterol ligado a las lipoproteínas de alta densidad CK Creatín Fosfoquinasa cldl Colesterol ligado a las lipoproteínas de baja densidad cnohdl Colesterol NO HDL CT Colesterol Total CYP3A4 Citocromo P450 3A4 DGAT-2 Diacilglicerol Aciltransferasa 2 DM Diabetes Mellitus ECG Electrocardiograma ERC Enfermedad renal crónica HbA1c Hemoglobina Glicosilada HDL Lipoproteínas de alta densidad HF Hipercolesterolemia Familiar HMG-CoA Hidroxi-metilglutaril Coenzima A IAM Infarto Agudo de Miocardio IDL Lipoproteínas de densidad intermedia IMC Índice de Masa Corporal ITB Índice Tobillo-Brazo LDL Lipoproteínas de baja densidad Lp(a) Lipoproteína A NPC1L1 Niemann-Pick C1-Like1 PPAR Receptor Activado de la Proliferación de Peroxisomas RCV Riesgo Cardiovascular TFG Tasa de Filtración Glomerular TG Triglicéridos TSH Tirotropina UL Unidad de Lípidos VLDL Lipoproteínas de muy baja densidad 2

3 1.-INTRODUCCION En la actualidad las enfermedades del aparato circulatorio constituyen en La Rioja la principal causa de muerte, suponiendo un 32% de la mortalidad total 1, cifra cercana a la media de la prevalencia española de esta patología. Su etiología es multifactorial, mediada por factores de riesgo no modificables y modificables, -de entre los que destaca la dislipemia como uno de los principales-. Según el vigente Plan de Salud de la Comunidad un 56,4% de riojanos muestran valores de colesterolemia superiores a 200 mg/dl (61% de varones y 52% de mujeres) presentando un colesterol LDL (cldl) por encima de 135 mg/dl el 57% de los hombres y el 47,9% de las mujeres 1. Las guías de práctica clínica como la actual constituyen un resumen de la evidencia disponible sobre un determinado problema médico y se elaboran con el propósito de ayudar al profesional a tomar decisiones en su práctica diaria, no pretendiendo sustituir en ningún caso al juicio médico frente a un determinado paciente, por lo que la información aquí suministrada debe ser utilizada bajo esos criterios. La prevención de la enfermedad cardiovascular, primaria o secundaria, se basa en el control de sus diferentes factores de riesgo, para lo que el cálculo individual del riesgo cardiovascular (RCV) es una herramienta muy útil. En lo relativo a las dislipemias, el cldl constituye la principal diana de intervención disponiéndose de una sólida evidencia basada en ensayos clínicos sobre su papel en la prevención de la enfermedad cardiovascular al reducir sus niveles en sangre. 2.-DEFINICION El concepto de dislipemia se refiere a las alteraciones cualitativas o cuantitativas de las distintas lipoproteínas plasmáticas. Se considera hiperlipemia o hiperlipoproteinemia a la elevación de la concentración plasmática de colesterol y/o triglicéridos por encima de los valores considerados normales para la población general, estimándose éstos para su definición como los niveles de colesterol total (CT) mayor o igual a 200 mg/dl y/o triglicéridos (TG) igual o superiores a 150 mg/dl. En el caso del colesterol HDL (chdl) valores menores o iguales a 40 mg/dl en varones y 50 mg/dl en mujeres constituyen un importante factor de riesgo individual. 3.-CLASIFICACION La clasificación probablemente más práctica es aquella que distingue dos grandes grupos: PRIMARIAS (sin causa aparente) y SECUNDARIAS (a enfermedad o causa subyacente). Hiperlipemias Primarias Comprenden las hipercolesterolemias familiares monogénica y poligénica, la hipertrigliceridemia familiar, la hiperlipemia familiar combinada, la disbetalipoproteinemia familiar, la hiperquilomicronemia y la hiperalfalipoproteinemia, cuyas características se describen en la Tabla I. Tabla I: Clasificación etiopatogénica de las hiperlipemias primarias GENOTIPO FENOTIPO Colesterol Triglicéridos HERENCIA DEFECTO FRECUENCIA RCV Hipercolesterolemia IIa Muy alto Normales Dominante Receptor LDL Heterocigoto- 1:1000 familiar monogénica Homocigoto- 1:10 6 Hipercolesterolemia IIa Alto Normales Poligénica No conocido 5: poligénica Hipertrigliceridemia IV Normal Elevados Dominante No conocido Heterocigoto- 1:100 +/0 familiar Homocigoto- 2:1000 Hiperlipemia IIa, IIb, IV Normal Normal Dominante No conocido Heterocigoto- 1: familiar combinada o Alto o Alto Homocigoto- 5:1000 Disbetalipoproteinemia III Alto Alto Recesiva Apo E 1: familiar Hiperquilomicronemia I,V Normal Muy altos Recesiva LPL, Apo C-II 1: Hiperalfalipoproteinemia IIa Alto Normal Dominante Poligénica Apo A-I, PTEC 1:1000-3

4 Hiperlipemias Secundarias -Causantes de HIPERCOLESTEROLEMIA: Hipotiroidismo, síndrome de Cushing, colestasis, síndrome nefrótico, anorexia nerviosa, porfiria, fármacos (anabolizantes, progestágenos, ciclosporina, azatioprina, carbamazepina, fenitoina, ) -Causantes de HIPERTRIGLICERIDEMIA: hiperuricemia, gota, ovario poliquístico, insuficiencia hepática, insuficiencia renal crónica, lupus eritematoso, SIDA, fármacos (anticonceptivos orales, estrógenos, betabloqueantes, valproato, ) -Causantes de HIPERLIPEMIA MIXTA: diabetes, obesidad, trasplante renal, embarazo, lactancia, fármacos (diuréticos, corticoides, retinoides, inhibidores de proteasas, clozapina, olanzapina, ) 4.-ESTRATEGIA DE INTERVENCION Detección de las Dislipemias en población general Descubrir las posibles anomalías lipídicas de los individuos forma parte de la evaluación del riesgo cardiovascular en la población general. Para ello, debería realizarse un perfil lipídico completo que incluya el colesterol total y sus fracciones: cldl y chdl, y los TG. Son tributarios de su determinación todos los varones mayores de 40 años y las mujeres mayores de 50, o si son postmenopáusicas. También, e independientemente de la edad, aquellos individuos con antecedentes de patología cardiovascular: cardiopatía isquémica, accidente cerebrovascular o arteriopatía periférica; los que padezcan otras enfermedades que incrementan el riesgo cardiovascular: diabetes mellitus tipo 2, obesidad, enfermedad renal crónica, o enfermedades autoinmunes; y aquellos en que coexistan otros factores de riesgo asociados: hipertensión arterial, tabaquismo, o historia familiar de dislipemia o de enfermedad cardiovascular prematura. No obstante, en pacientes hipertrigliceridémicos -tales como diabéticos, con síndrome metabólico, o con enfermedad renal crónica- en los que no es posible determinar por métodos directos el cldl, el colesterol nohdl (cnohdl) puede proporcionar una mejor estimación de la concentración de partículas aterogénicas: las lipoproteínas de densidad muy baja (VLDL), intermedia (IDL), o baja (LDL), estas últimas especialmente si son de la subclase B, pequeñas y densas. El cnohdl se correlaciona bien con los niveles de su apolipoproteína constituyente: la apolipoproteína B (apo B), considerada al menos tan buen marcador de riesgo como otras determinaciones lipídicas clásicas. Para calcular el cnohdl basta restar del colesterol total la cifra de chdl 2. También es útil conocer la relación CT/cHDL o índice aterogénico -con un mayor poder discriminador de enfermedad coronaria- cuyo valor normal debe ser inferior a 4. La obtención de las muestras analíticas debe hacerse en ayunas de 12 horas para evitar alteraciones en los valores de los TG, no siendo necesario ayuno previo para el cálculo del CT o del chdl. Detección de las Dislipemias Familiares Aquellos pacientes con hipercolesterolemia o hipertrigliceridemias severas tienen una alta probabilidad de sufrir una dislipemia familiar. También los que tengan antecedentes personales o familiares de isquemia coronaria prematura, definida como la que acontece en varones antes de los 55 años o en mujeres antes de los 65. En todos ellos se debe confirmar o descartar el origen genético familiar, siendo imprescindible en aquellas dislipemias con alto riesgo cardiovascular como la hipercolesterolemia familiar (HF), o la hiperlipemia familiar combinada. Existe un amplio consenso de que en la HF se debe realizar un cribado de familiares, a partir del sujeto diagnosticado, para detectar otros miembros afectos. Se dispone de una amplia evidencia de la utilidad de esta estrategia en términos de prevención de eventos cardiovasculares y de su favorable relación costo/efectividad. Como se verá en un apartado posterior, la realización tanto del diagnóstico genético como del cribado, es un criterio para derivar a los pacientes a la Unidad de Lípidos. El estudio del paciente dislipémico debe incluir una detallada historia clínica con búsqueda de antecedentes personales de dislipemia y de enfermedad cardiovascular. Se investigarán los antecedentes familiares de dislipemias y de eventos cardiovasculares preferentemente por debajo de 55 años en varones y 65 en mujeres. Se realizará una anamnesis de las costumbres dietéticas y de los hábitos de vida. La exploración física abarcará la toma de presión arterial, la medida del peso y talla, el cálculo del índice de masa corporal (IMC) y del perímetro de cintura, y la búsqueda de estigmas cutáneos de dislipemia. Abarcará la realización de un electrocardiograma (ECG) y una 4

