TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA AVANZADO. Dr. M.A. Climent Instituto Valenciano de Oncología

Transcripción

1 TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA AVANZADO. Dr. M.A. Climent Instituto Valenciano de Oncología

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3 Influencia hormonal en cáncer de próstata Hypothalamus LHRH Testes Sertoli Cells Leydig Cells Pituitary FSH LH GnRH Receptor Other Target Tissues Testosterone Androgen Receptor Prostate

4 ENFERMEDAD METASTASICA. TRATAMIENTOS HORMONALES Para la deprivación de la estimulación androgénica: - orquiectomía bilateral - supresión de la LH-RH hipofisaria - análogos de la LH-RH - estrógenos - antiandrógenos esteroideos - inhibición de la acción androgénica en el receptor celular: - antiandrógenos esteroideos - antiandrógenos no esteroideos - flutamida - nilutamida - bicalutamida - Enzalutamida, ARN509 - inhibición de la síntesis de andrógenos suprarrenal e intratumoral: - abiraterona - octeronel (TAK700)

5 HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA ENFERMEDAD LOCALIZADA BIOLÓGICA RECAÍDA CLÍNICA SINTOMÁTICA PROGRESIÓN CASTRACIÓN-RESISTENTE PTR RT TTO. ADYUVANTE MESES DEPRIVACIÓN ANDROGÉNICA?

6 TRATAMIENTO NEO Y ADYUVANTE A CIRUGÍA The New England Journal of Medicine Copyright, 1999, by the M assac husetts Medical Socie ty VOLUME 341 December 9, 1999 NUMBER 24 IMMEDIATE HORMONAL THERAPY COMPARED WITH OBSERVATION AFTER RADICAL PROSTATECTOMY AND PELVIC LYMPHADENECTOMY IN MEN WITH NODE-POSITIVE PROSTATE CANCER Edward M. Messing, MD, Judith Manola, MS, Michael Sarosoy, MD, George Wilding, MD, E. David Crawford, MD, and Donald Trump, MD

7 TRATAMIENTO NEO Y ADYUVANTE A CIRUGÍA The New England ECOG 7887 Trial: Study Design Journal of Medicine Radical prostatectomy Copyright, + lymph 1999, by the node M assac dissection husetts Medical Socie ty VOLUME 341 (n=98) December 9, 1999 NUMBER 24 Randomized IMMEDIATE HORMONAL THERAPY COMPARED WITH OBSERVATION Immediate hormonal therapy AFTER RADICAL PROSTATECTOMY AND PELVIC Observation LYMPHADENECTOMY until (70% Goserelin, IN MEN WITH NODE-POSITIVE PROSTATE progression 30% bilateral orchiectomy) CANCER (n=51) (n=47) Edward M. Messing, MD, Judith Manola, MS, Michael Sarosoy, MD, George Wilding, MD, Messing EM et al. N E. Engl David J Med 1999; Crawford, 341(24): MD, and Donald Trump, MD Messing EM et al. J Urol. 2003; 169(suppl4): 396(Abs1480).

8 TRATAMIENTO NEO Y ADYUVANTE A CIRUGÍA Patients (%) Hormonal Therapy 7887 Trial: New vs England Observation After Surgery ECOG 7887 for Node-Positive Trial: Long-Term Study Prostate Design Survival Cancer Journal of Medicine Radical prostatectomy Immediate + Goserelin Therapy / orchiectomy (n=47) 1.0 Radical prostatectomy Radical prostatectomy only (n=51) Copyright, + lymph 1999, by the node M assac dissection Observation husetts Medical Socie ty (n=98) P= VOLUME 341 December 9, 1999 NUMBER 24 P= Randomized Prostate Cancer-Specific IMMEDIATE HORMONAL THERAPY Survival COMPARED WITH OBSERVATION Immediate 0.2 hormonal therapy AFTER RADICAL PROSTATECTOMY AND PELVIC Observation LYMPHADENECTOMY until 20 (70% Goserelin, P= IN MEN WITH NODE-POSITIVE PROSTATE progression 30% bilateral orchiectomy) CANCER 0.0 (n=51) 0 (n=47) 0 Overall 20 survival Cause-specific survival 120 Edward M. Messing, MD, Judith Manola, MS, Michael Sarosoy, MD, George Wilding, MD, Months Messing EM et al. N E. Engl David J Med 1999; Crawford, 341(24): MD, and Donald Trump, MD Messing EM et al. J N Urol. Engl 2003; J Med 169(suppl4): 1999; 341(24): 396(Abs1480)

