QMS ZONISAMIDE. Immunoassay REACTIVOS DE ZONISAMIDA Clave de símbolos utilizados

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1 C Enero, 2010 QMS ZONISAMIDE Immunoassay Este prospecto del envase del Quantitative Microsphere System (QMS) debe leerse detenidamente antes de utilizar el sistema. Las instrucciones del prospecto del envase deben seguirse según corresponda. La fiabilidad de los resultados del análisis no se puede garantizar si existen desviaciones respecto a las instrucciones de este prospecto del envase. Servicio al cliente Estados Unidos: Internacional: Fax: Clave de símbolos utilizados Dispositivo médico de diagnóstico in vitro Código/Número de lote Reactivo 1 Reactivo 2 Número de catálogo Componentes Concentración Atención: consultar los documentos adjuntos Consultar las instrucciones de uso Limitación de temperatura Fecha de caducidad Representante autorizado en la Comunidad Europea Fabricante Contenido del kit Microgenics GmbH Spitalhofstrasse 94 D Passau Tel.: +49 (0) Fax: +49 (0) REACTIVOS DE ZONISAMIDA Thermo Fisher Scientific Inc. All rights reserved.

2 NOMBRE Análisis de zonisamida (ZNS) QMS INDICACIONES El análisis de zonisamida QMS está indicado para la determinación cuantitativa de la zonisamida en suero o plasma humanos en analizadores químicos clínicos automatizados. Las concentraciones de zonisamida pueden utilizarse como una ayuda para el tratamiento de los pacientes tratados con zonisamida. RESUMEN Y EXPLICACIÓN DE LA PRUEBA La zonisamida (1,2-benzisoxazol-3-metanosulfonamida) es un anticonvulsivo aprobado para utilizarse como agente complementario en el tratamiento de las convulsiones parciales de adultos de más de 16 años con epilepsia. 1-4 Se ha demostrado la eficacia de la zonisamida en el tratamiento de un gran número de pacientes resistentes a otros tratamientos anticonvulsivos. 2,3 PRINCIPIOS DEL PROCEDIMIENTO El análisis de zonisamida QMS es un inmunoanálisis turbidimétrico homogéneo potenciado con partículas. El análisis se basa en la competencia entre el fármaco de la muestra y el fármaco que recubre las micropartículas por los lugares de unión a anticuerpos presentes en el reactivo de anticuerpos de zonisamida. El reactivo de micropartículas recubiertas de zonisamida se aglutina rápidamente en presencia del reactivo de anticuerpos anti-zonisamida y en ausencia de un fármaco competidor en la muestra. La velocidad del cambio de absorbancia se mide fotométricamente y es directamente proporcional a la velocidad

3 de aglutinación de las partículas. Cuando se añade una muestra que contiene zonisamida, la reacción de aglutinación se inhibe parcialmente, lo que reduce la velocidad de cambio de la absorbancia. Se puede obtener una curva clásica de inhibición de la aglutinación en función de la concentración, con la velocidad de aglutinación máxima a la concentración más baja de zonisamida y la velocidad de aglutinación mínima a la concentración más alta de zonisamida. REACTIVOS Kit de reactivos El análisis de zonisamida QMS, , se suministra como un kit de dos reactivos líquidos listos para usar que contiene: Reactivo 1 Reactivo ml 2 8 ml Componentes de los reactivos Componente Concentración Anticuerpo policlonal (de conejo) anti-zonisamida <5,0% Azida sódica <0,10% Micropartículas recubiertas de zonisamida <0,5% Azida sódica <0,10%

4 MANIPULACIÓN Y CONSERVACIÓN DE LOS REACTIVOS y listos para utilizarse. Antes de utilizar los reactivos, inviértalos varias veces, evitando la formación de burbujas. Si hay burbujas en el cartucho de reactivo, extráigalas con un bastoncillo aplicador nuevo. O bien, deje reposar el reactivo a la temperatura de conservación apropiada hasta que las burbujas se disipen. Para minimizar la pérdida de volumen, no utilice una pipeta de transferencia para extraer las burbujas. Cuando se vacíe cualquiera de los cartuchos de reactivo ( o ), sustituya ambos cartuchos y compruebe la calibración con al menos dos niveles de controles, de acuerdo con los requisitos de control de calidad establecidos para el laboratorio. Si los resultados de los controles están fuera de los límites aceptables, es posible que sea necesario repetir la calibración. ATENCIÓN: las burbujas del reactivo pueden interferir con la detección adecuada del nivel del reactivo en el cartucho y ocasionar una aspiración insuficiente de reactivo que puede afectar a los resultados. Los reactivos sin abrir son estables hasta la fecha de caducidad si se conservan a una temperatura de 2 a 8 C No congele los reactivos ni los exponga a temperaturas superiores a los 32 C ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Precauciones para los usuarios Para uso diagnóstico in vitro. No mezcle materiales de kits con diferentes números de lote.