5 medición del índice tobillo-brazo (ITB) en pacientes de riesgo. Es también recomendable realizar un estudio bioquímico básico con microalbuminuria y determinación de tirotropina (TSH) y creatín fosfoquinasa (CK). 5.-OBJETIVOS DE TRATAMIENTO El cldl es el primer objetivo lipídico a controlar. La intensidad de la intervención hipolipemiante debe adaptarse al nivel del riesgo cardiovascular total debiendo poner más énfasis en la intervención cuando el nivel de riesgo sea más elevado. Aproximadamente cada 40 mg/dl de descenso en la cifra de cldl se asocia como media con una reducción del 22% en la tasa de morbimortalidad cardiovascular 3. En términos de disminución de la enfermedad cardiovascular el mayor beneficio se obtiene alcanzando niveles de cldl inferiores a 70 mg/dl, o con una reducción de al menos el 50% sobre la cifra basal, lo que constituye el objetivo genérico para los sujetos de muy alto riesgo. En los de riesgo alto o moderado las cifras objetivo de cldl pueden situarse en 100 y 115 mg/dl respectivamente (Tabla II). En cuanto a las cifras a lograr de cnohdl serían 30 mg/dl más altas que las correspondientes de cldl para los diversos grados de riesgo. Allí donde sea posible realizarla, la determinación de apob puede aportar una mayor exactitud en el cálculo del riesgo que el cldl, especialmente en pacientes hipertrigliceridémicos. El valor de apo B considerado como objetivo de control será menor de 80 mg/dl en pacientes de muy alto riesgo, y menor de 100 mg/dl en los de alto riesgo. Tabla II: Objetivos de control del cldl según nivel de riesgo Nivel de Riesgo OBJETIVO DE cldl MUY ALTO <70 mg/dl o descenso de al menos el 50% sobre la cifra de partida ALTO < 100 mg/dl MODERADO < 115 mg/dl BAJO < 130 mg/dl 6.-CALCULO DEL RIESGO CARDIOVASCULAR El cálculo del riesgo cardiovascular de cada paciente debe preceder a la toma de cualquier decisión o intervención. Los pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, los diabéticos tipo 2 ó tipo 1 con microalbuminuria, aquellos con niveles altos en sus factores individuales de riesgo, o enfermedad renal crónica (ERC), deben ser automáticamente catalogados como de alto o muy alto riesgo y necesitan tratamiento activo. Para el resto, es necesario hacer una estimación individual de riesgo basada en sus diferentes factores. Desde el año 2003 disponemos de las tablas del proyecto SCORE 4, basadas en estudios de 12 cohortes de distintos países, entre ellos España. Este método difiere de los anteriores en que mide no sólo el riesgo de mortalidad coronaria, sino el de mortalidad cardiovascular. Es un método intuitivo y fácil de usar que tiene en cuenta la naturaleza multifactorial de la enfermedad cardiovascular, mostrando como el riesgo aumenta con la edad. Para su utilización se debe localizar la casilla más cercana a la edad de la persona, considerando el sexo, el hábito tabáquico y los valores de colesterol y de presión arterial sistólica (Figura 2). El resultado obtenido indica el riesgo absoluto de enfermedad cardiovascular mortal a 10 años, considerándose riesgo elevado un SCORE mayor o igual al 5%. Se ha configurado una tabla específica para países de bajo riesgo entre los que se incluye España. En jóvenes esta referencia puede ser escasa mientras en ancianos puede resultar excesiva, existiendo tablas de riesgo relativo para los primeros (Tabla VII). El SCORE se basa en el colesterol total, pero dado que el chdl influye decisivamente en el riesgo se han diseñado nuevas tablas que incluyen el chdl. El papel de los triglicéridos como factor de riesgo cardiovascular aislado sigue siendo controvertido, por lo que su cálculo no se incluye en las tablas. Podemos hacer también una aproximación al riesgo de tener un evento cardiovascular a partir de las tablas de SCORE multiplicando la cifra de éste por tres en varones y por cuatro en mujeres, de manera que un cálculo 5