9 MRC Study Medical Research Council Immediate versus deferred therapy in asymptomatic patients Stage D2 Stage C (T3) 987 patients Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Br J Urol 1997; 79(2):

10 Immediate vs Deferred Treatment for Advanced Prostate Cancer Medical Research Council Trial Major Complications 60 Immediate P< P< Deferred Frequency P=ns 21 P< Pathologic Fracture Cord Compression Ureter Obstruction Extraskeletal Metastases Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Br J Urol 1997; 79(2):

11 Survival (%) Survival Benefit of Earlier Hormone Therapy in Nonmetastatic Disease Early Hormones 25 P<0,01 Late Hormones Years Since Randomization Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Br J Urol 1997; 79(2):

12 Tto. hormonal precoz vs tardío Loblaw, D. A. et al. J Clin Oncol; 25:

13 Tto. hormonal precoz vs tardío

14 Tto. hormonal precoz vs tardío La indicación de tratamiento precoz no se establece de forma clara en la guías. Hay una tendencia creciente al tto. precoz (elevación PSA) Panel de expertos de ASCO: no establece una recomendación clara (no hay claro beneficio en la SG). Deben realizarse más estudios. DEBE VALORARSE CON EL PACIENTE LOS PROS Y CONTRAS Algunos factores clínicos y patológicos pueden ayudar en la decisión Gleason score alto PSA doubling time

15 ENFERMEDAD METASTASICA. BLOQUEO ANDROGÉNICO MÁXIMO. Asociación de antiandrógeno + castración (LH-RH ago). Conclusiones metanalisis (27 ensayos y 8275pts): El BAM aumenta supervivencia a 5a entre un 2-3% (límites de 0-5%). No hay diferencias de eficacia por grupos de edad. El BAM es algo inferior en pacientes M0

16 TRATAMIENTO HORMONAL. Efectos secundarios. acaloradas Disminución de la líbido. Ginecomastia Osteopenia Aumento de peso Depresión Anemia Disminución de masa muscular Hepatotoxicidad (antiandrógenos) Aumento de morbi-mortalidad cardiovascular tardía

17 TRATAMIENTO HORMONAL. Tratamiento intermitente La mayoría utilizan ADT hasta un nadir de PSA, momento en el que se para el tratamiento. Se reinstaura cuando el PSA alcanza un nivel predefinido y arbitrario entre 10 y 20 ng/ml. Se ha comunicado una disminución de los efectos adversos en los estudios clínicos. Estudios comparativos fase III con resultados dispares.