5 ATENCIÓN: este producto contiene componentes de origen humano o potencialmente infecciosos. Se analizaron los componentes derivados de sangre humana y se determinó que no son reactivos para HbsAg, anti-vih 1/2 ni anti-vhc. Ningún método de prueba conocido puede garantizar por completo que los productos de origen humano o derivados de microorganismos inactivados no transmitan infecciones. Por lo tanto, se recomienda considerar todos los materiales de origen humano como potencialmente infecciosos y manipularlos según las prácticas de bioseguridad apropiadas. RECOGIDA Y MANIPULACIÓN DE LAS MUESTRAS Los siguientes tubos de recogida de muestras pueden utilizarse para el análisis de zonisamida QMS: Suero Plasma Vidrio Plástico Sin aditivos Con separador de suero y activadores de la coagulación Heparina de litio Heparina sódica EDTA No evaluados EDTA No se ha validado el uso de otros tubos de recogida de muestras con el análisis de zonisamida QMS. Siga las instrucciones de procesamiento del fabricante de los tubos de recogida de suero o plasma.

6 Una centrifugación inadecuada de la muestra puede afectar adversamente a los resultados de la prueba. Asegúrese de que las muestras no contengan fibrina, hematíes ni otro tipo de partículas. Separe el plasma o el suero de las células, el coágulo o el gel lo antes posible después de la recogida. Algunos tubos con gel separador pueden no ser adecuados para utilizarse en análisis de farmacovigilancia terapéutica. Consulte la información suministrada por el fabricante de los tubos. 5 Las muestras sin células, coágulos ni gel se pueden almacenar durante una semana como máximo a una temperatura de 2 C a 8 C. Si las pruebas van a retrasarse más de una semana, las muestras deben conservarse congeladas (a -10 C) antes de analizarlas. No se observaron diferencias en la eficacia diagnóstica del análisis entre las muestras congeladas hasta cuatro semanas y las muestras sin congelar. Se debe procurar limitar el número de ciclos de congelación-descongelación. Se recomienda extraer las muestras para el análisis de zonisamida QMS inmediatamente antes de administrar una dosis (concentración mínima). La concentración mínima es la que mejor indica el nivel terapéutico de zonisamida. 6,7 PROCEDIMIENTO Material suministrado Reactivos de zonisamida QMS,

7 Material requerido pero no suministrado Calibradores de zonisamida QMS, CAL A-F: A (1 2,5 ml); B-F (1 1,0 ml cada uno) Controles de zonisamida QMS, Niveles 1-3: 1 2,5 ml cada uno Procedimiento del análisis Para ver una descripción detallada de cómo procesar y calibrar un análisis, consulte el manual de funcionamiento específico del instrumento. Procedimiento de dilución de las muestras Utilice el CAL A de zonisamida QMS (0,0 µg/ml) para diluir manualmente las muestras que estén fuera del rango de resultados del análisis. Protocolo de dilución manual Es posible diluir manualmente con el CAL A de zonisamida QMS (0,0 µg/ml) las muestras de pacientes que muestren concentraciones de zonisamida superiores a 50,0 µg/ml, antes de pipetear la muestra al recipiente de muestra. La dilución debe llevarse a cabo de forma que los resultados de la prueba diluida superen la sensibilidad funcional del análisis de 3,0 µg/ml. La concentración notificada debe multiplicarse por el factor de dilución manual para obtener la concentración final de la muestra. Concentración final de la muestra = concentración notificada factor de dilución manual (volumen de la muestra + volumen del CAL A) Factor de dilución manual = volumen de la muestra

