Nuevos anticoagulantes orales. A. Andrés Servicio de Medicina Interna Hospital Dr. Moliner

Transcripción

1 Nuevos anticoagulantes orales A. Andrés Servicio de Medicina Interna Hospital Dr. Moliner

2 Cascada de la coagulación Es una secuencia compleja de reacciones proteolíticas que terminan con la formación de un coágulo de fibrina Se inicia por sustancias activadoras secretadas por el vaso lesionado y por las plaquetas Está formada por 2 vías: la extrínseca y la intrínseca, que se unen formando la vía común La consecuencia es el la transformación de fibrinógeno en fibrina, la cual formará una malla que englobará las células sanguíneas formando el coágulo

3 Cascada clásica de McFarlane Vía común Vía extrínseca Vía intrínseca

4 Nueva cascada de la coagulación

5 Fármacos anticoagulantes Inhibidores de los factores Vit.K dependientes: Dicumarínicos Acenocumarol Warfarina Inhibidores indirectos del factor Xa Heparina sódica HBPM Inhibidor sintético y selectivo del factor Xa (fondaparinux) Inhibidores directos del factor Xa Rivaroxaban Inhibidores directos de la trombina Dabigatran etexilato

6 Mecanismo de acción Todos inhiben la trombina, directa o indirectamente: REDUCCIÓN DE LA FORMACIÓN DE LA TROMBINA Bloqueo de la cascada por inhibición de otros factores (X, IX, VII, III): Antagonistas Vit. K, HNF, HBPM, inhibidores del factor X +/- INHIBICIÓN DE LA ACTIVIDAD DE LA TROMBINA Inhibidores directos de la trombina

7 Inhibidores de los factores Vit. K dependientes: Dicumarínicos La vit. K es indispensable para la síntesis de los factores II, VII, IX y X, prot. C y prot. S Warfarina y acenocumarol Ventajas Amplia experiencia de uso Via oral Coste Tratamiento de referencia Desventajas Inicio de acción lento Estrecha ventana terapéutica Necesidad de controles periódicos y ajuste de dosis Variabilidad interindividual Interacciones con alimentos y otros fármacos (P450) Hemorragias mayores documentadas (2-5% anual)

8 Inhibidores indirectos del factor Xa: Heparinas no fraccionadas, heparinas de bajo peso molecular y fondaparinux Ventajas Amplia experiencia Coste (HNF) Efecto predecible y pocas interacciones (HBPM) Efecto reversible con protamina (HNF) Desventajas Administración parenteral: iv (HNF), sc (HBPM, fondaparinux) Incomodidad de uso extrahospitalario Dosis no equivalentes entre diferentes HBPM Trombocitopenia

9 Anticoagulante ideal Características Inicio de acción rápido y VM corta Farmacocinética predecible Efecto anticoagulante predecible Administración por vía oral No implicación del CYP450 en su metabolismo Disponibilidad de antídoto Coste adecuado Consecuencias Fácil manejo en caso de sangrado. No precisa asociar otros anticoagulantes Dosificación más sencilla Dosis fija. No precisa monitorización Comodidad de uso extrahospitalario Sin interacción con fármacos ni alimentos Seguridad en caso de hemorragia Mejor desarrollo clínico

10 Inhibidores directos del factor Xa: Rivaroxaban (Xarelto ) Mecanismo de acción: Inhibición selectiva y competitiva del factor Xa, tanto del que está libre en plasma como del unido al coágulo. También inhibe el complejo protrombinasa Vía oral, un comprimido, una vez al día. Dosis fija independientemente de edad, peso y sexo Biodisponibilidad del 80% Concentración máxima a las 2 horas, VM 5-9 horas (ante cirugía programada, supender 18 horas antes) Efecto predecible: Aumento de la INR y del TTPA, proporcional a la concentración del fármaco No precisa monitorización Eliminación renal (2/3) y biliar (1/3) Uso en insuficiencia renal: CrCl >30 ml/min: Sin cambios CrCl ml/min: Usar con precaución CrCl<15 ml/min: No utilizar