18 A phase III randomized trial comparing intermittent versus continuous androgen suppression for patients with PSA progression after radical therapy: NCIC CTG PR.7/SWOG JPR.7/CTSU JPR.7/UK Intercontinental Trial CRUKE/01/013. Background: In men with PSA recurrence after radical radiotherapy (RRT), intermittent androgen suppression (IAS) has been suggested by phase II trials to improve quality of life (QoL) but effects on survival are unknown. In this Intergroup randomized phase III trial, we compared IAS vs continuous androgen deprivation (CAD) to test for non-inferiority of IAS with respect to overall survival (OS). Methods: Eligible men had rising PSA > 3.0 ng/ml >1 year post RRT, either initial or salvage, for localized prostate cancer. Patients could receive up to 1 year of neo/adjuvant androgen deprivation therapy (ADT) completed >1 year prior. Stratification factors were time since RRT (>1-3 vs >3 years), initial PSA (<15 vs >15), prior radical prostatectomy and prior ADT. IAS was delivered for 8 months in each cycle with restart when PSA reached >10 ng/ml off treatment. Primary endpoint was OS; secondary endpoints included time to hormone refractory state (HR), QoL, cholesterol/hdl/ldl, duration of treatment/non-treatment intervals, time to testosterone and potency recovery. The independent DSMC recommended halting the trial after a planned interim analysis demonstrated that a pre-specified stopping boundary for non-inferiority was crossed. Results: 1,386 patients were randomized to IAS (690) or CAD (696) arms. Arms were balanced for important baseline factors. Median follow up was 6.9 years. IAS patients completed a median of 2 x 8 month cycles (range: 1-9). 524 deaths were observed (268 on IAS vs 256 on CAD). Median OS was 8.8 vs 9.1 years on IAS and CAD arms, respectively (HR 1.02, 95%CI ; p for non-inferiority [HR IAS vs CAD 1.25] = 0.009). The IAS arm had more disease related (122 vs 97) and fewer unrelated (134 vs 146) deaths. Time to HR was statistically significantly improved on the IAS arm (HR 0.80, 95%CI ; p = 0.024). IAS patients had reduced hot flashes, but otherwise there was no evidence of differences in AEs, including myocardial events or osteoporotic fractures. Conclusions: In men with PSA recurrence after RRT IAS, given as described herein, is non-inferior to CAD with respect to OS.

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23 HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA PROGRESIÓN CASTRACION-RESISTENTE PROGRESION BIOLÓGICA CLÍNICA SINTOMÁTICA TTO. HORMONAL DE 2ª LÍNEA SIPULEUCEL-T QUIMIOTERAPIA ZOLEDRÓNICO/DENOSUMAB ALPHARDIN-Ra223? 2ª LÍNEA QUIMIOTERAPIA HORMONOTERAPIA Ra 223 OTROS TTOS. PALIATIVOS

24 cuándo consideramos un paciente castración-resistente? Antes de considerar un paciente castración-resistente debe considerarse: - determinar los niveles de testosterona. - suspensión del antiandrógeno en caso de BAM: 20% de respuestas en niveles de PSA, sin efecto en supervencia - si no ha habido tto. previo, antiandrógenos: 20-30% de RO. Se ha descrito respuestas cruzadas entre antiandrógenos.

25 PACIENTES RESISTENTES A LA CASTRACIÓN DEBE MANTENERSE EL AGONISTA LH-RH? No hay estudios aletorizados que respondan esta pregunta Tenemos evidencias indirectas de hormonosensibilidad: Un 20-40% de los pacientes responden a una segunda maniobra hormonal Existen flares de la enfermedad si se administran andrógenos Análisis retrospectivo de 4 ensayos de ECOG (241 pts): en análisis de factores pronósticos hay beneficio en la supervivencia si se mantiene el tratamiento hormonal. Análisis retrospectivo de 5 ensayos de QT de SWOG (250 ptes): no encuentra diferencias en supervivencia.

26 HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA BIOLÓGICA PROGRESIÓN CASTRACIÓN-RESISTENTE ASINTOMÁTICO CLÍNICA SINTOMÁTICO PROGRESION? TTO. HORMONAL 2ª LÍNEA SIPULEUCEL-T ZOLEDRÓNICO/DENOSUMAB ALPHARADIN-Ra223 QUIMIOTERAPIA 2ª LÍNEA QUIMIOTERAPIA Ttos. Hormonales Ra 223 OTROS TTOS. PALIATIVOS