8 CALIBRACIÓN El análisis de zonisamida QMS debe calibrarse mediante un procedimiento de calibración completa (6 puntos). Para realizar una calibración completa, analice los calibradores de zonisamida QMS A, B, C, D, E y F por duplicado. Es necesario repetir la calibración para cada nuevo número de lote. Verifique la curva de calibración con al menos dos niveles de controles, de acuerdo con los requisitos de control de calidad establecidos para el laboratorio. Si los resultados de los controles están fuera de los límites aceptables, es posible que sea necesario repetir la calibración. Nota: el CAL A de zonisamida es el blanco de calibración para este análisis. CONTROL DE CALIDAD Siempre que proceda, consulte los procedimientos normalizados de trabajo del laboratorio y/o el plan de garantía de calidad para ver otros requisitos de control de calidad y posibles medidas correctivas. Todos los requisitos de control de calidad deben realizarse de acuerdo con las normas o los requisitos de acreditación locales, estatales o federales. Requisitos de control recomendados para el análisis de zonisamida QMS: Con cada serie analítica deben analizarse como mínimo dos niveles de controles que abarquen todo el rango de decisiones clínicas. Si fuera necesario analizar los controles con más frecuencia, siga los procedimientos de control de calidad establecidos para el laboratorio.

9 Si los resultados de control de calidad no están dentro de los límites aceptables definidos por el laboratorio, se debe sospechar de la validez de los resultados obtenidos con las muestras de pacientes y tomar las medidas correctivas oportunas. RESULTADOS Los resultados del análisis de zonisamida QMS pueden indicarse en µg/ml o en µmol/l. Para convertir los resultados de zonisamida de µg/ml a µmol/l, debe multiplicarse el valor en µg/ml por 4,71. 4 Al igual que ocurre con todas las determinaciones de analitos, los valores de zonisamida deben utilizarse junto con la información obtenida durante las evaluaciones clínicas y otros procedimientos diagnósticos. Códigos de error de los resultados Algunos resultados pueden contener códigos de error. Consulte la descripción de los códigos de error en el manual de funcionamiento específico del instrumento. LIMITACIONES DEL PROCEDIMIENTO Los anticuerpos heterófilos interferentes son poco frecuentes en la población general. Estos anticuerpos pueden provocar la autoaglutinación del reactivo de micropartículas, lo que a su vez puede producir resultados erróneamente bajos inadvertidos. Para realizar un diagnóstico, el resultado de la prueba debe valorarse siempre junto con la historia clínica del paciente, la exploración clínica y otros resultados. Consulte los apartados RECOGIDA Y MANIPULACIÓN DE LAS MUESTRAS y CARACTERÍSTICAS ESPECÍFICAS DE RENDIMIENTO de

10 este prospecto del envase. VALORES ESPERADOS Suero/plasma No existe un rango terapéutico bien establecido para la zonisamida. La zonisamida tiene una semivida de eliminación de 63 horas. Una vez que se alcanza una dosis estable, el estado de equilibrio se alcanza en un periodo de 14 días. 1 Se han descrito concentraciones en estado de equilibrio entre 20 y 30 µg/ml Algunos estudios han descrito concentraciones en estado de equilibrio de 10 a 20 µg/ml 3 y de 10 a 30 µg/ml en pacientes con control de las convulsiones. 13 También se han descrito rangos terapéuticos entre 7 y 40 µg/ml 8,14,15 y entre 17 y 50 µg/ml. 16 No existe una relación clara entre las concentraciones séricas de zonisamida y la respuesta clínica. 1-4 Debido a las diferencias entre un paciente y otro, se ha observado una superposición considerable en las concentraciones de zonisamida entre los pacientes con y sin respuesta sérica, así como en los niveles séricos asociados al control de las convulsiones y a las reacciones adversas. 8,9,12,17,18 Las reacciones adversas leves a moderadas se asocian con más frecuencia a los pacientes con concentraciones de zonisamida superiores a 30 µg/ml. 3,9,10,17 Las concentraciones de zonisamida no deben utilizarse como único medio de control terapéutico del medicamento. Los médicos deben vigilar estrechamente a los pacientes durante el inicio del tratamiento y los ajustes de dosis. Puede ser necesario obtener varias muestras para determinar la variación esperada de las concentraciones óptimas (en estado de equilibrio) para cada paciente. 10

