Anomalías físicas menores y esquizofrenia: revisión de la literatura

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1 Revisión J.G. Franco 1, 2 J. Valero 1 A. Labad 1 Anomalías físicas menores y esquizofrenia: revisión de la literatura 1 Hospital Psiquiatric Universitari Institut Pere Mata IISPV Universitat Rovira i Virgili Reus (Tarragona), España 2 Universidad Pontificia Bolivariana Facultad de Medicina Medellín, Colombia La esquizofrenia es considerada una enfermedad del neurodesarrollo por muchos autores. Saber si en los pacientes hay variantes morfológicas producidas durante el desarrollo de áreas anatómicas diferentes al cerebro y entender la relación de esas variantes con el desarrollo cerebral o con la exposición prenatal a posibles noxas, podría dar pistas sobre los eventos que llevan al trastorno. Variantes morfológicas inespecíficas producidas durante el primer y segundo trimestre de gestación denominadas anomalías físicas menores (AFM) que pueden ser usadas como marcadores de riesgo de una enfermedad en personas susceptibles se vienen relacionando con la esquizofrenia, independientemente de la región anatómica en la que se presenten. La importancia de estas anomalías en relación con la esquizofrenia estaría dada porque podrían ser el reflejo de un sustrato (esquizotaxia) heredado o adquirido como consecuencia de alguna injuria(s) que resultaría en la enfermedad en personas susceptibles. Esta idea se apoya además en evidencia indirecta proporcionada por estudios con familias, entre otros. Por otro lado, el rol de las AFM en otros trastornos del neurodesarrollo es similar al propuesto en la esquizofrenia. Palabras clave: Esquizofrenia. Morfogénesis. Marcadores biológicos. Etiología. Fenotipo. Actas Esp Psiquiatr 2010;38(6):36571 Minor physical anomalies and schizophrenia: literature review Schizophrenia is considered for many authors as a disease of neurodevelopment. Know if there are morphological variants in the patients produced during Correspondencia: Dr. José G. Franco Carretera del Institut Pere Mata s/n 43206, Reus Tarragona (España) Correo electrónico: josefranco11@hotmail.com development of anatomical areas others than the brain and understand the relation of those variants with the brain development or with prenatal exposition to possible noxas could give clues about the events conducting to the disorder. Morphological unspecific variants generated during the first and second gestation trimester denominated minor physical anomalies (MPA) that can be used as risk markers of a disease in susceptible persons have been related with schizophrenia independently of the anatomical region they are. The importance of these anomalies in relation with schizophrenia is that they might be the reflex of a substratum (schizotaxia) inherited or acquired as a consequence of some injuries(s) that become into the disease in susceptible persons. Moreover this idea is supported in indirect evidence provided by studies with families, between others. In the other hand the role of the MPA in other disorders of neurodevelopment is similar to the one proposed in schizophrenia. Key words: Schizophrenia. Morphogenesis. Biological markers. Etiology. Phenotype. INTRODUCCIÓN Aunque hay varias teorías sobre la etiología de la esquizofrenia, uno de los modelos más aceptados es el que la considera como una enfermedad del neurodesarrollo 1. Esta hipótesis se sustenta en evidencia como la mayor frecuencia de antecedentes de problemas durante la gestación o los primeros meses de vida: hipertensión inducida por el embarazo 2, bajo peso al nacer 3, exposición prenatal a la influenza 4, 5 o exposición intrauterina o postnatal temprana a toxoplasma 6, entre otros factores 711. A esto se suma el hecho de que no ha sido posible evidenciar de forma consistente signos de neurodegeneración 12, 13 o neurotoxicidad de la psicosis 14. Una prueba importante en contra de la hipótesis de la degeneración y a favor de que estamos frente a un trastorno del neurodesarrollo es la ausencia de gliosis (red fibrótica densa de neuroglia producida en un área de lesión degenerativa), o de alguna otra prueba concluyente de degeneración neuronal en estudios post mortem del tejido neuronal de personas con esquizofrenia Actas Esp Psiquiatr 2010;38(6):