27 Vía de síntesis de andrógenos suprarrenales Cholesterol Desmolase Pregnenolone Progesterone Deoxy-corticosterone Corticosterone Renin Aldosterone 17α-OHpregnenolone CYP17 17αhydroxylase 17α OHprogesterone 11β-Hydroxylase 11-Deoxy-cortisol Cortisol CYP17 C17,20- lyase DHEA Androstenedione Testosterone 5α-reductase CYP19: aromatase DHT Estradiol

28 Mecanismo de acción de enzalutamida Enzalutamida es un inhibidor de la señalización del RA que inhibe la señalización del receptor de tres formas distintas: DHT 1. Bloquea la unión del RA 2. Impide la translocación nuclear Citoplasma Núcleo 3. Bloquea la unión y la activación del ADN Enzalutamida RA Enzalutamida Enzalutamida Tran et al. Science 2009;324:787 90; Watson et al. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107: RA, receptor androgénico; DHT, dihidrotestosterona

29 COU-AA-302 COU-AA-302: Diseño del estudio Patients Progressive chemonaïve mcrpc patients (Planned N = 1088) Asymptomatic or mildly symptomatic R A N D O M I Z E D 1:1 AA 1000 mg daily Prednisone 5 mg BID (Actual n = 546) Placebo daily Prednisone 5 mg BID (Actual n = 542) Efficacy end points Co-Primary: rpfs by central review OS Secondary: Time to opiate use (cancer-related pain) Time to initiation of chemotherapy Time to ECOG-PS deterioration TTPP Phase 3 multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study conducted at 151 sites in 12 countries; USA, Europe, Australia, Canada Stratification by ECOG performance status 0 vs. 1 V1.0

30 PREVAIL: Ensayo Clínico fase 3 de enzalutamida en CPRCm en progresión tras Deprivación Androgénica Pacientes: 1717 varones con CPRCm en progresión Asintomático/ levemente sintomático No Quimioterapia previa Se permitía uso con Corticoides pero no era obligatorio R A N D O M I Z A D O 1:1 Enzalutamida 160 mg/día (capsulas) n=872 Placebo n=845 Objetivos Co-primarios: SG rpfs CRPCm=Cáncer de Próstata resistente a castración metastásico SG=Supervivencia Global; rpfs=supervivencia Libre de Progresión Radiográfica. Beer TM, et al. ASCO-GU 2014; Oral presentation; ClinicalTrials.gov identifier: NCT Enzalutamida no está autorizado en indicación prequimioterapia

31 Progression-Free (%) COU-AA-302 Objetivo principal: SLP radiológica AA + P (median, mos): NR PL + P (median, mos): 8.3 HR (95% CI): 0.43 ( ) P value: < AA + P PL + P Time to Progression or Death (Months) AA PL V1.0 Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

32 PREVAIL: Superviencia libre de progresión radiológica rpfs (%) 100 HR=0.186 (95% CI: ); p< Enzalutamida Placebo Meses Enzalutamida, n Placebo, n Estimated Mediana estimada de rpfs, meses (95% IC): Enzalutamida: NYR (13.8, NYR); Placebo: 3.9 (3.7, NYR = Not 5.4) Yet Reached IC=intervalo de confianza; HR=hazard ratio; rpfs=supervivencia libre de progresión radiográfica. Beer TM, et al. ASCO-GU 2014; Oral presentation. Enzalutamida no está autorizado en indicación prequimioterapia

33 Survival (%) COU-AA-302 Objetivo principal: superviencia global AA + P PL + P Time to Death (Months) AA + P (median, mos): NR PL + P (median, mos): 27.2 HR (95% CI): 0.75 ( ) P value: AA PL V1.0 Pre-specified significance level by O Brien-Fleming Boundary = Data cutoff 20/12/2011 Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