11 CARACTERÍSTICAS ESPECÍFICAS DE RENDIMIENTO Los resultados representativos del rendimiento obtenidos con un analizador químico clínico automatizado comercial que emplea un análisis turbidimétrico cuantitativo se muestran a continuación. Sensibilidad Límite de cuantificación (LDC) El LDC del análisis de zonisamida QMS se define como la concentración más baja a la que se observa una recuperación y una precisión interanálisis aceptables (con frecuencia se considera como un CV 20% con una recuperación de ±15%). Se diluyó una muestra de suero a la que se había añadido zonisamida y se analizó en 10 repeticiones. Se analizaron las siguientes concentraciones teóricas de zonisamida. Los datos se resumen a continuación. Conc. diana analizada (µg/ml) 1,0 2,0 3,0 4,0 MEDIA 1,01 2,00 3,20 4,25 n DE 0,22 0,42 0,54 0,37 % CV Porcentaje de recuperación Se determinó un LDC de 3,0 µg/ml. Rango del análisis El rango del análisis es de 3,0 a 50,0 µg/ml. Los resultados obtenidos por debajo de este rango se notifican como <3,0 µg/ml. 11

12 Exactitud y linealidad La exactitud y la linealidad se determinaron por dilución utilizando como guía la directriz EP6-A del National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). 19 Se diluyó una mezcla de sueros con una concentración aproximada de 80,0 µg/ml de zonisamida con suero humano negativo para zonisamida, hasta obtener varias concentraciones. Los sueros diluidos se analizaron por quintuplicado con el análisis de zonisamida QMS. Se determinó la media de las repeticiones de cada muestra. La recuperación porcentual con cada nivel se calculó con la fórmula siguiente: % de recuperación = concentración media recuperada 100 concentración teórica Concentración teórica (µg/ml) Concentración media recuperada (µg/ml) Porcentaje de recuperación 2,5 2, , , , , ,49 95 Recuperación porcentual media: 102 Se trazó un gráfico de los datos con la concentración diana calculada en el eje y la recuperación observada en el eje Y. Se determinaron las ecuaciones de regresión de los polinomios de primer y segundo grado, y los valores predichos del conjunto de datos se generaron sustituyendo la Y por la concentración recuperada en cada ecuación. La linealidad de las diluciones específicas se consideró aceptable si se obtenía una 12

13 desviación porcentual de ±10% respecto a los valores de 1er y de 2o grado predichos. Comparación de métodos Los estudios de correlación se llevaron a cabo utilizando el documento NCCLS Protocol EP9-A como directriz. 20 Los resultados del análisis de zonisamida QMS se compararon con los métodos de referencia de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC, high performance liquid chromatography) en tres estudios independientes. En cada estudio, se analizaron muestras de suero y plasma de pacientes tratados con zonisamida con el análisis de zonisamida QMS y el método de HPLC. El estudio 1 se llevó a cabo externamente. En los estudios 2 y 3, la parte de HPLC se llevó a cabo externamente y los análisis QMS se realizaron internamente en Seradyn, Inc. Estudio 1 En el primer estudio, el rango de concentraciones de zonisamida para el análisis de zonisamida QMS fue de 2,71 a 43,60 µg/ml, con una concentración media de 20,50 µg/ml. El rango de concentraciones de zonisamida para el método de HPLC fue de 2,30 a 44,70 µg/ml, con una concentración media de 21,42 µg/ml. Los resultados del análisis de regresión de Passing-Bablok del estudio se muestran a continuación. Pendiente (intervalo de confianza del 95%) Ordenada en el origen (intervalo de confianza del 95%) 0,92 (0,81 a 0,99) 1,67 (0,33 a 2,72) Coeficiente de correlación (r) 0,91 Error estándar de la estimación 4,17 Número de muestras 83 13

14 Estudio 2 En el segundo estudio, el rango de concentraciones de zonisamida para el análisis de zonisamida QMS fue de 5,39 a 49,63 µg/ml, con una concentración media de 21,53 µg/ml. El rango de concentraciones de zonisamida para el método de HPLC fue de 5 a 58 µg/ml, con una concentración media de 22,29 µg/ml. La edad de los pacientes oscilaba entre 2 y 80 años, con una media de 41 años. La relación entre varones y mujeres era del 43% al 53%. Los resultados del análisis de regresión de Passing-Bablok del estudio se muestran a continuación. Pendiente (intervalo de confianza del 95%) Ordenada en el origen (intervalo de confianza del 95%) 0,93 (0,88 a 0,98) 1,29 (0,43 a 2,24) Coeficiente de correlación (r) 0,93 (0,91*) Error estándar de la estimación 3,49 (4,70*) Número de muestras 145 (148*) *Valores atípicos incluidos en el análisis Estudio 3 En el tercer estudio, el rango de concentraciones de zonisamida para el análisis de zonisamida QMS fue de 2,59 a 49,49 µg/ml, con una concentración media de 20,69 µg/ml. El rango de concentraciones de zonisamida para el método de HPLC fue de 2,30 a 50,70 µg/ml, con una concentración media de 19,27 µg/ml. Los resultados del análisis de regresión de Passing-Bablok del estudio se muestran a continuación. 14