2 Saber si hay alguna afectación morfológica producida durante la génesis de otras estructuras diferentes al cerebro, cuáles son esas estructuras y cuál es la relación de estas alteraciones morfológicas con la exposición prenatal a posibles noxas o con el desarrollo cerebral, podría dar más pistas sobre los eventos que dan como resultado final la esquizofrenia. Este artículo es una revisión de la literatura científica más reciente sobre un tipo concreto de alteraciones morfológicas: las anomalías físicas menores (AFM) y su relación con la esquizofrenia. CONCEPTO DE AFM Hace más de 100 años, Thomas Clouston (1891) observó que algunos sujetos con psicosis ( adolescent insanity ) tenían algunas peculiaridades físicas como anomalías en el paladar. Kraepelin también describió signos de degeneración empequeñecimiento o deformidad del cráneo deformidades en las orejas en personas con demencia precoz 18, 19. En las últimas décadas se ha estudiado la presencia de anomalías físicas en esquizofrenia y en enfermedades relacionadas con el neurodesarrollo, como el autismo; las AFM son variantes morfológicas que se producen durante el primer y segundo trimestre de gestación, que no son especificas de ningún trastorno, más o menos sutiles sin impacto funcional o cosmético importante que pueden ser usados como marcadores de riesgo de una enfermedad en personas susceptibles; esto último es particularmente cierto cuando en un individuo con un factor de riesgo conocido para una enfermedad coinciden varias AFM 20. Las AFM son debidas a causas genéticas (no necesariamente por que haya un trastorno genético, sino también como variantes de la normalidad), ambientales o a una combinación de ambas 21 ; en algunos casos siguen un patrón familiar y en otros, como en el síndrome de Down, están asociadas a defectos cromosómicos en los que la trisomía podría permitir una mayor varianza en la expresión genética con el consecuente fenotipo asociado 22. Las AFM también se han asociado a una gran variedad de injurias ambientales (teratogénesis) durante la gestación, incluyendo infecciones maternas, sangrado, exposición a tóxicos y anoxia fetal que actuarían sobre el desarrollo programado genéticamente 23. Evaluación de las AFM Waldrop et al. 24 evaluaron la relación de las AFM con el comportamiento en niños preescolares, para lo cual diseñaron una escala, Green et al. 25 hicieron una versión revisada de la escala Waldrop para valorar las AFM que fue adaptada al español por Anguiano et al. 26 para puntuar esta adaptación se valoran 6 zonas anatómicas: cabeza, ojos, oídos, boca, manos y pies; para cada una de estas partes del cuerpo hay varios ítems (14, sumando los de todas las zonas, con un intervalo de puntuación entre 0 y 22 para toda la escala), el instrumento tiene dibujos de los ítems en las diversas zonas y una hoja de puntuación, en resumen, los aspectos importantes a buscar en cada parte anatómica son: Cabeza: Pelo (calidad de las fibras del cuero cabelludo Ej.: fino o eléctrico), microcefalia o macrocefalia. Ojos: pliegue palpebral, hipertelorismo. Oídos: implantación baja de las orejas, dirección anómala del lóbulo y malformaciones de las orejas. Boca: forma del paladar (ojival o plano), presencia de surcos grandes en la lengua. Manos: 5º dedo curvado, presencia de surco transverso en la palma. Pies: tercer dedo más largo que el segundo, sindactilia, espacio amplio entre el 1er y 2º dedo. Esta escala que valora un grupo heterogéneo de aspectos físicos que no necesariamente tienen una importancia etiológica concreta, se ha usado en la mayoría de estudios sobre AFM en esquizofrenia (v. epidemiologia) aunque ha sido objeto de críticas debido a esta heterogeneidad 27, 28, lo que ha llevado al desarrollo de otros instrumentos, por ejemplo Trilex et al. 29 propusieron diferenciar las AFM que son consecuencia especifica de la morfogénesis y por tanto, según estos autores, relevantes en el estudio de la esquizofrenia de otras que podrían ser fenogenéticas (variantes producidas durante el desarrollo), ellos proponen un listado diferenciado para valorar la presencia o ausencia de 31 malformaciones morfogenéticas y 26 variantes fenogenéticas, sin embargo, en los 50 pacientes con esquizofrenia