34 Supervivencia (%) PREVAIL: Supervivencia 100 HR=0.706 (95% CI: ); p< Placebo Enzalutamida Meses Enzalutamida, n Placebo, n Mediana estimada de SG, meses (95% IC): Enzalutamida: 32.4 (30.1, NYR); Placebo: 30.2 (28.0, NYR) NYR = Not Yet Reached Beer TM, et al. ASCO-GU 2014; Oral presentation. Enzalutamida no está autorizado en indicación prequimioterapia

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37 HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA BIOLÓGICA PROGRESIÓN CASTRACIÓN-RESISTENTE ASINTOMÁTICO CLÍNICA SINTOMÁTICO PROGRESION TTO. HORMONAL 2ª LÍNEA SIPULEUCEL-T ZOLEDRÓNICO/DENOSUMAB ALPHARADIN-Ra223? QUIMIOTERAPIA 2ª LÍNEA QUIMIOTERAPIA Ttos. hormonales OTROS TTOS. PALIATIVOS

38 Mitoxantrone for Advanced Prostate Cancer: Overall Survival Median survival: M + H: 12.3 months H: 12.6 months Tannock et al, J. Clin. Oncol., 1996 Kantoff PW, J Clin Oncol 1999

39 TAX327. Study Design Stratification: Pain level PPI 2 or AS 10 vs. PPI < 2 or AS < 10 KPS 70 vs. 80 R A N D O M I Z E Docetaxel 75 mg/m 2 q3 wks + Prednisone 5 mg bid Docetaxel 30 mg/m 2 wkly 5 of 6 wks + Prednisone 5 mg bid Mitoxantrone 12 mg/m 2 q3 wks + Prednisone 5 mg bid Treatment duration in all 3 arms = 30 wks

40 Probability of Surviving Supervivencia global Docetaxel 3 wkly Docetaxel wkly Mitoxantrone Median survival Hazard (mos) ratio P-value Combined: D 3 wkly: D wkly: Mitoxantrone Months

41 Secondary Objectives Response Rates Docetaxel 3 wkly Docetaxel wkly Mitoxantrone Pain Response Rate* n, evaluable Response rate (%) P-value (vs. mitoxantrone) PSA Response Rate* n, evaluable PSA response rate (%) P-value (vs. mitoxantrone) < Tumor Response Rate* n, evaluable Response rate (%) P-value (vs. mitoxantrone) * Determined only for patients with pain or PSA 20 or measurable disease at baseline, respectively

42 Schema R D/E* Docetaxel 60 mg/m 2 IV D2 every 21 days Estramustine 280 mg po TID, D1-5 Premedication: Dexamethasone 20 mg PO TID starting evening of D1 M/P Mitoxantrone 12 mg/m 2 IV every 21 days Prednisone 5 mg po BID continuously *Per protocol amendment January 15, 2001: Coumadin 2 mg PO daily + ASA 325 mg PO daily was added Docetaxel and mitoxantrone doses could be increased to 70 mg/m 2 and 14 mg/m 2, respectively, if no grade 3 or 4 toxicities were seen in cycle 1

43 Overall Survival 100% 80% # at Risk D+E 338 M+P 336 # of Deaths Median in Months % HR: 0.80 (95% CI 0.67, 0.97), p = % 20% 0% Months 36 48

44 ESTUDIOS EN MARCHA CON DOCETAXEL + NUEVAS MOLECULAS Docetaxel +/- calcitriol (ASCENT) x Docetaxel +/- atrasentan (SWOG/Intergroup) x Docetaxel +/- ZD 4054 x Docetaxel +/- bevacizumab (CALGB 90401) x Docetaxel +/- lenidomida x Docetaxel +/- dasatinib X Docetaxel +/- clustirsen X

45 HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA BIOLÓGICA PROGRESIÓN CASTRACIÓN-RESISTENTE ASINTOMÁTICO CLÍNICA SINTOMÁTICO PROGRESION? TTO. HORMONAL 2ª LÍNEA SIPULEUCEL-T ZOLEDRÓNICO/DENOSUMAB ALPHARADIN-Ra223 QUIMIOTERAPIA 2ª LÍNEA QUIMIOTERAPIA Ttos. Hormonales Ra 223 OTROS TTOS. PALIATIVOS

