Dr. Alexandre Roca-Cusachs. Unidad de Hipertensión. Servicio de Medicina Interna. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

Transcripción

1 Existen diferencias de protección cardiovascular y de morbimortalidad cardiovascular entre combinaciones con una capacidad de reducción de la presión arterial similar? Por qué? Dr. Alexandre Roca-Cusachs. Unidad de Hipertensión. Servicio de Medicina Interna. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

2 Prevención de enfermedad coronaria y de eventos vasculares con la reducción de la presión arterial en un estudio de diseño factorial pacientes hipertensos ASCOT-HTA Atenolol ± bendroflumetiazida Diseño PROBE Amlodipino ± perindopril pacientes TC 6,5 mmol/l (250 mg/dl) ASCOT-lípidos Atorvastatina 10 mg Doble-ciego Placebo Estudio multinacional controlado, aleatorizado ASCOT: Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial; HTA: hipertensión arterial; PROBE: Prospective Randomized Outcome Blinded Evaluation (open treatment and blinded endpoint evaluation). TC: total cholesterol. Dahlof B, et al. Lancet 2005;366:

3 ASCOT. Eventos finales (resumen) Primarios IAM no-fatal IM (incl. silente) + EC fatal Secundarios IAM no-fatal IM (exc. silente) + EC fatal Total eventos coronarios Total eventos CV y procedimientos Mortalidad total Mortalidad CV AVC fatal y no-fatal ICC fatal y no-fatal Hazard ratio no ajustada (95% IC) 0,90 (0,79-1,02) 0,87 (0,76-1,00) 0,87 (0,79-0,96) 0,84 (0,78-0,90) 0,89 (0,81-0,99) 0,76 (0,65-0,90) 0,77 (0,66-0,89) 0,84 (0,66-1,05) NOTA: control tensional 0,50 0,70 1,00 1,45 2,00 similar en ambos brazos Mejor IECA CA Mejor betabloqueante diurético El área de los cuadrados es proporcional a la cantidad de información estadística ASCOT: Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial; AVC: accidente vascular cerebral; CA: calcioantagonista; CV: cardiovascular; EC: enfermedad coronaria; IAM: infarto agudo de miocardio; IC: intervalo de confianza; ICC: insuficiencia cardíaca congestiva; IECA: inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina; IM: infarto de miocardio. Dahlof B, et al. Lancet 2005;366:

4 CAFE: presión del pulso braquial y central aórtica según brazo de tratamiento PP braquial. Dif media (AUC) = -0,9 (-1,9, 0) mmhg Atenolol Amlodipino 56,2 55,3 p = 0, ,4 43,4 p < 0, l l l l l l l l l l l l l l 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 AUC PP central Dif media (AUC) = 3 (2,1, 3,9) mmhg Tiempo (años) AUC: área bajo la curva; CAFE: Conduit Artery Function Evaluation; PP: presión del pulso. Williams B, et al. Circulation 2006;113:

5 Cuanto antes reciben los pacientes amlodipino/perindopril, menos fracaso terapéutico se observa a largo plazo Cox regression analysis of development of resistant hypertension, % NEW Atenolol/thiazide HR 0.57 ( ), P < N = 3,666 untreated patients RRR 43% Amlodipine/perindopril «Posibles mecanismos que justifican esta protección incluyen una mayor reducción de la PA braquial, de la PA aórtica central, de la variabilidad de la PA y posiblemente de la rigidez arterial en comparación con el brazo betabloqueantes/tiazidas» 2011 HR: hazard ratio; PA: presión arterial; RRR: reducción del riesgo relativo. Adaptado de Gupta AK, et al. J Hypertens 2011;29:

6 ACCOMPLISH. Combinación fija de amlodipino con un inhibidor del sistema renina-angiotensina: eficacia en la prevención del riesgo cardiovascular NOTA: control tensional similar en ambos brazos Jamerson KA, et al. Am J Hypertens 2004;17:

7 Reducción de morbimortalidad. Estudio DEMAND NOTA: control tensional similar en los tres brazos Estudio comparativo multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo de 3,8 años con 380 pacientes hipertensos diabéticos sin nefropatía de manidipino/delapril 10/30 mg/día, delapril 30 mg/día o placebo. Se permitía añadir tratamiento antihipertensivo para alcanzar el objetivo de presión arterial. En el grupo control con placebo, el 90% de pacientes recibieron tratamiento. La diabetes se trató para conseguir HbA 1C < 7%. (Adaptado de Ruggenenti P, et al.) Ruggenenti P, et al. Hypertension 2011;58:

8 Acciones protectoras vasculares de calcioantagonistas y bloqueadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona Calcioantagonistas Efectos antioxidantes (reducción de la peroxidación de lípidos, disminución de la inhibición de la NOS, reducción del cociente glutatión oxidado:reducido) Regresión del engrosamiento de la íntima y la media Aumento de la expresión de la NOS Reducción de la rigidez arterial Inhibición de la proliferación de células musculares lisas Inhibición de la producción de la metaloproteinasa-1 y de la actividad colagenolítica Reducción de la variabilidad de presión arterial NOS: óxido nítrico sintetasa. Mizuno Y, et al. Am J Hypertens 2008;21: Bloqueadores del sistema reninaangiotensina-aldosterona Disminución del estrés oxidativo Aumento de la disponibilidad de óxido nítrico Acción antiinflamatoria Disminución de la agregabilidad plaquetar Actividad antifibrinolítica Disminución del remodelado vascular Regresión del engrosamiento de la íntima y la media Disminución de la vasoconstricción Incremento de la sensibilidad a la insulina

9 Cambio en IMVI (% respecto al inicio) tras tratamiento antihipertensivo y según grupo farmacológico Klingbeil A, et al. AJH 2003;115:41-6.

10 Incidencia de nuevos casos de diabetes: metaanálisis de 22 ensayos clínicos ( pacientes) Elliott WJ, et al. Lancet 2007;369:201-7.

11 Estudio STAR: diseño del estudio Washout period * **Verapamil SR/trandolapril 180/2mg Verapamil SR/trandolapril (od) or 240/4mg (od) 180/2mg (od) *** Subject screened Subject randomized Losartan/HCTZ 50/12.5mg (od) **Losartan/HCTZ 50/12.5 mg (od) or 100/25mg (od) *** End of treatment Weeks *If SBP 160 and < 180 mmhg or DBP 100 mmhg and < 110 mmhg 2 weeks after discontinuing antihypertensive therapy, subjects received clonidine 0.1mg bid. Subjects were to discontinue clonidine 2 days prior to baseline. If SBP 180 mmhg and/or DBP 110 mmhg, the subject was withdrawn from the study. ** Uptitration of verapamil SR/trandolapril or losartan/hctz for patients not controlled (SBP 130 mmhg). Protocolallowed additional antihypertensive medications to be added if SBP still 130 mmhg. *** Six-month extension period where all subjects received verapamil SR/trandolapril was available for all subjects completing the main study. Bakris G, et al. Diabetes Care 2006;29:

12 Cambio en glucosa plasmática a las 2 horas tras OGTT (mg/dl) Estudio STAR: resultado del objetivo principal Al final del estudio losartán/hctz incrementó la glucosa plasmática significativamente más que verapamilo SR/trandolapril tras sobrecarga oral de glucosa* p < 0,001 n = 107 NOTA: control tensional similar en ambos brazos n = 108 Verapamilo SR/trandolapril Losartán/HCTZ Valores iniciales: Verapamilo SR/trandolapril 144 mg/dl Losartán/HCTZ 142 mg/dl *Período medio de seguimiento para la OGTT de 45,5 semanas para el brazo verapamilo SR/trandolapril y 48,3 semanas para losartán/hctz. HCTZ: hidroclorotiazida; OGTT: prueba de sobrecarga oral de glucosa. Bakris G, et al. Dikabetes Care 2006;29:

13 Estudio ALPINE: diseño Lindholm LH. J Hypertens 2003;21:1563.

14 Estudio ALPINE: cambios lipídicos Lindholm LH. J Hypertens 2003;21:1563.

15 Ratio infusión glucosa (mg/kg/min) Sensibilidad a la insulina. Estudio DEMAND Clamp euglucémico hiperinsulinémico * * * * * * p = 0,03 vs. basal * * p ns vs. basal 0 (Adaptado de Ruggenenti P, et al.) Ruggenenti P, et al. Hypertension 2011;58:

16 Neuropatía y retinopatía. Estudio DEMAND (Adaptado de Ruggenenti P, et al.) Ruggenenti P, et al. Hypertension 2011;58:

17 Resumen A diferencia de otras combinaciones que utilizan betabloqueantes o diuréticos, la combinación de bloqueadores del sistema renina- angiotensinaaldosterona + calcioantagonistas comporta efectos metabólicos positivos. Este tipo de combinaciones ofrece, además, una gran protección de los órganos diana (vasos, corazón y riñón). Estas combinaciones han demostrado su superioridad gracias a una reducción mayor de los eventos en estudios de morbimortalidad. Los mecanismos implicados en esta mayor protección son múltiples: mejor perfil metabólico, mejores efectos vasculares, mejores efectos hemodinámicos.

18 Bibliografía 1. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG, Caulfield M, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA). Lancet 2005;366: Gupta AK, Nasothimiou EG, Chang CL, Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR; ASCOT investigators. Baseline predictors of resistant hypertension in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial (ASCOT): a risk score to identify those at high-risk. J Hypertens 2011;29: Jamerson KA, Bakris GL, Wun CC, Dahlöf B, Lefkowitz M, Manfreda S, et al. Rationale and design of the Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) trial: the first randomized controlled trial to compare the clinical outcome effects of first-line combination therapies in hypertension. Am J Hypertens 2004;17: Mizuno Y, Jacob RF, Mason RP. Effects of calcium channel and renin-angiotensi system blockade on intravascular and neurohormonal mechanisms of hypertensive vascular disease. Am J Hypertens 2008;21: Elliott WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-anlysis. Lancet 2007;369: Bakris G, Molitch M, Hewkin A, Kipnes M, Sarafidis P, Fakouhi K, et al; STAR Investigators. Differences in glucose tolerance between fixed-dose antihypertensive drug combinations in people with metabolic syndrome. Diabetes Care 2006;29: Lindholm LH, Persson M, Alaupovic P, Carlberg B, Svensson A, Samuelsson O. Metabolic outcome during 1 year in newly detected hypertensives: results of the Antihypertensive Treatment and Lipid Profile in a North of Sweden Efficacy Evaluation (ALPINE study). J Hypertens 2003;21: Williams B, Lacy PS, Thom SM, Cruickshank K, Stanton A, Collier D, et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation 2006;113: Klingbeil AU, Schneider M, Martus P, Messerli FH, Schmieder RE. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension. Am J Med 2003;115: Ruggenenti P, Lauria G, Iliev IP, Fassi A, Ilieva AP, Rota S, et al.; DEMAND Study Investigators. Effects of manidipine and delapril in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus: the delapril and manidipine for nephroprotection in diabetes (DEMAND) randomized clinical trial. Hypertension 2011;58(5):

19 Preguntas de debate Existen diferencias de protección cardiovascular entre combinaciones con una capacidad similar de reducir la presión arterial? Inhibidor de la enzima conversora de angiotensina + calcioantagonista frente a inhibidor de la enzima conversora de angiotensina + diuréticos? Es aplicable también en pacientes de menor riesgo cardiovascular?