6 mediante SCORE del 5% se traduce en un riesgo de tener cualquier evento cardiovascular (fatal o no) de un 15% ó 20% según el sexo. Aunque el riesgo constituye un continuum, arbitrariamente podemos catalogar a los pacientes en función de éste en: -Muy alto riesgo: Enfermedad cardiovascular documentada, DM tipo 2 o tipo 1 con lesión de órganos diana, enfermedad renal crónica moderada/severa -tasa de filtrado glomerular (TFG) <60ml/min/1,73m2-, SCORE mayor o igual a 10%. -Alto riesgo: Factores de riesgo marcadamente elevados como hipercolesterolemia familiar o hipertensión severa, SCORE entre 5 y 10% -Riesgo moderado: SCORE entre 1 y 5% -Bajo riesgo: SCORE < 1%. La intervención en cada caso vendrá determinada por la cifra de cldl en función de la siguiente tabla (Tabla III). Tabla III: Estrategias de intervención en función del nivel de cldl y puntuación SCORE SCORE cldl<70 mg/dl cldl mg/dl cldl mg/dl cldl mg/dl cldl>190 mg/dl <1% No intervención No intervención Medidas de estilo de vida 1-5% Medidas de estilo de vida 5-10% Medidas de estilo de vida Considerar tratamiento farmacológico* >10% Medidas de estilo de vida Considerar tratamiento Medidas de estilo de vida Medidas de estilo de vida Considerar tratamiento farmacológico* Medidas de estilo de vida y tratamiento farmacológico inmediato Medidas de estilo de vida Considerar tratamiento farmacológico Medidas de estilo de vida y tratamiento farmacológico inmediato Medidas de estilo de vida Medidas de estilo de vida Considerar tratamiento farmacológico Medidas de estilo de vida y tratamiento farmacológico inmediato Medidas de estilo de vida Considerar tratamiento farmacológico Medidas de estilo de vida Considerar tratamiento farmacológico Medidas de estilo de vida y tratamiento farmacológico inmediato Medidas de estilo de Medidas de estilo de Medidas de estilo de vida vida y tratamiento vida y tratamiento y tratamiento farmacológico farmacológico farmacológico inmediato farmacológico* inmediato inmediato *En pacientes con IAM considerar tratamiento con estatinas independientemente de los niveles de cldl Tener en cuenta los modificadores de riesgo que lo incrementan (obesidad, sedentarismo, historia familiar, arteriosclerosis subclínica ) 7.-TRATAMIENTO HIGIENICODIETETICO Y MODIFICACIONES DEL ESTILO DE VIDA Las mayores evidencias en las medidas higiénico-dietéticas en lo relativo al descenso del CT y cldl se obtienen con la reducción en la dieta de la grasa saturada y de las grasas trans (grasas hidrogenadas que se comportan como grasas saturadas desde el punto de vista cardiovascular) o con la utilización de alimentos funcionales enriquecidos en fitosteroles. Para bajar los niveles de triglicéridos las intervenciones más efectivas son la pérdida de peso y la reducción en la ingesta de alcohol así como de mono y disacáridos. Para incrementar los niveles de chdl las recomendaciones con mayor evidencia son la reducción en la ingesta de grasas trans. Si el 1% de la energía aportada por los ácidos grasos saturados es reemplazada por ácidos grasos monoinsaturados la cifra de cldl desciende 1,6 mg/dl y si lo hacemos por ácidos grasos poliinsaturados el descenso es de 2 mg/dl 5. Los carbohidratos ricos en fibra constituyen también un excelente sustituto para la grasa saturada. En las personas con obesidad, un descenso de 10 kg de peso se asocia a descensos de cldl de 8 mg/dl. La reducción de peso también mejora la sensibilidad a la insulina, la tasa de chdl y desciende el nivel de TG hasta en un 30% 6. Un consumo de alcohol por encima de 30 gr/día puede resultar perjudicial para el perfil lipídico al producir un aumento de TG. Por el contrario cifras menores pueden aumentar el chdl, aunque la recomendación de una ingesta 6

7 moderada de alcohol no debe generalizarse por el riesgo de inducir un mayor consumo. El ejercicio físico -al menos 30 min/día- y el abandono del tabaco contribuyen al aumento del chdl. El consumo de grasas no debe superar el 25-35% del aporte calórico total, admitiendo un porcentaje de las saturadas inferior al 7-10% del total. El consumo de grasas trans debe reducirse al mínimo (menos del 1% del aporte energético). La ingesta de colesterol debe ser menor de 300 mg/día. El consumo de carbohidratos, especialmente ricos en fibra, debe suponer entre el 45-55% del total de ingesta calórica. Por lo que respecta a la sal su empleo debería ser inferior a 5 gr/día. Nutracéuticos: Los fitosteroles (sitosterol, campesterol y estigmasterol) compiten con el colesterol por su absorción a nivel intestinal modulando así la colesterolemia. El consumo de 2 gr/día de fitosteroles puede descender los niveles de cldl hasta en un 10% aunque se carece de datos sobre su efecto en la prevención de la enfermedad cardiovascular. Los suplementos con 2-3 gr/día de aceite de pescado (rico en ácidos grasos de cadena larga omega 3) pueden llegar a reducir los niveles de TG hasta en un 30%. A continuación se recogen las principales recomendaciones dietéticas (Tabla IV). Tabla IV: Recomendaciones dietéticas para disminuir las cifras de Colesterol Total y cldl De elección Consumo moderado Consumo ocasional Cereales Integrales Pan blanco, arroz y pasta, Bollería, ganchitos galletas, corn flakes Vegetales Cocidos Fritos o en salsa Legumbres Todas Fruta Fresca Seca, gelatinas, frutas Coco oleosas Dulces y edulcorantes Edulcorantes acalóricos Glucosa, miel, chocolate Pasteles, helados Carne y pescado Pollo y pavo, conejo, pescado blanco y azul Vaca, buey, ternera, marisco Salchichas, embutido, panceta, pato, patés Lácteos y huevos Leche y yogur desnatados, clara de huevo Queso fresco, leche y yogur semidesnatados, huevo entero Leche entera, nata, cremas, queso graso Aditivos y salsas Aceite de oliva, vinagre, mostaza, hierbas aromáticas Aceite de girasol y maíz, margarina vegetal Frutos secos Nueces El resto Cacahuetes Sistemas de cocción Parrilla, vapor, hervido Guisos Fritos Bebidas Agua, infusiones Café, té, vino, refrescos azucarados Mantequilla, manteca de cerdo, aceite de palma o coco Bebidas alcohólicas de graduación 8.-TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA -Estatinas: Disminuyen la síntesis de colesterol en el hígado mediante la inhibición competitiva de la actividad de la enzima hidroxi-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa. Un gran número de estudios clínicos a gran escala han demostrado que las estatinas reducen sustancialmente la morbilidad y mortalidad cardiovascular tanto en prevención primaria como secundaria, mediante el enlentecimiento e incluso la regresión de la arteriosclerosis coronaria. Las estatinas inducen por cada descenso de 40 mg/dl en la cifra de cldl una reducción proporcional del 10% de todas las causas de muerte y del 20% de mortalidad por enfermedad coronaria, así como del 23% de los eventos coronarios mayores y del 17% de accidentes cerebrovasculares 3. No se han detectado incrementos en las tasas de cáncer ni aumento de la mortalidad por otras causas tras el empleo de estos hipolipemiantes. En una proporción inferior a 1:10 6 las estatinas pueden ser causa de hepatotoxicidad grave o de rabdomiolisis. La evidencia disponible en la actualidad sugiere que el beneficio clínico es independiente del tipo de estatina utilizada estando en relación exclusivamente con el descenso de cldl logrado 3,7 (Figura 1). 7