15 Pendiente (intervalo de confianza del 95%) Ordenada en el origen (intervalo de confianza del 95%) 1,06 (1,02 a 1,12) 0,18 (-0,37 a 0,74) Coeficiente de correlación (r) 0,98 Error estándar de la estimación 2,67 Número de muestras 97 Precisión La precisión se determinó tal como se describe en el documento NCCLS Protocol EP5-A. 21 Se llevaron a cabo dos estudios de precisión independientes. En cada estudio, se utilizaron mezclas de muestras de pacientes que representaban valores terapéuticos bajos, medios y altos, y un control comercial de suero humano con tres niveles de zonisamida. En el primer estudio, se analizó por duplicado cada nivel del control y de las muestras de pacientes, dos veces al día durante veinte días no consecutivos. En el segundo estudio, se analizaron los controles por duplicado y se analizó un solo tubo de las mezclas de muestras de pacientes por cada concentración. Hubo una diferencia de al menos dos horas entre los análisis realizados el mismo día. Se calcularon las medias y los valores de la DE y el % CV intraseriales y totales. A continuación se muestran resultados representativos de los datos combinados. 15

16 Estudio 1 Muestra n Media (µg/ml) Intraserial Total DE CV (%) DE CV (%) Mezcla de pacientes baja *24 7, ,84 11,5 Mezcla de pacientes media *24 26, ,09 8,0 Mezcla de pacientes alta *24 48, ,56 11,4 Control de nivel ,07 0,65 8,0 0,73 9,0 Control de nivel ,14 1,48 5,7 1,88 7,2 Control de nivel ,52 3,05 6,0 4,45 8,8 *Las mezclas de muestras de pacientes se analizaron en 12 días no consecutivos durante el estudio Estudio 2 Muestra n Media (µg/ml) Intraserial Total DE CV (%) DE CV (%) Mezcla de pacientes baja *24 7, ,84 11,5 Mezcla de pacientes media *24 26, ,09 8,0 Mezcla de pacientes alta *24 48, ,56 11,4 Control de nivel ,07 0,65 8,0 0,73 9,0 Control de nivel ,14 1,48 5,7 1,88 7,2 Control de nivel ,52 3,05 6,0 4,45 8,8 *Las mezclas de muestras de pacientes se analizaron en 12 días no consecutivos durante el estudio Especificidad Los estudios de interferencia se llevaron a cabo utilizando el documento NCCLS Protocol EP7-A como directriz. 22 Se evaluó la reactividad cruzada 16

17 con los principales metabolitos de la zonisamida. También se evaluaron otros medicamentos que se administran habitualmente con la zonisamida y algunas sustancias endógenas para determinar si estos compuestos afectan a la cuantificación de las concentraciones de zonisamida con el análisis de zonisamida QMS. Se añadieron concentraciones elevadas de estos compuestos y sustancias endógenas a mezclas de sueros (control) que contenían niveles terapéuticos altos y bajos de zonisamida. Las muestras se analizaron y a continuación se compararon las concentraciones de zonisamida de las muestras que contenían sustancias interferentes con las del suero control. Metabolitos La zonisamida pasa por un proceso de acetilación para formar N-acetil zonisamida (NAZ) y por uno de reducción para formar el metabolito de anillo abierto 2-sulfamoilacetilfenol (SMAP). De la dosis excretada, el 35% se recuperó en forma de zonisamida, el 15% como NAZ y el 50% como el glucurónido de SMAP. La reducción de la zonisamida a SMAP está mediada por la isozima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4). 1,23 Se llevaron a cabo estudios para investigar la reactividad cruzada del antisuero de la zonisamida QMS con los dos metabolitos principales. Se añadieron distintas concentraciones de NAZ y SMAP a suero normal humano con niveles conocidos de zonisamida (aproximadamente 12 y 36 µg/ml), y se procesaron con el análisis de zonisamida QMS. 17

