HEMATOLOGIA ÓRGANO DE DIFUSIÓN DE LA SOCIEDAD ARGENTINA DE HEMATOLOGÍA

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2 XXXX HEMATOLOGIA 1 ÓRGANO DE DIFUSIÓN DE LA SOCIEDAD ARGENTINA DE HEMATOLOGÍA Esta revista está indizada en la Base de Datos LILACS, BIREME, BRASIL ISSN: Presidente: Dardo Riveros Vice-Presidente: Jorge Milone Secretaria: Moira Lluesma Goñalons, Tesorero: Luis Palmer Carlos Ponzinibbio Director Gustavo Kusminsky, Buenos Aires Secretario de Redacción Comité de Redacción Jorge Arbelbide, Buenos Aires José Ceresetto, Buenos Aires Gustavo Chiappe, Buenos Aires Dorotea Fantl, Buenos Aires Regina Kohan, Buenos Aires Marta Martinuzzo, Buenos Aires Arturo Musso, Buenos Aires Carlos Ponzinibbio, Buenos Aires CONSEJO CIENTÍFICO ASESOR Mario Aggio, Bahía Blanca Luis Aversa, Buenos Aires Alfredo Basso, Buenos Aires Raimundo F. Bezares, Bs. As. Eduardo Bullorsky, Bs. As. Pedro Bustelo, Bs. As. Luis Carreras Vescio, Francia Fernando Cavagnaro, Bs. As. Eduardo Dibar, Bs. As. Hugo Donato, Bs. As. Beatriz Iparraguirre, Bs. As. Abraham Kohan, Bs. As. Regina Kohan, Bs. As. Lucía Kordich, Bs. As. Jorge Korín, Bs. As. Benjamín Koziner, Bs. As. Emilio Lanari, Corrientes Valentín Labanca, Mendoza Graciela Lucero, Bs. As. Mónica Matus, Santa Fe Jorge Milone, Bs. As. Arturo Musso, Bs. As. Elsa Nucifora, Bs. As. Emilio Palazzo, Córdoba Santiago Pavlovsky, Bs. As. Raúl Pérez Bianco, Bs. As. Lorenzo Pérez Polo, Mendoza Marco Pizzolato, Bs. As. Roberto Raña, Neuquén Julio C. Sánchez Avalos Bs. As. Norma Tartas, Bs. As. Miguel Tezanos Pinto, Bs. As. VOLUMEN 13 Nº 2 MAYO-AGOSTO 2009 Edición: Sociedad Argentina de Hematología: Julián Alvarez C1414 DRD - TEL/FAX: Hematología se distribuye cuatrimestralmente en forma gratuita a los miembros de la Sociedad Argentina de Hematología Registro de la Propiedad Intelectual Nº El contenido de los artículos y de los avisos publicitarios no reflejan necesariamente la opinión del Editor

3 2 HEMATOLOGIA Volumen 1 - Nº 1, 1996 HEMATOLOGIA ARGENTINA VOLUMEN 13 Nº 2 MAYO-AGOSTO DE 2009 CONTENIDO IMÁGENES EN HEMATOLOGÍA Leucemia mieloide aguda con metástasis de carcinoma poco diferenciado en médula ósea. Un hallazgo inesperado Juliana Zimerman, Natalia Schutz, Jorge Arbelbide, Dorotea Fantl, Hernán García Rivello... ARTÍCULO ORIGINAL Evaluación de polimorfismos genéticos protrombóticos y alteraciones del sistema fibrinolítico en mujeres con historia de complicaciones obstétricas Yolanda P Adamczuk, María Luisa Iglesias Varela, Graciela S Cerrato, Ricardo R Forastiero, Marta E Martinuzzo Clinical Outcome of Patients with Relapsed/Refractory Acute Leukemia Treated with FLAG-IDA Regimen Ana L Basquiera, M Virginia Prates, María Moirano, Cecilia García Erlich, Patricia Fazio, Ana G Sturich, Adriana R Berretta, M Gelemur, Jorge H Milone, Juan J García ARTÍCULO REVISION Tromboprofilaxis: La Inyección o la Pastilla? José M. Ceresetto ARTÍCULO ORIGINAL Diagnóstico y tratamiento de la flegmasia cerulea dolens Andrés Lázaro Brodsky, Marcelo José Melero, Carlos Darío Carbia REGLAMENTO DE PUBLICACIONES... 74