8 El esquema terapéutico del empleo de las estatinas quedaría establecido en el orden siguiente: 1.-Evaluar el riesgo cardiovascular total del paciente. 2.-Involucrar al paciente en las decisiones de manejo de su RCV. 3.-Identificar el objetivo de cldl para ese nivel de riesgo. 4.-Calcular el porcentaje de reducción de cldl requerido para lograr ese objetivo (Tabla V). 5.-Elegir una estatina que, de promedio, pueda conseguir esta reducción (Figura 3), seleccionando la que por mayor potencia precise una dosis menor, salvo que por factores clínicos (p.ej: insuficiencia renal) o empleo de otros fármacos (p.ej: macrólidos), la elección deba basarse en función de su vía de metabolización o excrección. 6.-Ya que la respuesta individual a la estatina es variable puede ser necesario ajustar la dosis. 7.-Si la estatina, a su dosis máxima admitida en monoterapia no puede alcanzar el objetivo, se debe considerar su combinación con otro hipolipemiante. Tabla V: Porcentaje de reducción de Colesterol-LDL requerido para alcanzar los objetivos necesarios en función de la cifra de partida y objetivo final Nivel de cldl de partida % de reducción cldl a alcanzar mg/dl Objetivo 70 mg/dl Objetivo 100 mg/dl Objetivo 115 mg/dl Objetivo 130 mg/dl >240 >70 >60 >55 > < < < < Las estatinas difieren en su absorción, biodisponibilidad, unión a proteínas plasmáticas, excreción y solubilidad. La lovastatina y simvastatina son profármacos mientras que el resto se administran en su forma activa. Sufren una metabolización hepática a través de isoenzimas del citocromo P450-3A4 (CYP3A4), excepto rosuvastatina, pitavastatina, fluvastatina y pravastatina. Las estatinas son generalmente bien toleradas aunque determinados factores como edad avanzada, sexo femenino, bajo peso, disfunción renal o hepática, estados perioperatorios, hipotiroidismo, enfermedades multisistémicas o abuso de alcohol incrementan el riesgo de aparición de consecuencias adversas. El efecto secundario más importante asociado a las estatinas es la miopatía, con una frecuencia inferior a 1/1000, que podría conducir excepcionalmente a una rabdomiolisis, al fracaso renal y a la muerte. La elevación de creatin fosfokinasa (CK) es el mejor marcador de miopatía cuando cursa con una elevación superior a 5-10 veces del valor máximo medido en 2 ocasiones. La mialgia aislada, sin elevación de CK, es más frecuente pudiendo aparecer hasta en el 10% de los pacientes tratados con estatinas. Las personas intolerantes a las estatinas por ocasionarles mialgias aún podrían conseguir algún beneficio si admiten su toma a días alternos. Hasta en un 2% de los tratamientos con estatinas puede aparecer hipertransaminasemia dosis dependiente (elevación de GOT y GPT), siendo significativa si es superior a 3 veces el valor máximo en dos determinaciones. Sin embargo, la progresión a insuficiencia hepática es muy rara. Habitualmente tras reducir la dosis de la estatina o suprimirla, la hipertransaminasemia se normaliza. Recientemente se ha descrito un pequeño aumento del riesgo de diabetes de nueva aparición con el empleo de las estatinas, que no justifica la limitación de su uso ya que los beneficios en términos de control del riesgo cardiovascular superan con creces esa infrecuente eventualidad. Son predictores de este riesgo el empleo de dosis altas de estatinas y la presencia de componentes del síndrome metabólico 8. La asociación de estatinas con otros fármacos puede incrementar el riesgo de efectos secundarios. La combinación gemfibrozil/estatina debe ser evitada dada su alta probabilidad de miotoxicidad, pudiendo sin embargo asociar la estatina con otros fibratos como fenofibrato con un menor riesgo 9. Algo parecido sucede con la asociación estatina/ácido nicotínico que no parece aumentar el riesgo de efectos secundarios de manera clara 10. 8

9 Figura 1: Revisión sistemática y metaanálisis de la equivalencia terapéutica de las estatinas 11,12 A:Atorvastatina, F:Fluvastatina, L:Lovastatina, P:Pravastatina, S:Simvastatina, R:Rosuvastatina, Pv: Pitavastatina. El número tras la sigla representa las diferentes dosis de cada estatina en mg. -Inhibidores de la absorción de colesterol: Ezetimiba. Ejerce su efecto inhibiendo la absorción de colesterol a nivel del borde en cepillo de las microvellosidades intestinales, interactuando con la proteína de Niemann-Pick C1- Like1 (NPC1L1). A dosis de 10 mg/día en monoterapia reduce el cldl hasta en un 22%. En terapia combinada con estatina aporta un descenso del cldl del 20% adicional al logrado por ésta. La ezetimiba constituye una interesante opción para asociar a las estatinas cuando el objetivo terapéutico no se alcanza sólo con el empleo de éstas a las dosis máximas admitidas, así como en casos de intolerancia o contraindicaciones de las mismas. La ezetimiba es bien tolerada en general con pocos casos de elevación de enzimas hepáticas o de dolor muscular. La eficacia clínica de la asociación ezetimiba-simvastatina viene avalada fundamentalmente por el estudio SHARP 13. -Acido Nicotínico: A dosis de 2 g/día puede conseguir reducciones de cldl de hasta el 18% y de TG de hasta el 40% e incrementos de chdl de hasta el 25%. Diversos ensayos demuestran su utilidad en el enlentecimiento de la progresión de la arteriosclerosis coronaria y en la mortalidad cardiovascular. El ácido nicotínico puede prescribirse en combinación con estatinas para reforzar su acción hipocolesterolemiante y fundamentalmente en los casos de dislipemias mixtas (ver Tratamiento farmacológico de la hipertrigliceridemia más adelante). -Secuestradores de ácidos biliares: Colestiramina, Colestipol y Colesevelam. Estas sustancias no son absorbidas sistémicamente ni alteradas por las enzimas digestivas. Actúan retirando los ácidos biliares del círculo enterohepático lo que conduce a un aumento de la captación hepática de colesterol induciendo una reducción de los niveles de cldl de hasta el 25%. No deben emplearse en pacientes con TG altos pues elevan la trigliceridemia. Su principal inconveniente es la intolerancia digestiva que puede limitar su uso. Como beneficio adicional está la reducción de hemoglobina glicosilada (HbA1c) en pacientes con DM tipo 2. En estudios aleatorizados empleando resinas en monoterapia, o en combinación con estatinas, se ha demostrado que los secuestradores de ácidos biliares inhiben la aterogénesis y reducen los episodios cardiovasculares. Al ser hipocolesterolemiantes muy seguros, se muestran excelentes para adicionar a las estatinas, o para su empleo como fármaco único, si éstas no pueden ser utilizadas. 9

10 -Alimentos funcionales: Los alimentos funcionales que contienen fitosteroles reducen adicionalmente los niveles de cldl hasta en un 10% aunque no hay datos sobre sus efectos en la reducción del riesgo cardiovascular. -LDL-aféresis: Consiste en la filtración de estas partículas del plasma mediante un proceso similar a la diálisis. Esta cara pero efectiva técnica, disponible en el Servicio de Nefrología del Hospital de San Pedro de nuestra Comunidad, puede tener utilidad en pacientes con hiperlipemias familiares severas, especialmente en las formas homocigotas y en portadores de cardiopatía isquémica con niveles extremadamente altos de cldl pese al empleo de tratamiento farmacológico hipocolesterolemiante intensivo, o por intolerancia al mismo. -Combinaciones farmacológicas: Las combinaciones más admitidas hoy día son estatina/ezetimiba 13,14, estatinas/ácido nicotínico 15, secuestradores de ácidos biliares/ácido nicotínico 16 y fibratos/secuestradores de ácidos biliares/ácido nicotínico 17 con resultados favorables documentados en la reducción del riesgo cardiovascular. 9.-TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA HIPERTRIGLICERIDEMIA Aunque el papel de los TG como factor de riesgo cardiovascular tiene menos protagonismo que el colesterol, es deseable mantener sus niveles plasmáticos por debajo de 150 mg/dl. El primer paso es considerar posibles causas de hipertrigliceridemia y evaluar el riesgo cardiovascular total. Como primer escalón terapéutico la reducción de peso y la actividad física regular pueden disminuir hasta en un 30% la cifra de TG. Si pese a ello persisten cifras por encima de los 200 mg/dl se hace necesario el empleo de fármacos (estatinas, fibratos, ácido nicotínico y ácidos grasos omega 3). Para descensos moderados y en base a sus significativos efectos en la reducción de la mortalidad, las estatinas son los fármacos de elección. Las de mayor capacidad hipotrigliceridemiante son la rosuvastatina, la pitavastatina y la atorvastatina, capaces de conseguir marcados descensos de los TG especialmente a dosis altas. Los fibratos son agonistas del receptor activado de la proliferación de peroxisomas (PPAR) gamma y actúan a través de factores de transcripción regulando varios pasos del metabolismo lipídico consiguiendo marcados descensos de los triglicéridos y moderados aumentos del chdl. Los beneficios clínicos de los fibratos se basan en 4 ensayos clínicos fundamentales (HHS, VA-HIT, BIP y FIELD) aunque la evidencia sobre su eficacia global es mucho menos robusta que la de las estatinas. Un estudio reciente y dos metanálisis han demostrado la utilidad de los fibratos en la dislipemia aterogénica para reducir el número de eventos cardiovasculares Sus efectos secundarios mas marcados son la miopatía, la elevación de enzimas hepáticas y la colelitiasis que aparecen en menos del 1% de los pacientes tratados con fibratos. El ácido nicotínico actúa inhibiendo en el hígado la enzima Diacilglicerol Aciltransferasa 2 (DGAT-2) produciendo descensos de VLDL, IDL y LDL e incremento de HDL. A la dosis de 2 gr reduce los TG hasta en un 40% y el cldl hasta en un 18% con aumentos máximos de chdl del 35%. Aunque diversos estudios de imagen en los que se empleó el ácido nicotínico han demostrado su capacidad para producir la regresión de la arteriosclerosis coronaria y carotidea (estudios FATS, HATS y ARBITER-6) 25-27, los datos de su eficacia en la prevención de la enfermedad cardiovascular son más limitados. El estudio Coronary Drug Project (CDP) demostró una disminución de la mortalidad a 15 años del 11% tras la administración de ácido nicotínico a pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM) previo 28. Su principal efecto secundario es la aparición de rubefacción lo que limita su uso. Su administración conjunta con laropiprant, un antagonista selectivo de la prostaglandina 2, reduce considerablemente la aparición de este efecto, por lo que son de elección las presentaciones comercializadas que aportan ambos fármacos simultáneamente. Los ácidos grasos omega 3 (ácido eicosapentaenoico y docosahexaenoico), componentes de la grasa del pescado y muy presentes en la dieta mediterránea, a la dosis de 3-4 gr/día pueden reducir los TG hasta en un 30% dada su capacidad de restringir la lipogénesis y aumentar la degradación de la apo B. Diversos estudios prospectivos han demostrado su capacidad para reducir la mortalidad de origen coronario y la muerte súbita. Combinaciones de fármacos: La combinación estatina/fibrato mejora más el perfil lipídico (cldl,tg y chdl) que cada uno de esos fármacos por separado, especialmente en pacientes con síndrome metabólico o diabetes. En estas condiciones el fenofibrato en combinación con las estatinas puede ser de especial utilidad con un bajo riesgo de miopatía, que sería su principal efecto secundario a vigilar. La combinación estatina/gemfibrozil es hoy por hoy desaconsejable ya que multiplica por 15 el riesgo de afectación muscular. Las combinaciones estatina/ácido 10