18 Metabolito Concentración del metabolito (µg/ml) Sin zonisamida Porcentaje de reactividad cruzada Baja concentración de zonisamida Alta concentración de zonisamida NAZ 500 0,20 0,20 0, ND ND ND 50 ND ND ND 25 ND ND ND 5 ND ND ND SMAP 500 2,60 2,30 ND ,30 1,30 ND 50 2,90 ND 4, ,70 ND 5,70 5 9,30 ND 4,20 ND=No detectado Interferencia de otros fármacos Se llevaron a cabo estudios con el análisis de zonisamida QMS para determinar si alguno de los compuestos habitualmente administrados o estructuralmente similares a la zonisamida tenían algún efecto sobre la recuperación de la concentración de zonisamida. Se añadió una concentración elevada de cada compuesto a suero normal humano con niveles conocidos de zonisamida (aproximadamente 12 y 36 µg/ml) y las muestras obtenidas se analizaron junto con un control sérico de zonisamida. Todos los compuestos produjeron un error <5% en la detección de zonisamida. A continuación se indican los compuestos y las concentraciones evaluadas. 18

19 Sustancia interferente Concentración del interferente* Sustancia interferente Concentración del interferente* 10-hidroxi-carbamazepina 100 Fenitoína etil-2-fenilmalondiamida 1000 Fenobarbital 400 Ácido salicílico 500 Heparina 8500/U/L Ácido valproico 1000 Ibuprofeno 400 Cafeína 100 Lamotrigina 300 Carbamazepina 120 Leviteracetam 100 Carbamazepina-10,11-epóxido 120 Paracetamol 200 Ciclosporina A 40 Primidona 100 Clonazepam 0,5 Sulfametoxazol 400 Diazepam 10 Sulfisoxazol 1000 Eritromicina 200 Teofilina 250 Etosuximida 1000 Topiramato 250 Felbamato 1000 Trimetoprima 20 *µg/ml a menos que se indique lo contrario Sustancias endógenas Se añadieron concentraciones clínicamente elevadas de sustancias endógenas potencialmente interferentes a suero con niveles conocidos de zonisamida (aproximadamente 12 y 36 µg/ml). Se analizaron todas las muestras, junto con un control sérico de zonisamida, con el análisis de zonisamida QMS. Todas las sustancias produjeron un error <10% en la detección de zonisamida. A continuación se indican las sustancias endógenas y las concentraciones evaluadas. 19

20 Sustancia interferente Albúmina Bilirrubina Colesterol Hemoglobina Gammaglobulina Factor reumatoide* Triglicéridos* Ácido úrico* Concentración del interferente 12 g/dl 20 mg/dl 500 mg/dl 1150 mg/dl 12 g/dl 500 UI/mL 1500 mg/dl 20 mg/dl *Se preparó diluyendo una muestra normal de paciente con mezclas de suero humano a las que se añadió zonisamida 20

21 BIBLIOGRAFÍA 1. NDA : Zonegran (zonisamide) Capsules 25, 50, 100 mg. FDA Approved Labeling, Eisai Inc., Teaneck, NJ Mimaki T. Clinical pharmacology and therapeutic drug monitoring of zonisamide. Ther Drug Monit 1998;20: Oommen KJ, Mathews S. Zonisamide: A new antiepileptic drug. Neuropharmacol 1999;22(4): Johannessen SI, Battino D, Berry DJ, Bailer M, Kramer G, et al. Therapeutic drug monitoring of the newer antiepileptic drugs. Ther Drug Monit 2003; 25: Dasgupta A, Dean R, Saldana S, et al. Absorption of therapeutic drugs by barrier gels in serum separator blood collection tubes. Am J Clin Path 1994;101: Patsalos PN, Froscher W, Pisani F and M van Rijn C. The importance of drug interactions in epilepsy therapy. Epilepsia 2002;43(4): Moyer TP, Pippenger CE. Therapeutic Drug Monitoring. In: Burtis AC, Ashwood ER, editors. Tietz Textbook of Clinical Chemistry, Second Edition. Philadelphia, PA. WB Saunders, 1994; Tomson T, Johannessen SI. Therapeutic monitoring of the new antiepileptic drugs. Eur J Clin Pharmacol 2000; 55: Yamauchi T, Aikawa H. Efficacy of zonisamide: our experience. Seizure 2004; 13S:S Perruca E. Is there a role for therapeutic drug monitoring of new anticonvulsants? Clin Pharmakinet 2000; 38(3): Kochak GM, et al. Steady-state pharmacokinetics of zonisamide, an antiepileptic agent for treatment of refractory complex partial seizures. J Clin Pharmacol 1998; 38:

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