4 Leucemia mieloide aguda con metástasis de carcinoma poco diferenciado en médula ósea. Un hallazgo inesperado Juliana Zimerman 1, Natalia Schutz 1, Jorge Arbelbide 1, Dorotea Fantl 1, Hernán García Rivello 2 IMAGEN 1 Servicio de Hematología, Hospital Italiano de Buenos Aires; 2 Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Italiano de Buenos Aires Fecha de recepción: 20/7/09 Fecha de aprobación: 30/7/09 HEMATOLOGIA, Vol. 13 Nº 2: Mayo-Agosto 2009 Paciente femenina, 69 años, antecedentes de síndrome pluriglandular autoinmune, hernia hiatal e hipercolesterolemia. En junio del 2008 presenta anemia y leucopenia con aumento de transaminasas, se suspende fenofibrato por sospecharse como posible causante del cuadro. En julio revierte la hepatitis pero presenta progresión de las citopenias, por lo que es derivada a Hematología. La paciente presenta en el momento de la consulta disnea clase funcional III y fiebre. Al examen físico: mal estado general, taquicardia, rales crepitantes en hemitórax derecho y esplenomegalia. Hto 21%, Hb 7,4 gr/dl, Gb 770 mm 3, plaquetas mm 3, FAL 188, GOT 129, GPT 92, proteínas totales 5,8 gr/dl, albúmina 2,3 gr/dl, LDH 278 (VN: < 192) y función renal normal. TAC de tórax: Consolidación parenquimatosa heterogénea con broncograma aéreo afectando el lóbulo inferior derecho, compatible con proceso infeccioso en evolución, sin adenomegalias a nivel del mediastino. La paciente fue internada con diagnóstico de neutropenia febril con foco respiratorio, neumonía aguda de la comunidad (NAC), comenzando tratamiento antibiótico. Se realiza punción y biopsia de médula ósea con fenotipificación por citometría de flujo y citogenético. Aspirado médula ósea: celularidad aumentada. Hipoplasia de las series eritroide y mieloide. Fig. 1. Infiltración medular por células epiteliales atípicas y blastos con diferenciación mieloide (100x). Fig. 2. Expresión de citoqueratina 7 en las células epiteliales atípicas (DAB, 400x).

5 36 HEMATOLOGIA Volumen 13 - Nº 2, 2009 Fig. 3. Expresión de CD34 en las los blastos mieloides (DAB, 400x). Marcada infiltración por blastos de aspecto mieloide. Citometría: Blastos: 51%, CD34+, CD45+, CD7+, CD20+ parcial, CD33+ parcial, CD117+, CD15-, MPO+, CD10-, CD19-, HLA-DR+ intenso. Citogenético: 30 metafases. Cariotipo 46 XX del (18)(q11.2)(19)/46,XX(11). Biopsia de médula ósea: reemplazo de la celularidad por precursores inmaduros (CD34+, glicoforina C-) y colgajos de células epiteliales atípicas de gran tamaño (pancitoqueratina+, citoqueratina 7+, citoqueratina20-, vimentina-, receptores estrogénicos -). Diagnóstico: Leucemia mieloide aguda con metástasis de carcinoma poco diferenciado. El fenotipo observado (CK7+/CK20-) y el aspecto histológico son vinculables a origen pulmonar, aunque este fenotipo puede observarse también en neoplasias de origen mamario y ovárico.