que evaluaron con estos listados encontraron tanto malformaciones morfogenéticas (específicamente: surcos prominentes en la lengua, frenula bucal múltiple y hemangiomas), como fenogenéticas (concretamente: pabellones auriculares prominente y lengua grande). Un enfoque más reciente para la medición de las AFM, que ha sido usado para valorar personas con esquizofrenia propone la evaluación tridimensional por medio de hologramas láser, Buckley et al 30 encontraron con esta técnica que pacientes con esquizofrenia en quienes valoraron puntos específicos en el rostro tiene una elongación superoinferior de este en comparación con controles sanos. Lloyd et al. 31 llaman la atención sobre el posible impacto que puede tener la edad de las personas estudiadas con herramientas para valorar AFM, los mayores de 60 años tienen una puntuación mayor en las escalas debida al envejecimiento normal (alopecia, cambios en la mandíbula y en las orejas) comparadas con menores de 60. MORFOGENESIS, AFM Y ESQUIZOFRENIA La disfunción cerebral en la esquizofrenia implica alteraciones en vías prefronto/ciguladoestriatopalidusta 366 Actas Esp Psiquiatr 2010;38(6):

3 lamocortico/frontotemporales que involucran conexiones aferentes y eferentes hasta y desde la línea media 32, en estudios de cerebros (post mortem) se reportan anomalías en la citoarquitectura congruentes con alteraciones en el neurodesarrollo temprano/medio en zonas mediales del lóbulo temporal y el lóbulo frontal 33, 34. Durante el desarrollo fetal temprano la morfogénesis cerebral y craneofacial están estrechamente relacionadas y comparten un origen ectodérmico común, las alteraciones morfológicas pueden ir desde muy severas (probablemente producidas en etapas más tempranas del desarrollo) hasta AFM y son marcadores de alteraciones en la génesis de los órganos durante el final del primer trimestre o al inicio del segundo trimestre de gestación 34, 35. En estudios de neuroimagen, las AFM se han asociado con aumento del tamaño del tercer ventrículo (línea media) pero no con cambios en los ventrículos laterales El paladar, entendido como un ejemplo de las estructuras en las que puede haber AFM en relación con la esquizofrenia, se origina entre las semanas 6 a 9 de gestación y se sigue desarrollando hasta alcanzar su forma postnatal entre las semanas 16 a 17, se relaciona con un crecimiento vertical de la parte media del rostro y con ensanchamiento frontonasal; las alteraciones morfológicas asociadas con esquizofrenia probablemente indican injurias en este periodo embriológico 38. La formación hipocampal (hipocampogiro parahipocampal/corteza entorrinal) se diferencian durante las semanas 9 a 10 de gestación, la corteza parahipocampal y entorrinal tiene conexiones aferentes y eferentes no solo con el hipocampo sino también con áreas de asociación en los lóbulos frontal, parietal y temporal, todas estas estructuras están relacionadas con los déficit observados en pacientes con esquizofrenia y la reducción del volumen de la formación hipocampal asociada a esquizofrenia ha sido sustentada mediante metaanálisis 39. El periodo entre las semanas 9,5 y 13,5 es importante porque durante este se produce la diferenciación de la corteza entorrinal, además, hay una cercanía en el desarrollo de estructuras que han sido reportadas como alteradas en la esquizofrenia, como los tálamos 38. La comprensión de los mecanismos celulares y moleculares implicados en el desarrollo craneofacial y de otras estructuras en las que se han identificado AFM en asociación con la esquizofrenia podría ayudar en la búsqueda de genes e injurias al desarrollo relacionados con esta 38, pero no debe interpretarse que las anomalías son un requisito indispensable o característico de la enfermedad o que las únicas AFM que pueden servir como marcadores de la esquizofrenia son las craneales, ya que por una parte las AFM asociadas a este trastorno pueden estar en otras áreas anatómicas diferentes (v. epidemiologia) y por otra, el modelo de la esquizofrenia como una enfermedad del neurodesarrollo es dinámico e implica una serie de eventos que determinan su trayectoria desde etapas aparentemente premórbidas hasta el cuadro clínico establecido 28, 40. La verdadera importancia de las AFM en el