11 nicotínico o estatina/ezetimiba/ácido nicotínico aportan mayores incrementos de chdl y descensos de cldl y TG -fundamentalmente en la triple terapia- aunque pueden tener problemas de tolerancia. Finalmente la combinación estatina/ácidos grasos omega 3 consigue mayores reducciones de TG y discretos pero significativos aumentos de chdl, aunque puede originar aumento del cldl. 10.-FARMACOS PARA ELEVAR EL COLESTEROL HDL Los niveles bajos de chdl constituyen un fuerte predictor independiente de enfermedad cardiovascular. Por desgracia las opciones terapéuticas actuales más allá de las medidas higiénicodietéticas y de las modificaciones del estilo de vida son escasas, pudiendo incrementar su nivel hasta en un 10%. Las estatinas (5-10%) y los fibratos (10-15%) producen elevaciones modestas del chdl, mientras el ácido nicotínico puede llegar al 15-35% de incremento. La esperanza farmacológica está puesta en los moduladores de la proteína transportadora de ésteres de colesterol (CETP): dalcetrapid, anacetrapid y evacetrapid 29, pues aumentan las concentraciones plasmáticas de chdl en más del 100%. Puesto que el primer fármaco de este grupo -el torcetrapid- indujo un incremento de la mortalidad cardiovascular, el resto deben mostrar su seguridad además de su eficacia en los estudios en curso, para poder constituir la principal opción terapéutica en un futuro próximo. 11.-MANEJO DE LA DISLIPEMIA EN DISTINTAS SITUACIONES CLINICAS DISLIPEMIAS FAMILIARES: Los niveles de lípidos plasmáticos vienen determinados en buena medida por factores genéticos. Diversas hiperlipemias adoptan una agregación familiar: -Hipercolesterolemia familiar heterocigota: afecta a 1 de cada 500 europeos. Ocasionada por una mutación en el receptor LDL, cursa con niveles de cldl entre 200 y 400 mg/dl con valores de TG habitualmente normales. Para el cálculo de su riesgo cardiovascular no sirven las tablas habituales. Sin tratamiento estos individuos tienen enfermedad coronaria sintomática antes de los 60 años. Por el contrario, con terapia intensiva y buen control de cldl pueden alcanzar una expectativa de vida normal. En su diagnóstico son útiles la historia de enfermedad cardiovascular prematura (varones por debajo de 50 años y mujeres menores de 60años), la presencia temprana de arco corneal o xantelasmas y sobretodo xantomas tendinosos en el dorso de la mano y tendón de Aquiles. El tratamiento de estos pacientes requiere dosis altas de estatinas de alta potencia (rosuvastatina, atorvastatina, pitavastatina) a menudo asociadas a ezetimiba o a resinas. -Hipercolesterolemia familiar homocigota: es una forma poco prevalente (1:10 6 ). Al causar una grave disfunción del receptor de LDL, quienes la padecen presentan elevaciones plasmáticas superiores a 500 mg/dl que ocasionan una alta mortalidad en la edad infantil y juvenil debida a cardiopatía isquémica o estenosis aórtica. Su tratamiento es la combinación de hipocolesterolemiantes junto a la LDL-aféresis y el trasplante hepático. -Hiperlipemia familiar combinada: Es un desorden lipídico frecuente (1:100) caracterizado por elevaciones de cldl, TG o ambos. La combinación de apo B mayor de 120 mg/dl junto a niveles de TG superiores a 133 mg/dl y una historia familiar de enfermedad cardiovascular prematura puede orientar hacia esta enfermedad. Las estatinas tienen las mismas ventajas o más en el control del riesgo cardiovascular que en la población general, siendo necesario en ocasiones asociarlas a fibratos u otros fármacos hipotrigliceridemiantes. -Disbetalipoproteinemia familiar: De presentación infrecuente se caracteriza por la elevación conjunta de colesterol y TG a expensas de las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL). Los pacientes desarrollan xantomas tuberoeruptivos en codos y rodillas y xantomas palmares, sufriendo enfermedad coronaria precoz por arteriosclerosis acelerada. En el tratamiento es necesario el empleo combinado de fibratos y estatinas. -Deficit familiar de lipoproteinlipasa: es un raro desorden causante de hipertrigliceridemia muy elevada (superior a 1300 mg/dl) a expensas del aumento de los quilomicrones. Puede originar episodios de dolor abdominal graves o pancreatitis agudas, requiriendo tratamiento especializado. -Hipobetalipoproteinemia: cursa con niveles muy bajos de cldl (20-60 mg/dl). La clínica puede oscilar desde una enfermedad asintomática hasta un daño neurológico de moderado a grave. 11