6 Evaluación de polimorfismos genéticos protrombóticos y alteraciones del sistema fibrinolítico en mujeres con historia de complicaciones obstétricas Yolanda P Adamczuk 1, María Luisa Iglesias Varela 1, Graciela S Cerrato 1, Ricardo R Forastiero 1,2, Marta E Martinuzzo 1 ARTÍCULO ORIGINAL 1 Laboratorio de Hemostasia y Trombosis. Servicio de Hematología. Fundación Favaloro. Hospital Universitario. Buenos Aires Argentina 2 Hematología. Universidad Favaloro. Buenos Aires. Argentina Correspondencia: Dra. Marta E. Martinuzzo Laboratorio de Hemostasia y Trombosis Servicio de Hematología, Fundación Favaloro-Hospital Universitario Belgrano er Subsuelo. Hematología 1093 Buenos Aires. Argentina Fax: (54)(11) Int 1219 TE: (54)(11) Fecha de recepción: 30/6/09 Fecha de aprobación: 10/7/09 HEMATOLOGIA, Vol. 13 Nº 2: Mayo-Agosto 2009 RESUMEN La presencia de polimorfismos protrombóticos y algunas alteraciones fibrinolíticas han sido descriptas en las pacientes con pérdidas de embarazos (PE) recurrentes si bien no hay datos concluyentes al respecto y menos aún en pacientes con falla de implantación. El objetivo del trabajo fue en primer lugar analizar la prevalencia de 3 polimorfismos protrombóticos [Factor V Leiden, Polimorfismo del gen de la Protrombina (PT 20210) y polimorfismo del promotor del PAI 1 (4G5G)] en 147 pacientes con historia de PE comparados con un grupo control de mujeres sanas con historia de embarazos sin complicaciones. En segundo lugar, analizar la correlación entre 3 pruebas del sistema fibrínolítico: PAI 1 inmunológico, Lisis de euglobulinas (LE) pre y post isquemia y polimorfismo del PAI 1 4G5G en un grupo de 92 mujeres con historia de PE (n=49) o fallas de implantación (FI) post procedimientos de fertilización in vitro ( n=43). La prevalencia de los polimorfismos protrombóticos estudiados en las pacientes no fue significativamente diferente de la hallada en el grupo control normal, excepto para el Factor V Leiden en PE tardías (p=0.03) y sólo una tendencia para el PAI 4G4G en abortos tempranos recurrentes (p=0.08). La respuesta en la LE post isquemia fue mala en el 17.4% y ligeramente alterada en el 19.3%. Considerando a la población total de 92 mujeres con complicaciones obs- tétricas, no existió relación entre los niveles de PAI 1 o la respuesta fibrinolìtica a la isquemia con el genotipo del promotor del PAI. Los niveles de PAI 1 estuvieron significativamente más elevados en las mujeres que presentaban factores de riesgo clásico de enfermedad cardiovascular (32.46 vs ng/ ml, p=0.023), y esto fue especialmente debido al grupo de portadoras del genotipo homocigota 4G4G. Los niveles de PAI 1 y las LE pre y post isquemia presentaron correlación positiva con el índice de masa corporal. En el grupo de pacientes estudiadas sólo se halló una clara asociación entre el factor V Leiden y las PE tardías. El polimorfismo del PAI 1 no se asoció a los niveles de PAI 1 ni a la respuesta fibrinolítica, excepto que las pacientes presentaran factores de riesgo clásico de enfermedad cardiovascular. Palabras claves: Polimorfismos protrombóticos, PAI 1, polimorfismo del promotor del PAI 1, pérdidas de embarazo, factores de riesgo clásico de enfermedad cardiovascular INTRODUCCIÓN Durante el embarazo están descriptos cambios importantes y graduales del sistema hemostático, que provoca una inclinación del equilibrio normal del sistema hemostático hacia un fenotipo protrombótico,

7 42 HEMATOLOGIA Volumen 13 - Nº 2, 2009 de manera de mantener la integridad y función placentaria y preparar a la madre para el momento del parto. Entre las modificaciones que se producen se observa aumento de factores de coagulación, siendo los más importantes el de factor VII, VIII y factor von Willebrand, especialmente en las últimas etapas del embarazo 1. Sumado a esto, se producen disminuciones en los niveles de inhibidores fisiológicos del sistema de coagulación especialmente de proteína S. Finalmente se observan modificaciones del sistema fibrinolítico hacia un estado de hipofibrinolisis, dado por la disminución del activador tisular del plasminógeno, y el aumento de los niveles del inhibidor del activador del