contexto de la esquizofrenia estaría dada porque estas podrían ser el reflejo de un sustrato (no del trastorno sino de un rasgo esquizotaxia ) heredado o adquirido como consecuencia de alguna(s) injuria(s) que resultaría en la enfermedad en sujetos susceptibles 41, 42. EPIDEMIOLOGIA Weinberg et al. 43 en su metanálisis publicado en 2007 sobre AFM en esquizofrenia reportan más AFM valoradas según la escala Waldrop o alguna modificación de ésta, en personas con esquizofrenia comparadas con controles en 11 estudios diferentes (tamaño del efecto 1,131, p<0,001), sin que se evidenciara que el año de publicación, el uso de diversos criterios diagnósticos del trastorno (según el DSM III, el DSM IIIR o el DSM IV), el estudio de poblaciones de diferentes países, la heterogeneidad de los estudios o algún posible sesgo de publicación influyeran en el resultado. Según los 7 estudios en los que estos autores pudieron valorar la frecuencia de AFM por región anatómica, los pacientes presentan más AFM que los controles en cualquiera de las zonas valoradas: la cabeza, los ojos, las orejas, la boca, las manos y los pies (tamaño del efecto >1 p<0,05); la boca es la que presenta un mayor tamaño del efecto (2,65), seguida por la cabeza (tamaño del efecto: 2,55), los ojos (tamaño del efecto: 2,47), las manos (tamaño del efecto: 2,14), los pies (tamaño del efecto: 2,15) y las orejas con el tamaño del efecto más pequeño (1,42). El efecto del sexo sobre el neurodesarrollo y la enfermedad mental es un tema de gran relevancia 44, Akabaliev y Sivkov 45 evaluaron si en pacientes con esquizofrenia hay diferencias por sexo en la puntuación de la escala Waldrop, además compararon su muestra de personas con esquizofrenia con un grupo de controles sanos y encontraron que tanto los hombres como las mujeres tienen una mayor frecuencia de AFM en comparación con los controles, pero al comparar la frecuencia de AFM por sexo dentro del grupo de casos con esquizofrenia, los hombres tienen una puntuación mayor desde el punto de vista estadístico en la escala (mayor frecuencia de AFM) sólo para la zona de la cabeza (características del pelo, micro o macrocefalia). Otro aspecto estudiado en relación con la etiología de la esquizofrenia es la raza 46, DonovanLepore et al. 47 valoraron si hay diferencias en cuanto a la prevalencia de AFM, específicamente malformaciones en la cabeza y cara en un grupo de 32 caucásicos comparados con 20 afroamericanos, ambos grupos con diagnóstico especifico de esquizofrenia o de trastorno esquizoafectivo y no encontraron diferencia en cuanto a la distribución de estas variables antropométricas. Dean et al. 48 compararon la frecuencia de AFM en 42 inmigrantes afrocaribeños, 10 africanos negros y 12 asiáticos con la de estas anomalías en un grupo de 188 blancos en UK que con 57 Actas Esp Psiquiatr 2010;38(6):

4 sultaron por un primer episodio psicótico y no encontraron diferencias. ElisarrarásRivas et al. 49 también reportaron la presencia de AFM en un grupo de 20 mestizos de origen mejicano con diagnostico de esquizofrenia, estos hallazgos en conjunto apoyan la hipótesis de que las anomalías del neurodesarrollo no son menos importantes en la etiología de la psicosis en estos grupos étnicos. ESTUDIOS DE FAMILIAS Y OTROS En el estudio de familias de Maudsley 50 dividieron los pacientes con diagnostico de esquizofrenia en dos grupos, uno de personas con esquizofrenia no familiar (esporádica) y otro de pacientes con esquizofrenia familiar (familiares de primer grado con el diagnostico) y encontraron, según la escala Waldrop, un mayor índice de AFM en las personas con esquizofrenia esporádica, atribuyendo este hallazgo a que probablemente estas anomalías son marcadores de una agresión durante el desarrollo que estaría relacionada con la consecuente aparición de la esquizofrenia. Shiffman et al. 51 evaluaron si el índice de AFM (evaluadas en edades entre 11 y 13 años) en un grupo de 81 personas con riesgo genético para esquizofrenia (algún padre con el diagnostico), era mayor en quienes al cabo de 20 años de seguimiento desarrollaron algún trastorno del espectro de la esquizofrenia (esquizofrenia, trastorno esquizotípico de la personalidad, trastorno paranoide de la personalidad), que en los no, y encontraron