46 TROPIC: Study Design 146 Centers in 26 Countries mcrpc patients progressing during and after treatment with a docetaxel-based regimen (N=755) R A N D O M I Z E cabazitaxel 25 mg/m² q 3 wk + prednisone* for 10 courses (CBZP) (n=378) mitoxantrone 12 mg/m² q 3 wk + prednisone* for 10 courses (MP) (n=377) *Oral prednisone/prednisolone: 10 mg daily. Stratification factors ECOG PS (0, 1 vs 2) Measurable vs nonmeasurable disease Premedication Premedication in the cabazitaxel group: antihistamine, steroid, and H₂ antagonist administered by IV infusion at least 30 minutes prior to each dose of cabazitaxel Antiemetic prophylaxis was administered when necessary

47 Proportion of OS (%) Primary Endpoint: Overall Survival Updated ITT Analysis* MP CBZP Median OS (months) Hazard ratio % CI P-value < % reduction in risk of death Censored MP CBZP Combined median follow-up: 13.7 months Time (months) Number at Risk MP CBZP * Data cut-off 3/10/

48 Most Frequent Treatment-Emergent Adverse Events* MP (n=371) CBZP (n=371) All grades (%) Grade 3 (%) All grades (%) Grade 3 (%) Any adverse event Febrile neutropenia Diarrhea Fatigue Back pain Nausea Vomiting Hematuria Neutropenia 87, ,5 81,7 Abdominal pain *Sorted by 2% incidence rate for grade 3 events in the cabazitaxel arm.

49 ALEATORIZACIÓN 2:1 Fase III: COU-AA-301 Ensayo fase III, multinacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para estudiar los beneficios clínicos de abiraterona junto a prednisona, en pacientes con cáncer de prostata metastásico que han progresado tras uno o varios regímenes de quimioterapia N=1195 Pacientes 1 o 2 regímenes de QT previa, uno de ellos docetaxel Abiraterona 1000 mg día Prednisona 5 mg BID N=797 Placebo Prednisona 5 mg BID n=398 Objetivo principal OS Objetivos secundarios (ITT) TTPP rpfs Repuesta PSA

50 FASE III COU-AA-301 : Análisis Final Supervivencia Mediana de seguimiento: 20.2 months Mediana de duración de tratamiento: 8 meses con AA vs. 4 meses con placebo Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)

51 FASE III COU-AA-301: Perfil de tolerancia Efectos adversos en su mayoría leves, fácilmente manejables, y reversibles. Sin toxicidad hematológica asociada al tratamiento.

52 Fase III: Ensayo AFFIRM de enzalutamida en pacientes con mcprc después de la quimioterapia AFFIRM es un ensayo de fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo n = 1199 mcprc 1 2 regímenes de quimioterapia previos* R 2:1 Enzalutamida 160 md/día (n = 800) Placebo por día (n = 399) * 1 docetaxel (el uso de glucocorticoides se permitió, pero no se requirió) Objetivo primncipal: Supervivencia global Variables de estratificación: ECOG (0 1 frente a 2) cuestionario abreviado del dolor Brief Pain Inventory (<4, 4) Scher et al. N Engl J Med 2012; 367: <

53 Supervivencia (%) AFFIRM: Supervivencia global HR = 0,63 (IC del 95%: 0,53 0,75); p <0,001 reducción del 37% en el riesgo de muerte Enzalutamida: 18,4 meses (IC del 95%: 17,3 NA) Placebo: 13,6 meses (IC del 95%: 11,3 15,8) Diferencia de 4,8 meses en la mediana de la supervivencia global N o en riesgo: Enzalutamida, n = Placebo, n = Duración de la supervivencia global (meses) IC, intervalo de confianza; HR = Hazard ratio; NA, no alcanzado todavía Scher et al. N Engl J Med 2012; 367: <