plasminógeno PAI 1 y del inhibidor de origen placentario PAI 2 1, 2. Es clara la asociación de embarazo con el desarrollo de complicaciones trombóticas, especialmente en el período puerperal, debido al estado hipercoagulable que llega a su máxima expresión en el momento del parto. La presencia de trombofilia genética concomitante es capaz de aumentar varias veces el riesgo de trombosis asociada al embarazo 3-5. La asociación de los anticuerpos antifosfolípidos (trombofilia adquirida) y trombofilia hereditaria, y dentro de éstas el factor V Leiden (FVL) y el polimorfismo del gen de la protrombina G A (PT 20210), con las pérdidas de embarazo ha sido relatada y establecida a través de metanálisis. No obstante la asociación estadística, la relación de causalidad entre trombofilia genética y pérdidas de embarazo especialmente tempranas, es controvertida 6-8. En la década de los 90 se ha relatado una alta frecuencia de alteraciones en la respuesta fibrinolítica a la isquemia en pacientes con abortos a repetición 9, 10, en la mayor parte de los casos debido a aumentos de los niveles plasmáticos de PAI 1. Los objetivos del presente trabajo fueron evaluar la asociación de la presencia de polimorfismos protrombóticos con las pérdidas de embarazo, asi como evaluar las variables que influyen en la respuesta fibrinolítica alterada a la isquemia por éstasis venosa y en el aumento del PAI en mujeres con historia de pérdidas de embarazo o con historia de falla de implantación ante procedimientos de fertilización in vitro. PACIENTES En un primer estudio se evaluaron los polimorfismos genéticos, FVL, PT y Polimorfismo de inserción deleción del promotor del PAI G5G (PAI 4G5G) en un grupo de 147 mujeres con pérdidas de embarazo que concurrieron a nuestro servicio para estudiar la presencia de trombofilia. Se incluyeron: 92 con pérdidas tardías (>10 semanas de gestación de un feto morfológicamente normal), y 55 con historia de abortos tempranos (< 10 semanas, excluyendo huevos anembrionados) a repetición (edad media 35 años, con un rango de embarazos perdidos entre 2 y 13). Como grupo control se estudiaron 88 mujeres sanas comparables en edad (media 34 años) sin complicaciones obstétricas, con al menos 2 embarazos normales. En una segunda etapa del estudio, para la evaluación de las alteraciones del sistema fibrinolítico (polimorfismo del PAI 4G/4G, PAI inmunológico y Lisis de Euglobulinas pre y post isquemia) se estudiaron 49 mujeres que habían sufrido por lo menos 2 pérdidas de embarazo recurrentes (grupo de pérdidas de embarazo PE), además se incluyeron 43 mujeres que tuvieron al menos 2 procedimientos de fertilización In vitro fallidos con transferencia de al menos 3 embriones (Grupo de falla de implantación, FI). La media de edad de las mujeres estudiadas fue de 36.6 años. Las pacientes fueron interrogadas y evaluadas desde el punto de vista clínico para recolectar datos acerca de los factores de riesgo clásico para enfermedad cardiovascular (CVD): hipertensión, tabaquismo, obesidad, dislipidemia, diabetes. EXTRACCIÓN Y TOMA DE MUESTRA Tanto los pacientes como los controles permanecieron en reposo durante por lo menos 20 minutos antes de la toma de la muestra. Para obtener las muestras de plasma se realizaron extracciones venosas por punción única y certera, evitando el éstasis venoso prolongado. Los primeros 5 ml fueron descartados y luego se recolectó la sangre en tubos plásticos que contenían citrato de sodio 0,11M (9:1). Las muestras fueron centrifugadas dos veces durante 10 minutos a 3500g para obtener el plasma pobre en plaquetas (PPP). El PPP de las pacientes fue utilizado inmediatamente para la realización de la lisis de euglobulinas y se congelaron fracciones de 1 ml a - 70 C, para los estudios posteriores (PAI). Para los análisis de biología molecular se recolectaron 2.5 ml de sangre entera en tubos estériles conteniendo EDTA-K 3. En el caso de que hubiera que