que las AFM se asocian con mayor frecuencia a trastornos de dicho espectro en quienes si presentan alguno de dichos diagnósticos en comparación con quienes no (OR 3,53, IC95% 1,349,27), estos autores especulan que además de la predisposición genética hay alguna injuria durante el neurodesarrollo que llevaría a la aparición de trastornos del espectro de la esquizofrenia con las AFM como marcador en este grupo. Gourion et al. 52 exploraron la relación entre signos neurológicos blandos (incluida la valoración de la función integrativa funcional y de la coordinación motora) y AFM en familias nucleares de probandos con esquizofrenia (18 tríos compuestos por dos padres sanos y un hijo con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo y 42 controles sanos, sin historia personal o familiar de enfermedad mental) y reportan que los probandos presentan una mayor frecuencia de signos neurológicos blandos y AFM que el resto de la muestra, pero en relación a los signos neurológicos blandos hay una correlación intrafamiliar (tanto los pacientes como sus padres tienen mayor frecuencia de estos signos), mientras que para las AFM no hay correlación familiar; según sus hallazgos y los de otros estudios 53, los signos neurológicos blandos están relacionados con aspectos genéticos y las AFM están en relación con injurias ambientales. Por otro lado, se ha visto una asociación entre signos neurológicos blandos y predominio de características negativas y desorganizadas en la es quizofrenia mientras no está clara la asociación entre AFM y algún patrón sintomático concreto 54. Hata et al. 55 plantean la hipótesis de que la esquizofrenia de inicio temprano (antes de los 18 años) está más determinada por injurias epigenéticas que la de inicio posterior y reportan que al dividir un grupo de pacientes según la edad de inicio, las personas con esquizofrenia de inicio temprano presentan una mayor frecuencia de alteraciones en el perímetro cefálico, hipertelorismo, baja implantación de las orejas, paladar ojival, lengua con surcos prominentes, 5º dedo de la mano curvado, surco palmar transverso y espacio ancho entre el 1er y 2º dedo de los pies en comparación con aquellos en los que la enfermedad se diagnostica en edades posteriores. Mednick et al. 56 sugirieren que la interacción entre la predisposición genética y el estrés ambiental (injuria in útero) podría incrementar el riesgo de esquizofrenia, Green et al. 57 consideran que las AFM son un marcador de la ocurrencia de dicho estrés en individuos vulnerables. AFM EN OTROS TRASTORNOS Dado que las AFM son marcadores del desarrollo embriológico en general, han sido estudiadas en otros trastornos en los que se busca alteraciones en la morfogénesis durante la gestación temprana. Conocer el papel de dichas anomalías en esos trastornos podría ser de utilidad para entender la relación entre AFM y esquizofrenia. En el caso del trastorno afectivo bipolar (TAB) Green et al. 57 no pudieron demostrar una mayor frecuencia de AFM. Trixler et al. 58 estudiaron 30 pacientes con esquizofrenia, 30 con TAB y 30 sujetos sanos controlados por edad, sexo y origen étnico y encontraron que en el grupo de personas con esquizofrenia 6 tenían más de 5 AFM, 19 tenían entre 1 y 5 y 5 no tenían ninguna; en el grupo de TAB nadie tuvo más de 5 AFM, 20 pacientes tuvieron entre 1 y 5 y 10, no presentaban ninguna; en cuanto a los controles sanos, nadie presentó más de 5 AFM, 14 tenían entre 1 y 5 y 16 ninguna, el grupo de pacientes con esquizofrenia fue estadísticamente diferente de los otros dos y el de TAB no se diferenció desde el punto de vista estadístico de los sanos. Aunque estos hallazgos concuerdan con que el modelo del TAB no es el mismo que el de la esquizofrenia, es importante tener en cuenta que los estudios sobre AFM en trastornos afectivos son pocos y con tamaños muéstrales pequeños y en muchos casos no diferencias por subtipos de TAB o incluso si se trata de cuadros unipolares o bipolares 59. Varios estudios, la mayoría usando la escala Waldrop, han reportado una mayor frecuencia de AFM en personas con autismo, en concreto: más hipertelorismo, sindactilia y anomalías en la boca y en las orejas, en comparación con controles sanos o con hermanos sin el trastorno, los autores de estos trabajos proponen que la mayor frecuencia de AFM 368 Actas Esp Psiquiatr 2010;38(6):