11 Interacciones Inductores CYP3A4: Rifampicina, carbamazepina, fenobarbital Inhibidores CYP3A4: Azoles, antirretrovirales Anticoagulantes, HBPM Antiagregantes, AAS, clopidogrel, AINE Digoxina, atorvastatina, midazolam Alimentos Efectos adversos: Rivaroxaban Interaccionan (disminuyen acción) Interaccionan (potencian acción) Compatibles (riesgo de hemorragia) Compatibles (riesgo de hemorragia) No interaccionan No interaccionan Hemorragias, equimosis, astenia, anorexia, cefalea, mareo, aumento de transaminasas

12 Rivaroxaban versus enoxaparina en tromboprofilaxis tras artroplastia de cadera (RECORD1) Estudio randomizado, doble ciego pacientes sometidos a artroplastia de cadera, durante 5 semanas: Rivaroxaban 10mg/24h v.o. Enoxaparina 40mg/24h s.c. Resultados: El grupo tratado con rivaroxaban presenta una reducción del RR de ETV y muerte de entre el 70 y 88% respecto al grupo tratado con enoxaparina Los dos grupos presentaron similares tasas de hemorragias mayores

13 Rivaroxaban versus enoxaparina en tromboprofilaxis tras artroplastia total de rodilla (RECORD3) Estudio randomizado, doble ciego pacientes sometidos a una artroplastia total de rodilla, tratados durante 2 semanas y con un seguimiento de 6 semanas: Rivaroxaban 10 mg /24h v.o. Enoxaparina 40 mg/24h s.c. Resultados El grupo tratado con rivaroxaban presenta una reducción del RR de ETV y muerte de entre el 49 y 66% respecto al grupo tratado con enoxaparina Los dos grupos presentaron similares tasas de hemorragias mayores

14 Rivaroxaban: ensayos clínicos en curso Rivaroxaban en prevención del ictus en fibrilación auricular (ROCKET-AF) pacientes con FA crónica no valvular Rivaroxaban 20 mg/24h vo (15 mg si ClCr<30-49) Enoxaparina seguido de Warfarina (INR 2-3) Rivaroxaban vs. enoxaparina/antag. Vit. K en el tratamiento de la ETV (EINSTEIN-TVP/EP) 6200 pacientes, tratados durante 3, 6, 12 meses con: Rivaroxaban 15mg/12h 20 días, seguido de 20 mg/24h Enoxaparina seguido de warfarina (INR 2-3) Rivaroxaban vs. enoxaparina en profiláxis de pacientes con enfermedades médicas agudas no quirúrgicas (MAGELLAN) 8000 pacientes con patología médica y riesgo de ETV: Rivaroxaban 10mg/24h Enoxaparina 40mg/24h sc Prevención secundaria en el síndrome coronario agudo (ATLAS) 3500 pacientes tras SCA, compara rivaroxaban con placebo asociado a AAS +/- clopidogrel

15 Inhibidores directos de la trombina: Dabigatran etexilato (Pradaxa ) Se une forma reversible a la trombina en su sitio activo e inactiva la trombina unida al trombo Profármaco que tras su absorción por vía oral se transforma a su forma activa (dabigatran) Pico plasmático a los min, VM 8-17h, eliminación renal Farmacocinética predecible. Dosis fijas. No precisa controles periódicos Apenas modifica el TTPA e INR, pero sí el tiempo de trombina y el tiempo de ecarina No utiliza el P450 en su metabolismo. Interacción con amiodarona, quinidina y verapamilo En insuficiencia renal: CrCl>50 ml/min: Sin cambios CrCl ml/min: Reducir dosis CrCl <30 ml/min: Contraindicado