8 FLAG-ID PROTOCOL IN RELAPSE/REFRACTORY ACUTE LEUKEMIA 43 tomar muestras de sangre para otras determinaciones además de las de biología molecular, se tuvo la precaución de cargar en primer lugar los tubos destinados paro el análisis de biología molecular. Las muestras se guardaron a 4 C hasta el momento de la extracción del DNA. Luego de la primera extracción se colocó el tensiómetro a mmhg (media entre la Sistólica y Diastólica) durante 20 min, finalizado este tiempo se tomó una nueva muestra recogida en citrato para realizar la lisis de euglobulinas post isquemia. DETERMINACIÓN DE PAI INMUNOLÓGICO Para la determinación de PAI-1 inmunológico se utiliza plasma citratado pobre en plaquetas. El método inmunológico (Asserachrom PAI, Diagnostica Stago) se basa en la unión del PAI presente en el plasma a un anticuerpo monoclonal de captura pegado a la placa de ELISA; luego de la incubación, los pocillos fueron lavados y se agregó un segundo anticuerpo conjugado con peroxidasa. Finalmente luego de otro lavado, la actividad de peroxidasa se reveló mediante el agregado de TMB. El color desarrollado fue medido en el lector VERSAmax microplate reader a 405 nm. El valor normal de PAI en la población sana es de 4 a 44 ng/ml. LISIS DE EUGLOBULINAS Para la precipitación de la fracción euglobulínica se agregaron 250 ml de plasma citratado pobre en plaquetas en un tubo conteniendo 4 ml de agua destilada con 50 ml de ácido acético al 1%. Luego de 30 min a 4 C se centrifugó 5 min a 3000 rpm. Se descartó el sobrenadante, se secó el exceso de líquido, el precipitado se redisolvió en 250 ml de borato de sodio al 1% y luego se coaguló por el agregado de 250 ml de CaCl2 25 mm. Una vez que se formó el coágulo se mantuvo en baño termostatizado a 37 C y se tomó el tiempo que tardó en lisar. La respuesta a la isquemia se consideró buena cuando el tiempo de lisis de la muestra post isquemia fue menor o igual a 30 min (percentilo 97.5), ligeramente alterada cuando fue entre 30 y 60 min (entre percentilo 90 y 97.5), y alterada si fue mayor a 60 min, rangos de referencia establecidos en nuestro laboratorio en la población normal. DETERMINACIÓN DE FACTOR V LEIDEN, PT 20210, PROMOTOR DEL PAI 4G5G La mutación G1691A en el gen del Factor V (FVL) fue evaluada a través de una PCR-RFLP, con la enzima de restricción Mnl I (New England Biolab) (11). La transición G A en el nucleótido en la región 3 no traducida del gen de la protrombina, se determinó a través de una PCR-RFLP (12), utilizando la enzima Hind III (Promega) para la digestión. El polimorfismo 4G/5G en el promotor del gen del PAI [inserción (5G)/deleción (4G)] se estudió mediante una PCR-RFLP (14) que utiliza como enzima de restricción la Bsl I (New England Biolab). ESTADÍSTICA La comparación entre las prevalencias de los polimorfismos protrombóticos en las pacientes y los controles normales se realizó mediante el test de Contingencia X 2. Las correlaciones se realizaron a través de la correlación no paramétrica de Spearman. Las comparaciones de los niveles de PAI o de lisis de euglobulinas entre distintos grupos de pacientes se realizó mediante el test de Mann Withney. Todos los cálculos estadísticos se realizaron mediante el Software SPSS versión RESULTADOS Al evaluar los polimorfismos protrombóticos en el primer grupo evaluado (147 mujeres con pérdidas de embarazo y 88 controles normales), no se halló asociación entre la presencia de PT20210 AG con las pérdidas de embarazo, pero sí se halló una prevalencia significativa mayor de FVL en las pacientes con historia de PE tardías (tabla 1). Al considerar la presencia del polimorfismo del PAI se observó una tendencia entre la presencia del genotipo 4G4G (homocigota 4G) y los abortos tempranos recurrentes, tabla 1. En una segunda etapa se estudiaron 3 pruebas del sistema fibrinolítico: Dosaje de PAI inmunológico, LE pre y post isquemia y el polimorfismo del PAI 4G/5G en un grupo de 92 mujeres con historia de PE (n=49) o FI post procedimientos de fertilización asistida (n=43) comparadas el grupo control de 88 mujeres. En este nuevo grupo de pacientes, la prevalencia del genotipo homocigota 4G/4G no demostró dife-