5 en autismo apoya la hipótesis de que este es producido por alguna injuria al desarrollo embriológico durante el primer trimestre de gestación 60, 61. Strömland et al. 62 reportan el caso de niños expuestos in útero a la talidomida durante el primer trimestre de gestación, que presentaban autismo y malformaciones que van desde ausencia del pabellón auricular (anotia) en los casos severos a anomalías moderadas y déficit auditivo. Una de las debilidades de los estudios en autismo es la falta de controles adecuados para parear los casos ya que el autismo se asocia con alguna frecuencia a retraso mental y en el retraso mental hay una mayor prevalencia de AFM 63, lo que dificulta conocer si estas son verdaderamente asociadas al autismo o al retraso mental, en este sentido Rodier et al. 64 usaron datos del Estudio Epidemiológico de Nueva Escocia con los que se podía controlar el efecto del cociente intelectual sobre las AFM y encontraron que los niños con autismo sin retraso mental tienen alteración en la rotación de las orejas; estos autores llaman la atención sobre el hecho de que el disco ótico aparece en la semana 4 del desarrollo, lo que podría implicar que las causas del autismo habría que buscarlas durante el desarrollo temprano. Más recientemente, Hardan et al. 65 valoraron la distancia interorbital por medio de resonancia magnética en un grupo de 40 individuos con autismo y sin retraso mental comparado con 40 controles sanos y encontraron que en el grupo de personas con autismo la distancia interorbital y el radio interorbital/orbita son menores. CONCLUSIONES Las AFM son variantes morfológicas inespecíficas producidas durante el primer y segundo trimestre de gestación que pueden ser usadas como marcadores de riesgo de una enfermedad en personas susceptibles. Son debidas a causas genéticas (no necesariamente a un trastorno genético), ambientales o a una combinación de estas. Se han asociado a una gran variedad de injurias ambientales (teratogénesis) durante la gestación, incluyendo infecciones maternas, sangrado, exposición a tóxicos y anoxia fetal que actuarían sobre el desarrollo programado genéticamente. Los pacientes con esquizofrenia presentan más AFM en cualquiera de las zonas anatómicas valoradas con la escala Waldrop (herramienta más usada en el estudio de éstas): la cabeza, los ojos, las orejas, la boca, las manos y los pies en comparación con controles sanos. No debe interpretarse que las AFM son un requisito necesario para el desarrollo de la enfermedad, la verdadera importancia de estas anomalías en relación con la esquizofrenia sería que podrían ser el reflejo de un sustrato heredado o adquirido como consecuencia de injuria(s) que resultaría en la enfermedad en sujetos susceptibles. Esta idea se apoya además en evidencia indirecta proporcionada por diversos tipos de estudios, como los de familias, que sugirieren que la interacción entre la predisposición genética y el estrés ambiental (in útero) podría incrementar el riesgo de esquizofrenia y que las AFM son un marcador de la ocurrencia de dicho estrés en individuos vulnerables. Por otra parte, en el autismo (considerado también una enfermedad del neurodesarrollo) se ha reportado una alta frecuencia AFM, lo que está a favor de que alguna injuria al desarrollo durante el primer trimestre de gestación estuviera implicada en su etiología. Esto también apoya de manera indirecta lo planteado en relación con las AFM y la esquizofrenia. BIBLIOGRAFÍA 1. Weinberger DR. Implications of normal brain development for the pathogenesis of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1987;44: Kendell RE, Juszczak E, Cole SK. Obstetric complications and schizophrenia: a casecontrol study based on structured obstetric records. B J Psych 1996;168: Jones PB, Rantakallio P, Hartikainen AL, Isohanni M, Sipila P. Schizophrenia as a longterm outcome of pregnancy, delivery, and perinatal complications: a 28year followup of the 1966 North Finland general population birth cohort. Am J Psychiatry 1998;155: Mednick SA. Adult schizophrenia following prenatal exposure to an influenza epidemic. 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