16 Dabigatran etexilato Vs. Enoxaparina para la prevención de enfermedad tromboembólica tras artroplastia total de rodilla (RE-MODEL) Estudio doble ciego, randomizado 2076 pacientes sometidos a artroplastia de rodilla, durante 6-10 días: Dabigatran 150 mg v.o./24h Dabigatran 220 mg v.o./24h Enoxaparina 40 mg s.c/24h Resultados: No hubo diferencias significativas en ninguna de la 3 ramas, ni en cuanto a eficacia, ni en cuanto a hemorragias ni en elevación de enzimas hepáticos

17 Dabigatran vs. warfarina en pacientes con fibrilación auricular (RE-LY) Ensayo clínico randomizado, diseñado para comparar dabigatran en 2 dosis fijas con warfarina en pacientes con fibrilación auricular y riesgo de ictus pacientes, de 951 centros y 44 países, con fibrilación auricular y al menos uno de los siguientes: Ictus o AIT previo FE del VI <40% Estadío II/IV NYHA Edad 75 años Edad años más uno de los siguientes: Diabetes Hipertensión arterial Enfermedad coronaria Criterios de exclusión: enfermedad valvular severa, ictus en los 14 días previos, CrCl <30ml/min, enfermedad hepática grave, gestación

18 Dabigatran vs. warfarina en pacientes con fibrilación auricular (RE-LY) Los pacientes se randomizan en 3 ramas de tratamiento: Dabigatran 110 mg/12h Dabigatran 150 mg/12h Warfarina en dosis variable para INR 2-3 (control mensual) La administración conjunta de AAS a dosis <100 mg/d estaba permitida Seguimiento total 2 años: Visitas: 14 días 1 mes 3 meses Cada 3 meses durante el primer año Cada 4 meses durante el segundo año Monitorización de transaminasas todos los meses el primer año, y posteriormente cada 6 meses

19 Dabigatran vs. warfarina en pacientes con fibrilación auricular (RE-LY) Variables principales de eficacia: Ictus (incluido hemorrágico) o embolismo sistémico Variables secundarias de eficacia: Ictus (incluido hemorrágico), embolismo sistémico o muerte por cualquier causa Ictus (incluido hemorrágico), embolismo sistémico, embolismo pulmonar, infarto de miocardio y muerte por evento vascular (incluido hemorrágico) Variable de seguridad: Cualquier hemorragia Hemorragia intracerebral Otras hemorragias intracraneales Elevación de transaminasas, bilirrubina u otras disfunciones hepáticas Otros efectos adversos

20 Dabigatran vs. warfarina en pacientes con fibrilación auricular (RE-LY) Resultados: Incidencia de ictus o embolismo sistémico: Significativamente menor con dabigatran a dosis altas (1.11%) que con dabigatran a dosis bajas (1.53%; OR 0.91) o warfarina (1.69%; OR 0.66) Incidencia de hemorragia mayor: 3.36% con la warfarina, 2.71% con dabigatran a dosis bajas (P=0.003) y 3.11% con dabigatran a dosis altas (P=0.31) Incidencia de ictus hemorrágico: Significativamente menor con dabigatran (a ambas dosis), que con warfarina (0 35% vs 0 12% vs 0 10%) Mortalidad: No hubo diferencias significativas Hepatoxicidad: Similar en los tres grupos (2%). (3 veces menos que la que se observó con ximelagatran)

21 Dabigatran vs. warfarina en pacientes con fibrilación auricular (RE-LY) Conclusiones: 1. Los 2 grupos tratados con dabigatran (110mg/12h y 150mg/12h) no son inferiores a warfarina en la prevención de ictus o embolismos sistémicos en pacientes con fibrilación auricular 2. El grupo tratado con dabigatran 150mg/12h es superior a warfarina en la prevención de ictus o embolismos sistémicos, con igualdad de riesgo hemorrágico 3. El grupo tratado con dabigatran 110mg/12h presenta similar riesgo de ictus o embolia sistémica frente a warfarina, pero con menor riesgo hemorrágico

22 Nuevos anticoagulantes orales: rivaroxaban y dabigatran Cuál es la mejor diana terapéutica? El factor IIa o el factor Xa? Son comparables? Son seguros? Su coste es asumible? Sustituiran a los dicumarínicos? Cuándo?