9 44 HEMATOLOGIA Volumen 13 - Nº 2, 2009 TABLA 1. Prevalencia de los diferentes mutaciones y polimorfismos protromboticos en pacientes con pérdidas de embarazo Abortos Pérdidas Controles tempranos fetales normales recurrentes tardías FVL PT20210 PAI-1 (4G/4G) 3/55 14/92 5.4% 15.2%* 1/45 2/ % 2.0% 16/44 18/ % 19.3% 2.3% 0% 21.3% *OR 7.7 ( ), p=0.03 OR 2.1 ( ), p=0.08 TABLA 2. Parámetros fibrinolíticos en relación al genotipo del promotor del PAI 4G5G Polimorf PAI LE basal LE Post PAI (ng/ml) (min) (min) Media (DE) Media (DE) Media (DE) 4G/4G 219 (60) 46 (44) 22.6 (19.1) 4G/5G 218 (65) 38 (38) 24.6 (23.4) 5G/5G 220 (61) 41 (40) 24.1 (22.1) Fig. 1. Niveles de PAI 1 inmunológico en relación con la presencia de factores de riesgo clásico de CVD en la población total de pacientes con complicaciones obstétricas (n=92). Los resultados son graficados en Boxplot y expresados en mediana, percentilos 25 y 75, y rango. Fig. 2. a) Niveles de PAI 1 inmunológico en relación con la presencia de factores de riesgo clásico de CVD en la población total de pacientes con complicaciones obstétricas portadores del genotipo homocigota 4G4G del polimorfismo del promotor del PAI 1. Los resultados son graficados en Box-plot y expresados en mediana, percentilos 25 y 75, y rango. b)niveles de PAI 1 inmunológico en relación con la presencia de factores de riesgo clásico de CVD en la población total de pacientes con complicaciones obstétricas portadores del genotipo heterocigota 4G5G u homocigota normal 5G5G del polimorfismo del promotor del PAI 1. Los resultados son graficados en Box-plot y expresados en mediana, percentilos 25 y 75, y rango. rencias significativas ni en el grupo con PE (26.3%) ni con FI (32%) comparado con el grupo control (21.6%). La prevalencia de la mala respuesta en la LE post isquemia fue de 17.4 % en la población de pacientes con complicaciones obstétricas. Cuando se evaluó la

10 FLAG-ID PROTOCOL IN RELAPSE/REFRACTORY ACUTE LEUKEMIA 45 Fig. 3. Niveles de PAI 1 inmunológico de las pacientes con complicaciones obstétricas en relación con la respuesta fibrinolítica a la isquemia post oclusión venosa Los resultados son graficados en Box-plot y expresados en mediana, percentilos 25 y 75, y rango. Fig. 4. Correlación no paramétrica (Spearman Rank) entre el BMI y los niveles de PAI inmunológico de las pacientes con complicaciones obstétricas. asociación entre los diferentes parámetros: Lisis de euglobulinas (pre y post isquemia) y PAI inmunológico con respecto al polimorfismo del PAI, tampoco se observaron diferencias. Los resultados obtenidos se pueden observar en la Tabla 2. La presencia de algún factor de riesgo clásico para enfermedad cardiovascular (hábito de fumar, dislipemia, obesidad, diabetes) se observó en 36 de las 92 pacientes estudiadas. Al evaluar los niveles de PAI, se observó que los mismos estaban significativamente más elevados en aquellas pacientes que presentaban factores de riesgo clásico de enfermedad cardiovascular. Los resultados se muestran en la Figura 1. Lo mismo se observó cuando se evaluaron los niveles de PAI en pacientes con genotipo homocigota 4G4G (Figura 2a), pero no en las de genotipo heterocigota u homocigota normal 5G5G (Figura 2b). También se verificó que los niveles de PAI fueron significativamente superiores en aquellas pacientes que presentaban pobre respuesta a la isquemia comparados con los de respuesta fibrinolítica adecuada como se observa en la figura 3, existiendo una correlación estadística positiva entre los tiempos de lisis de Euglobulinas tanto pre (r 0.472, p< 0.001), como post isquemia (r 0.402, p<0.001) y los niveles de PAI inmunológico. Analizando los datos obtenidos con las pacientes, se pudo constatar que existió una correlación positiva estadísticamente significativa entre el nivel de PAI plasmático y el Indice de masa corporal (BMI), Figura 4. La frecuencia de pobre respuesta (mala y ligeramente alterada) fue mayor en aquellas pacientes con factores de riego para enfermedad cardiovascular y genotipo 4G4G comparadas con las del mismo genotipo sin factores de riesgo (Figura 5). DISCUSIÓN La asociación estadística entre las pérdidas embriofetales y la presencia de trombofilia genética ha sido establecida en base a estudios familiares y también a metaanálisis. Esta asociación es clara entre el FVL y la PT AG con la historia de pérdidas de embarazo tempranas recurrentes y pérdidas tardías no recurrentes 7, 15, complicaciones que también se asociaron a la deficiencia de proteína S. No obstante esto no fue hallado al analizar la presencia de deficiencia de proteína C, antitrombina o la homocigocidad para la variante termolábil de la MTHFR 7. Cabe aclarar que en estas revisiones de la literatura no consideraron el polimorfismo del promotor del