12 -Déficit de CETP: cursa con niveles elevados de chdl (>200 mg/dl en la forma homocigota), no asociándose habitualmente con patología. NIÑOS: La dieta es el pilar del tratamiento de la dislipemia en la infancia. En los casos de hipercolesterolemia familiar puede ser necesario recurrir al empleo de estatinas, siendo de elección la rosuvastatina y pravastatina, la primera aprobada por la FDA para su empleo en niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota tras los datos del estudio PLUTO 30. MUJERES: Aunque representadas en los estudios en menor cuantía que los varones, se considera que el beneficio del uso de las estatinas es igual en ambos sexos tanto en prevención primaria como secundaria 3,31. Las mujeres que desean concebir y estén tomando estatinas deben dejar dicho tratamiento tres meses antes de la fecha elegida y no reinstaurarlo hasta que finalice la lactancia. La terapia hormonal sustitutiva en mujeres postmenopáusicas, a pesar de tener efectos beneficiosos sobre el perfil lipídico, no ha demostrado reducir el riesgo cardiovascular por lo que no puede ser recomendada en la prevención de las manifestaciones clínicas de la arteriosclerosis. ANCIANOS: Más del 80% de los individuos que mueren por enfermedad coronaria superan la edad de 65 años. De acuerdo a los datos publicados, los ancianos son un grupo de alto riesgo que se beneficia significativamente de la terapia hipolipemiante para reducir la morbimortalidad cardiovascular 3 tanto en prevención primaria 3,31,32 como secundaria 33,34. Debido al empleo habitual de múltiples medicamentos en estos pacientes deben sopesarse sus posibles interacciones farmacológicas con los hipolipemiantes. SINDROME METABOLICO Y DIABETES: En la mitad de estos pacientes se puede encontrar una alteración lipídica caracterizada por hipertrigliceridemia y chdl bajo con lipoproteínas LDL pequeñas y densas especialmente aterogénicas. Es la denominada dislipemia aterogénica. Tras el tratamiento higienicodietético, si el empleo de estatinas no consigue llevar al paciente a los objetivos marcados, está indicada la terapia combinada. En todos los pacientes con diabetes tipo 1 en presencia de microalbuminuria y en la enfermedad renal crónica se debe perseguir un descenso de al menos el 30% en la cifra de cldl con estatinas como primera opción -y eventualmente terapia combinada-, independientemente de la concentración basal de cldl. En diabéticos tipo 2 con enfermedad cardiovascular o renal y en aquellos de más de 40 años sin enfermedad cardiovascular pero con uno o más factores de riesgo cardiovascular o lesión de órgano diana el objetivo es alcanzar un nivel de cldl inferior a 70 mg/dl. Para el resto, el objetivo de cldl a lograr será una concentración menor de 100 mg/dl. SINDROME CORONARIO AGUDO: Los datos actuales avalan el empleo rutinario precoz (entre el primer y cuarto día) de terapia intensiva con estatinas en estos pacientes con un objetivo de cldl menor de 70 mg/dl. ENFERMEDAD RENAL: La alteración típica es la hipertrigliceridemia con descenso de chdl en los estadios iniciales. En la enfermedad avanzada el perfil lipídico es altamente aterogénico con alteración de todas las lipoproteínas. La evidencia de la eficacia de las estatinas en la prevención del RCV en estos pacientes es consistente en las fases iniciales 38,39, pero no tanto en las fases avanzadas de la enfermedad 13,40,41. Aun así, hoy se considera a la enfermedad renal crónica como un equivalente de enfermedad arterial coronaria. Los fármacos de elección serán aquellos metabolizados por vía hepática (rosuvastatina, pitavastatina, fluvastatina y ezetimiba) ajustando sus dosis al filtrado glomerular bajo. Las estatinas metabolizadas por la vía del CYP3A4 -atorvastatina, simvastatina y lovastatina- deben limitarse por el mayor riesgo de interacciones. PACIENTES TRANSPLANTADOS: Las anomalías lipídicas son frecuentes en estos pacientes. La terapia inmunosupresora también tiene efectos adversos en el metabolismo lipídico. Las estatinas tienen una eficacia similar a la población general, debiendo vigilarse especialmente las interacciones con ciclosporina. Son de elección la rosuvastatina, pitavastatina, fluvastatina y pravastatina. La ezetimiba es también una alternativa válida en el trasplantado, como también lo es el ácido nicotínico si se busca un descenso de TG y un aumento del chdl. La terapia con fibratos conlleva más interacciones y efectos secundarios por lo que debe ser cuidadosamente valorada. 12

13 ENFERMEDAD ARTERIAL PERIFERICA (EAP): el elevado riesgo cardiovascular de la EAP hace que sea considerada como un equivalente de riesgo coronario y que precise una estrategia de prevención secundaria. La terapia con estatinas es de elección para reducir la progresión de la arteriosclerosis carotidea y del aneurisma de aorta. Además un alto porcentaje de pacientes con EAP sufren cardiopatía isquémica asociada. ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR: La enfermedad cerebrovascular tiene una etiología multifactorial, pero al menos en los accidentes cerebrovasculares isquémicos, y en los ataques isquémicos transitorios, la dislipemia juega un papel fundamental. En prevención primaria, la terapia intensiva con estatinas conlleva una disminución del riesgo de accidente cerebrovascular 42. En prevención secundaria, el uso de estatinas reduce el riesgo de nuevos eventos, sobretodo en presencia de aterotrombosis 42. El ácido nicotínico puede añadir algún beneficio en este sentido 26. SIDA: El síndrome de inmunodeficiencia adquirida per se así como su tratamiento se asocian a anomalías lipídicas. En estos pacientes la terapia con estatinas, ezetimiba o fibratos está indicada, con especial precaución a las interacciones con el tratamiento antirretroviral. 12.-MONITORIZACION DE LOS LIPIDOS Y ENZIMAS EN PACIENTES EN TRATAMIENTO HIPOLIPEMIANTE La respuesta al tratamiento con estatinas es ya valorable a las 6-8 semanas (algo más tarde para los fibratos). Las guías de práctica clínica suelen recomendar un seguimiento a los 6-12 meses, una recomendación sin embargo más basada en el consenso que en la evidencia científica. Antes de iniciar cualquier tratamiento farmacológico deben realizarse al menos 2 mediciones con intervalo de 1 a 12 semanas, salvo que exista una necesidad de tratamiento inmediato como en el síndrome coronario agudo. Tras el inicio de la terapia hipolipemiante se debería hacer un control a la 8 (+4) semanas y en igual periodo tras cada ajuste de tratamiento. Una vez que se alcanza el objetivo deseado el control podría ser anual. Similares criterios deben seguirse para la monitorización de enzimas hepáticas. En el caso de la GPT, con valores superiores a tres veces el máximo normal debe suspenderse el tratamiento. La monitorización rutinaria de CK no es necesaria. Basta con una determinación previa al tratamiento y repetirla en caso de mialgias o en grupos de especial riesgo. Debe interrumpirse el tratamiento si sus niveles exceden cinco veces los valores máximos establecidos. 13.-ADHERENCIA TERAPEUTICA La falta de ajuste de las dosis de los fármacos hipolipemiantes y la mala adherencia terapéutica hacen que más de un tercio de los pacientes abandonen este tratamiento en el primer año. Además ambas circunstancias son las principales responsables del escaso grado de control que propende a que la mitad de los enfermos coronarios, y hasta cuatro de cada cinco pacientes de alto riesgo no consigan los objetivos marcados 43. El bajo nivel socioeconómico o cultural y el desempleo son, entre otros, predictores de un mal cumplimiento. Por el contrario la monoterapia, las combinaciones fijas,y la ausencia de cambios de medicación, se asocian con una mejor adherencia. 14.-CRITERIOS DE DERIVACION A LA UNIDAD DE LIPIDOS La Rioja dispone de una Unidad de Lípidos (UL) integrada en el Sistema Riojano de Salud, que está homologada por la Sociedad Española de Arteriosclerosis, perteneciendo a su red nacional, y ubicada en el Servicio de Medicina Interna del Hospital de San Pedro. Consta de una consulta monográfica dirigida al diagnóstico y tratamiento de las alteraciones del metabolismo lipídico, el control global de los factores aterogénicos, y la prevención de las enfermedades cardiovasculares. Su función primordial es asistencial, realizando también actividades docentes y de investigación clínica y epidemiológica. La UL mantiene colaboraciones en estos ámbitos con los médicos de atención primaria y con el resto de especialidades médicas. 13