54 AFFIRM: resumen de AA Acontecimientos adversos, n (%) Acontecimientos totales (todos los grados) Enzalutamida (n = 800) Placebo (n = 399) Acontecimientos de grado 3 Enzalutamida (n = 800) Placebo (n = 399) 1 acontecimientos adversos 785 (98) 390 (98) 362 (45) 212 (53) Cualquier acontecimiento adverso grave Interrupciones debidas a acontecimientos adversos Acontecimientos causantes de muerte Acontecimientos adversos de interés, n (%) 268 (34) 154 (39) 227 (28) 134 (34) 61 (8) 39 (10) 37 (5) 28 (7) 23 (3) 14 (4) 23 (3) 14 (4) Cansancio 269 (34) 116 (29) 50 (6) 29 (7) Trastornos cardíacos (cualquiera) 49 (6) 30 (8) 7 (1) 8 (2) Infarto de miocardio 2 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 2 (<1) Alteración transaminasas* 8 (1) 6 (2) 3 (<1) 3 (<1) Convulsiones 7 (<1) 0 5 (<1) 0 N Engl J Med 2012; 367: <

55 ALPHARADIN: RADIUM 223

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57 ALPHARADIN: RADIUM 223

58 HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA BIOLÓGICA PROGRESIÓN CASTRACIÓN-RESISTENTE ASINTOMÁTICO CLÍNICA SINTOMÁTICO PROGRESION TTO. HORMONAL 2ª LÍNEA SIPULEUCEL-T ZOLEDRÓNICO/DENOSUMAB ALPHARADIN-Ra223 QUIMIOTERAPIA 2ª LÍNEA QUIMIOTERAPIA Ttos. Hormonales Ra 223? OTROS TTOS. PALIATIVOS

59 ENFERMEDAD METASTASICA. OTROS TRATAMIENTOS. Tratamiento paliativo exclusivo. Radioterapia paliativa. Tratamiento focalizado en el hueso: Acido zoledrónico Denosumab Isótopos radiactivos: Estroncio-89 Samarium-153 ALPHARADIN: RA225

60 A randomized, placebo-controlled trial of acid in patients with hormone-refractory refractory metastatic prostate carcinoma 19 controlled trial of zoledronic R A N D O M I Z E D N=214 N=208 Zoledronic acid q3wk + daily oral vit D 400UI and calcium 500mg Placebo q3wk + daily oral vit D 400UI and calcium 500mg 0 15 months Core analysis 24 months Final analysis Saad et al. JNCI 2002;94:1458 Saad et al. JNCI 2004; 96:879

61 Percent of patients Saad et al. JNCI 2004; 96: Proportion (%) of Patients With Each SRE 22% reduction Radiation to bone Fractures 4 Spinal cord compression Antineoplastic therapy 2 4 Surgery to bone 0 1 Hypercalcemia Zoled acid 4 mg (N = 214) Placebo (N = 208)

62 Percent without event 23 Delayed Time to First SRE Median, days P value ZOL 4 mg Placebo days Time, days* ZOL 4 mg Placebo *After start of study drug. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:

63 TOXICIDAD ASOCIADA AL TRATAMIENTO CON ACIDO ZOLEDRÓNICO EFECTO ADVERSO Ac.ZOL. PLACEBO Dolor óseo 50,5% 61,1% Nausea 36 % 37 % Vómitos 21,5% 20,7% Astenia 32,7% 25,5% Mialgia 24,8% 17,8% Debilidad 21% 19,2% Diarrea 16,8% 15,4% Anorexia 20,1% 17,3% Fiebre 20,1% 13% Edema EEII 19,2% 13% Mareos 17,8% 11,5% Hipocalcemia (III/IV) 2% Renal (III) 3,3% 1% Renal (I-III) 15,2% 11,5%