11 46 HEMATOLOGIA Volumen 13 - Nº 2, 2009 Fig. 5. Proporción de respuestas fibrinolìticas malas, ligeramente alteradas y normales frente a la isquemia por estasis venosa en función del genotipo del promotor del PAI y la presencia o ausencia de factores de riesgo de CVD. PAI 1 4G/5G. En nuestro estudio si bien la prevalencia de FVL fue significativamente más elevada en las pacientes con historia de PE tardía, dato que coincide con la literatura. Aunque la prevalencia en aborta-doras tempranas a repetición fue mayor que en los controles no se alcanzó significación estadística, posiblemente por el número de pacientes evaluadas. Con respecto a la presencia del polimorfismo del PAI 4G5G existen dos estudios del mismo grupo de investigadores que encuentran una mayor prevalencia del alelo 4 G, en las pacientes con abortos a repetición. Cabe destacar que en uno de ellos las prevalencias fueron comparadas con las de la literatura 16 y en el otro el grupo control de mujeres fértiles con al menos 2 nacimientos vivos era muy pequeño 17, comparado con la gran cantidad de abortadoras a repetición incluidas. En nuestro estudio, en el que utilizamos grupos controles adecuados, analizando el genotipo homocigota G4G del promotor del gen del PAI 1, si bien la prevalencia fue superior a la del grupo control, esta diferencia no alcanzó significación estadística en las pacientes con historia de pérdidas de embarazo tardías. Tan solo se observó una tendencia a una asociación entre el genotipo 4G4G y las pérdidas tempranas. No obstante, esta tendencia no se corroboró en el segundo grupo de pacientes evaluado. El PAI 1 es sintetizado en las células endoteliales, plaquetas (gran reservorio de este inhibidor) y adipocitos. Las células endoteliales no parecen ser grandes productores de PAI 1 en ausencia de estímulos hormonales, inflamatorios o metabólicos. El gen del PAI 1 tiene diversas zonas respondedoras a un grupo de sustancias 18, como por ejemplo la zona que reconoce la VLDL en la zona del promotor que induce la transcripción del gen y cuya acción es influenciada por el polimorfismo 4G5G 19, 20. Asimismo se observan efectos del TNFα, insulina, glucosa, LDL, angiotensina II entre otros 21, se considera al gen del PAI a un gen de expresión fundamentalmente inducible. El PAI 1 aumenta durante el embarazo, puede ser sintetizado por los sinciciotrofoblastos placentarios y tendría un aumento muy superior en pacientes que desarrollan preeclampsia o retardo del crecimiento fetal. En este grupo de pacientes el aumento de PAI 1 no se relacionó con el índice de masa corporal 22. Existen evidencias de asociación entre los factores de riesgo clásico para enfermedad cardiovascular y los niveles de PAI, esto fue descripto inicialmente en pacientes con infarto agudo de miocardio, en individuos añosos, y luego estudiado en el contexto del estudio PREVEND, en hombres y mujeres de mediana edad. En el mismo se obsevó una correlación positiva entre los niveles de PAI y los de triglicéridos, colesterol, glucemia, PCR, presión diastólica, siendo la mayor parte de estas correlaciones más marcada en hombres y mujeres post menopáusicas, que en las mujeres en edad fértil 23. Asimismo es muy clara la interrelación entre los genotipos y otras variables biológicas que influyen en el fenotipo que presenta cada individuo. En el caso