14 CRITERIOS DE DERIVACION A LA UNIDAD DE LIPIDOS DEL SERVICIO RIOJANO DE SALUD En términos generales, todo paciente que presente una alteración del metabolismo lipídico o una situación de riesgo cardiovascular cuya complejidad diagnóstica o terapéutica supere la habilidad clínica de su médico responsable, podría ser derivado, a criterio de éste, a la UL. No obstante, podríamos sintetizarlo en los siguientes escenarios clínicos: 1. Problemas relacionados con el diagnóstico y manejo clínico de la dislipemia 1.1. Hipercolesterolemias severas: Son aquellos pacientes en los que sus niveles de CT ó cldl hace necesario valorar la posibilidad de que se trate de una hipercolesterolemia familiar (HF). Serían aquellos casos que superan el percentil 95 poblacional. Equivaldría a concentraciones de CT superiores a 300 mg/dl o de cldl mayores a 190 mg/dl. Tras el oportuno cribado la UL puede proceder al estudio genético de la HF Hipertrigliceridemias severas: Definida como concentraciones de triglicéridos superiores a los 400 mg/dl en los que hay que descartar formas primarias como las hipertrigliceridemias familiares o la hiperquilomicronemia familiar. Requieren estudios genéticos o de laboratorio sofisticados que la UL gestiona a través de colaboraciones con otros centros españoles. También procede a la discriminación de posibles formas secundarias y su tratamiento Hiperlipemias mixtas o combinadas: Corresponden a las hiperlipemias que cursan con un aumento de las concentraciones de colesterol y triglicéridos. La complejidad de su diagnóstico no permite establecer cifras con punto de corte precisos, admitiéndose cifras de CT y de TG por encima de 250 mg/dl. Precisan descartar formas secundarias o influencia ambiental. Incluyen las formas genéticas de hiperlipemia familiar combinada y la disbetalipoproteinemia, accesibles al diagnóstico mediante criterios clínicos o técnicas analíticas en la UL Niveles bajos de colesterol unido a las lipoproteínas de alta densidad (c-hdl): Definido como niveles de chdl inferiores a 35 mg/dl en varones y 45 mg/dl en mujeres. Está indicada su remisión en presencia de historia familiar o personal de cardiopatía isquémica para descartar formas familiares de hipoalfalipoproteinemia. La mayoría de sus formas secundarias se asocian a un mayor riesgo cardiovascular y requieren medidas terapéuticas específicas Dislipemias secundarias: Corresponde a las alteraciones lipídicas de origen no genético o primario que se manifiestan con hipercolesterolemia, con hipertrigliceridemia, o con chdl bajo. En ocasiones concurren factores difíciles de detectar o coexisten distintos elementos causantes de la dislipemia -enfermedades subyacentes, empleo de determinados fármacos, hábitos etc.- que hacen difícil el establecimiento del peso relativo de los mismos y que los hace tributarios de valoración por la UL Estudios familiares de dislipemias: Cuando se diagnostica a un paciente de una dislipemia con herencia dominante, como ocurre en la hipercolesterolemia familiar o en la hiperlipemia familiar combinada es necesario estudiar a todos los miembros de la familia, siendo ésta una labor específica de la UL. Tras su estudio se emite el correspondiente informe normalizado a los miembros afectos y se informa a la Inspección de Farmacia del Servicio Riojano de Salud para que puedan beneficiarse de la aportación reducida de hipolipemiantes según el R. D. 1348/2003 y legislaciones posteriores Formas Infrecuentes de dislipemia: Ocasionalmente, pueden existir casos con formas raras de dislipemia de diagnóstico sólo al alcance de la UL que pueden manifestarse como formas familiares. Dentro de este grupo cabría mencionar entre otras, la Hiperalfalipoproteinemia (detectable con cifras de chdl superiores a 100 mg/dl), la - sitosterolemia (que equivaldría al fenotipo de HF aunque originada por la acumulación en la placa arterial de esterol vegetal), la enfermedad de Tangier y otras enfermedades de depósito Pacientes con isquemia coronaria prematura con y sin factores de riesgo aparentes: Referida a la que acontece en varones antes de los 55 años o en mujeres antes de los 65, sin que se acompañe de ninguno de los factores de riesgo clásicos. La búsqueda de factores de riesgo poco habituales, como la elevación de Lp(a) que a veces adopta incidencia familiar, los déficits de lipoproteínas de alta densidad (HDL), o la homocisteinemia, justifican su remisión a la UL Otras entidades nosológicas que elevan el riesgo cardiovascular: Generalmente son hallazgos clínicos o en exploraciones complementarias. Cabría destacar la enfermedad del hígado graso no derivada del consumo de alcohol, entidad reconocida como la afectación hepática del Síndrome Metabólico que confiere un riesgo adicional tanto de cardiopatía isquémica como de desarrollo de diabetes mellitus; o la arteriosclerosis subclínica o presencia 14

15 de afectación vascular arteriosclerótica en cualquiera de sus territorios antes del desarrollo de enfermedad sintomática. La UL tiene capacidad estructural, o cuenta con los recursos diagnósticos de los servicios asociados, para la realización de las exploraciones vasculares necesarias en cada caso. Mediante estas técnicas se pueden reclasificar los pacientes valorados como de riesgo intermedio por los métodos clásicos y decidir sobre el tratamiento y control de sus factores de riesgo asociados. 2. Problemas relacionados con el tratamiento de la dislipemia 2.1. Hiperlipemias severas: Estas hiperlipemias suponen, por su severidad, una mayor dificultad terapéutica, haciéndolas tributarias de ser atendidas en la UL, ya que requieren consejos sobre los hábitos de vida ajustados a las características del paciente y el empleo de fármacos a dosis máximas, la combinación de 2 ó más hipolipemiantes, y en ocasiones, la aféresis de lipoproteínas, cuya indicación queda reservada a dicha Unidad Hiperlipemias refractarias: Son aquellas en que las medidas terapéuticas habituales no tienen el efecto esperado. Está indicada su remisión a la UL para hacer una valoración cuidadosa de las causas de la falta de respuesta, o la existencia subyacente de otros trastornos causantes de la dislipemia, incluidos la ausencia de control de hábitos higiénico-dietéticos o de cumplimiento terapéutico Intolerancia a los fármacos hipolipemiantes o presencia de efectos adversos que complican su uso habitual: La intolerancia a los hipolipemiantes o la presencia de efectos adversos derivados de su uso -analíticos (elevación de CK, de transaminasas, etc.) o sintomáticos-, pueden requerir valoración especializada de su trascendencia clínica en la UL, así como del cribado de enfermedades concomitantes, del empleo de otros fármacos que induzcan alteraciones en el metabolismo de los hipolipemiantes, o de la existencia de determinados factores genéticos responsables Dislipemias secundarias a trastornos que no puedan ser modificados: Tales como hepatopatías, trasplante de órganos, SIDA, enfermedades reumáticas, insuficiencia renal etc., o de los pacientes que deben seguir un tratamiento farmacológico que altere el metabolismo lipídico. En estas circunstancias la dislipemia puede ser valorada en la UL en colaboración con el médico responsable de la patología de base. En la tabla siguiente (Tabla VI) se resumen los criterios de derivación de los pacientes a la Unidad de Lípidos. Tabla VI: Criterios de derivación a la Unidad de Lípidos 1.-PROBLEMAS RELACIONADOS CON EL DIAGNÓSTICO Y MANEJO CLÍNICO DE LA DISLIPEMIA -Hipercolesterolemias severas -Hiperlipemias mixtas -Hipertrigliceridemias severas -Hiperlipemias secundarias -Déficit de Colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (chdl) -Estudios de dislipemias familiares -Formas infrecuentes de dislipemia -Pacientes con isquemia coronaria prematura con y sin factores de riesgo aparentes -Otras entidades nosológicas que elevan el riesgo cardiovascular 2.-PROBLEMAS RELACIONADOS CON EL TRATAMIENTO DE LA DISLIPEMIA -Hiperlipemias severas -Hiperlipemias refractarias -Intolerancia a los fármacos hipolipemiantes -Dislipemias secundarias a trastornos que no puedan ser modificados NOTA FINAL: El presente protocolo recoge las recientes recomendaciones para el manejo de las dislipemias elaborado de forma conjunta por la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y la Sociedad Europea de Arteriosclerosis (EAS)