64 La resorción ósea depende del ligando RANK, un mediador clave de la actividad de los osteoclastos El ligando RANK es esencial para la formación, función y supervivencia de los osteoclastos RANKL RANK Factores de crecimiento Hormonas Citocinas CFU-M Osteoclasto antes de la fusión Osteoclasto multinucleado Osteoclasto maduro Linaje de osteoblastos RANK, Receptor activador del factor nuclear KappaB CFU-M, Unidad Formadora de colonias-macrófagos Hueso Adaptado de Boyle WJ et al. Nature 2003;423:

65 Mecanismo de acción del denosumab RANKL RANK Denosumab CFU-M Osteoclasto antes de la fusión Factores de crecimiento Hormonas Citocinas Osteoclasto multinucleado Osteoclasto inactivo Linaje de Osteoblastos Hueso RANK = Receptor Activator of Nuclear Factor-kappa B CFU-M = colony forming unit macrophage

66 Prostate cancer: Randomized, Double-Blind, Active- Controlled study, phase 3 trial Key Eligibility Criteria Adult histologically confirmed prostate cancer Prior or current radiographic evidence of at least 1 bone metastasis Documented failure of at least one hormonal agent, evidenced by rising PSA Serum testosterone < 50 ng/dl ECOG 1 performance status of 0, 1, or 2 No prior or current IV bisphosphonate use Denosumab 120 mg SC + Placebo IV infusion over 15 minutes Q4W E E N N R D O L O L F M E N T EOS * N = 1901 Placebo SC + Zoledronic acid 4 mg IV infusion over 15 minutes Q4W S T U D Y Study Week Screening/Enrollment Treatment Period

67 Time to First On-Study SRE

68 Adverse Events of Interest Subject incidence, n (%) Zoledronic Acid (N = 945) Denosumab (N = 943) Infectious AEs 375 (39.7) 402 (42.6) Infectious serious AEs 108 (11.4) 130 (13.8) Acute phase reactions (first 3 days) 168 (17.8) 79 (8.4) Renal AEs* 153 (16.2) 139 (14.7) Cumulative rate of osteonecrosis of the jaw (ONJ) 12 (1.3) 22 (2.3) Year 1 5 (0.5) 10 (1.1) Year 2 8 (0.8) 22 (2.3) Hypocalcemia 55 (5.8) 121 (12.8) New primary malignancy 10 (1.1) 18 (1.9) *Includes renal failure, increased blood creatinine, acute renal failure, renal impairment, increased blood urea, chronic renal failure, oliguria, hypercreatininemia, anuria, azotemia, decreased creatinine renal clearance, decreased urine output, abnormal blood creatinine, proteinuria, decreased glomerular filtration rate, and nephritis. P = 0.09 Fizazi K. et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl. ASCO 2010). Abstract LBA4507 and Oral Presentation

69 Castration Resistant Prostate Cancer Only PSA Metastatic disease Without symptoms Mildly symptoms Very symptomatic No treatment 2nd line hormonal treatment Sipuleucel-T*/Abirateorna/enza Zoledronic acid/denosumab* /Ra225*( If bone metastases Paliative care / Clinical Trial Docetaxel - Prednisone Metastatic disease after docetaxel faliure Cabazitaxel Prednisone Abiraterone/enzalutamida Docetaxel / Mitoxantrone + Prednisone / Other CT * Not aproved by EMEA Zoledronic acid / denosumab*/ra225 (if bone metastases) Paliative care / Clinical trial

70 DENOSUMAB/ZOLEDRONICO ABIRATERONA ENZALUTAMIDA ALPHARADIN (RA 223 SIPULEUCEL-T QUIMIOTERAPIA CON DOCETAXEL ALPHARADIN RA 223 CABAZITAXEL ENZALUTAMIDA ABIRATERONA RADIOTERAPIA PALIATIVA ENSAYO CLINICO

71 Muchas gracias por su atención