16 15.-BIBLIOGRAFIA 1.-II Plan de Salud de La Rioja Capítulo 10: Gobierno de La Rioja. Logroño, Febrero Robinson JG, Wang S, Smith BJ, Jacobson TA. Meta-analysis of the relationship between non-high-density lipoprotein cholesterol reduction and coronary heart disease risk. J Am Coll Cardiol 2009; 53: Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a metaanalysis of data from participants in 26 randomised trials. Lancet 2010: 376: Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K et al. European Guidelines on CVD Prevention: fourth joint European societies task force on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2007; 28: Mensink RP, Zock PL, Kester ADM,Katan MB. Effects of dietary fatty acids and carbohydrates on the ratio of serum total to HDL cholesterol and on serum lipids and apolipoproteins: a meta-analysis of 60 controlled trials. Am J Clin Nutr 2003; 77: Dattilo AM, Kris-Etherton PM. Effects of weight reduction on blood lipids and lipoproteins: a meta-analysis. Am J Clin Nutr 1992; 56: Catapano AL. Perspectives on low-density-lipoprotein cholesterol goal achievement. Curr Med Res Opin 2009; 25: Waters D, Ho J, De Micco D et al. Predictors of new-onset diabetes in patients treated with atorvastatin: results from 3 large randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol 2011; 57: Franssen R, Vergeer M, Stroes ES, Kastelein JJ. Combination statin-fibrate therapy: safety aspects. Diabetes Obes Metab 209; 11: Guyton JR, Bays HE. Safety considerations with niacin therapy. Am J Cardiol 2007; 99 (suppl): 22C-31C. 11.-Weng T, Yang Y, Lin SJ, Tai S. A systematic review and meta-analysis on the therapeutic equivalence of statins. J Clin Pharm Ther 2010; 35(2); Mukhtar RY, Reid J, Reckless JP. Pitavastatin. Int J Clin Pract 2005;59: SHARP Collaborative Group. Study of Heart and Renal Protection (SHARP): randomized trial to assess the effects of lowering low-density lipoprotein cholesterol among 9438 patients with chronic kidney disease. Am Heart J 2010; 160: Rossebo AB, Pedersen TR, Boman K et al. SEAS Investigators. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. N Engl J Med 2008; 359: Brown BG, Zhao XQ, Chait A et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J Med 2001; 345: Brown G, Albers JJ, Fisher LD et al. Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipid-lowering therapy in men with high levels of apolipoprotein B. N Engl J Med 1990; 323: Whitney E, Krasuski R, Personius B et al. A randomized trial of a strategy for increasing high-density lipoprotein cholesterol levels: effects on progression of coronary heart disease and clinical events. Ann Intern Med. 2005; 142: Frick MH, Elo O, Haapa K et al. Helsinky Heart Study: primary prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidaemia. N Engl J Med 1987; 317: Rubins HB, Robins SJ, Collins D et al. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. N Engl J Med 1999; 341: The BIP Study Group. Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease. The Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) Study. Circulation 2000; 102: Keech A, Simes RJ, Barter P et al. The FIELD Study Investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC et al. ACCORD Study Group Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010; 362: Sacks FM, Carey VJ, Fruchart JC. Combination lipid therapy in type 2 diabetes. N Engl J Med 2010; 363: Lee M, Saver JL, Towfighic A et al.efficacy of fibrates for cardiovascular risk reduction in persons with atherogenic dyslipidemia: A meta-analysis. Atherosclerosis 2011; 217:

17 25.-Brown BG, Zhao XQ. Nicotinic acid, alone and in combinations, for reduction of cardiovascular risk. Am J Cardiol 2008; 101: 58B-62B. 26.-Lee JM, Robson MD, Yu LM et al. Effects of high-dose modified-release nicotinic acid and atherosclerosis and vascular function: a randomized, placebo-controlled, magnetic resonance imaging study. J Am Coll Cardiol 2009; 54: Villines TC, Stanek EJ, Devine PJ et al. The ARBITER 6-HALTS trial. Final results and the impact of medication adherence, dose and treatment duration. J Am Coll Cardiol 2010; 55: The Coronary Drug Project research group. Clofibrate and niacin in coronary heart disease.jama 1975; 231: Cannon Ch. High-Density Lipoprotein Cholesterol as the Holy Grail. JAMA 2011; 306 (19): Avis H, Hutten B, Gagné C et al. Efficacy and safety of rosuvastatin therapy for children with familial hypercholesterolemia. The Pediatric Lipid reduction Trial of rosuvastatin (PLUTO) study. J Am Col Cardiol 2010; 55: Brugts J, Yetgin T, Hoeks S et al. The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ 2009; 338: b Shepeherd J, Blauw G, Murphy M et al. PROSPER Study Group. PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomized controlled trial. Lancet 2002; 360: Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994: 344; Lewis S, Moye L, Sacks F et al. Effect of pravastatin on cardiovascular events in older patients with myocardial infarction a nd cholesterol levels in the average range. Results of the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) trial. Ann Intern Med 1998; 129: Schwartz G, Olsson A, Ezekowitz M et al. Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study Investigators. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL Study: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: De Lemos J, Blazing M, Wiviott S et al. A to Z investigators. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA 2004; 292: Ray K, Cannon C, Mc Cabe C. PROVE-IT-TIMI 22 Investigators. Early and late benefits of high-dose atorvastatin in patients with acutre coronary syndromes: results from the PROVE-IT-TIMI 22 trial. J Am Coll Cardiol 2005; 46: Tonelli M, Keech A, Shepherd J et al. Effects of pravastatin in people with diabetes and chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2005; 16: Collins R, Armitage J, Parish S, Sleigh P, Peto R. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2003; 361: Wanner C, Krane V, März W et al. German Diabetes and Dialysis Study Investigators. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2005; 353 : Fellström B, Jardine A, Schmieder R et al. AURORA Study Group. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2009; 360: Amarenco P, Labreuche J. Lipid management in the prevention of stroke: review and updated meta-analysis of statins for stroke prevention. Lancet Neurol 2009; 8: Wood D, Kotseva K, Connolly S et al. EUROACTION Study Group. Nurse-coordinated multidisciplinary, family-based cardiovascular disease prevention programme (EUROACTION) for patients with coronary heart disease and asymptomatic individuals at high risk of cardiovascular disease: a paired, cluster-randomised controlled trial. Lancet 2008; 371: ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011; 32:

18 16.-TABLAS Y FIGURAS Tabla VII: Tabla de riesgo relativo Esta tabla puede ser usada para mostrar a los jóvenes con un riesgo absoluto bajo, que en relación a otros de su mismo grupo de edad, su nivel de riesgo puede ser varias veces superior, lo que puede motivar al cambio de hábitos. Un joven no fumador, normotenso y normolipémico tendría un riesgo relativo de 1 y a medida que se van añadiendo factores de riesgo CV su riesgo relativo se multiplica por la cifra del cuadrado correspondiente. Figura 2: Tabla SCORE para poblaciones de riesgo bajo. chdl-31 mg/dl: Figura 3: Planificación terapéutica de la hipercolesterolemia: 18

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