12 FLAG-ID PROTOCOL IN RELAPSE/REFRACTORY ACUTE LEUKEMIA 47 de los niveles de PAI, estos se asocian positivamente a los índices de masa corporal y la presencia de resistencia a la insulina y es conocido que cuando los individuos bajan de peso los niveles del PAI-1 disminuyen 21. Es sabido que la actividad fibrinolítica global está dada por los niveles de PAI-1. En nuestro trabajo vimos una muy clara asociación entre la respuesta fibrinólitica a la isquemia alterada y los niveles más elevados de PAI. A pesar de ser una población joven, tanto la expresión de hipofibrinolisis como los niveles de PAI estuvieron claramente asociados a la presencia de factores de riesgo clásico para enfermedad cardiovascular, diabetes, dislipemia, hipertensión y sobrepeso u obesidad, confirmando lo hallado en la literatura. En esta población sin embargo no se habían registrado eventos trombóticos ni venosos ni arteriales, probablemente por la edad. Los niveles del PAI 1 y la hipofibrinolisis no se hallaron asociados al gentoipo 4G4G del promotor del PAI cuando se consideró el grupo total de pacientes, pero sí cuando se analizaron las mujeres que presentaban factores de riesgo clásico, confirmando nuevamente la interacción entre el genotipo y otras variables biológicas y metabólicas para la expresión del fenotipo hipofibrinolìtico por aumento de PAI, como ya fue descripto en la literatura. SUMMARY Evaluation of prothrombotic polymorphisms and fibrinolytic tests in patients with history of obstetric complications. The presence of prothrombotic polymorphisms as well as some fibrinolysis alterations was depicted in patients with recurrent pregnancy loss (RPL); but there are no clear conclusions about their associations with fertilization procedure failure (FPF). The aim of this study was to evaluate the presence of prothrombotic polymorphisms (factor V Leiden, PT y PAI-1 promoter polymorphism 4G5G) in 147 women with history of RPL and fibrinolytic tests: PAI-1 antigen, euglobulin lysis time (ELT) pre and post venous occlusion (VO) and PAI 4G5G in 92 women referred for RPL (n=49), or FPF (n=43). There was a statistic association between the presence of Factor V Leiden and late pregnancy loss, p=0.03. The other polymorphisms did not show statistic association with RPL, except a trend for PAI 4G4G (p=0.08). PAI 1 levels and the fibrinolytic response were not associated with PAI polymorphism considering all patients. The prevalence of very poor fibrinolytic response (PFR) to VO was 17.9% and that of slightly poor in 19.3% in the patients. PAI-1 levels were higher in women with classical risk factors for cardiovascular disease (CVD), particularly in those with 4G4G homozygous genotype. PAI- 1, as well as pre and post VO ELT correlated with Body Mass Index. In this group of patients, only factor V Leiden was associated with late PL. The prothrombotic polymorphisms were not associated to early RPL or FPF. Moreover, in these healthy and young women PAI-1 levels and fibrinolytic response to VO were not associated with PAI polymorphism, except in patients with classical risk factors of CVD, which were the main variables associated with hypofibrinolysis. Key words: prothrombotic polymorphisms, PAI 1, PAI 1 promoter polymorphism, pregnancy loss, cardiovascular disease risk factors BIBLIOGRAFÍA 1. Franchini M. Hemostasis and pregnancy. Thromb Hemost 2006; 95: Benjamin Brenner. Haemostatic changes in pregnancy. Thromb Res 2004; 114, Firederich PW, Sanson BJ, Simioni P, y col. Frequency of pregnancy related venous thromboembolism in anticoagulant factor-deficient women: implications for prophylaxis. Ann Intern Med 1996; 125: Martinelli I, De Stefano V, Taioli E, y col. 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13 48 HEMATOLOGIA Volumen 13 - Nº 2, 2009 drofolate Reductase Gene Increases the Risk for Deep Vein Thrombosis in Patients with Predisposition of Thrombophilia. Throm Res 98 (2000) Margaglione M, Grandone E, Cappucci G, y col. An alternative method for PAI-1 promoter polymorphism (4G/5G) typing. Thromb Haemost 1997; 77: (letter). 15. Rey E, Kahn SR, David M y col. Thrombophilic disorders and fetal loss: A meta-analysis. Lancet 2003; 361 (9361): Goodman CS, Coulam CB, Jeyendran RS, y col. Which thrombophilic gene mutations are risk factors for recurrent pregnancy loss? Am J Reprod Immunol 2006; 56(4): Coulam CB, Wallis D, Weinstein J y col. Comparison of thrombophilic gene mutations among patients experiencing recurrent miscarriage and deep vein thrombosis. Am J Reprod Immunol 2006; 60: Vaughan DE. PAI-1 and atherothrombosis. J Thromb Haemost 2005; 3: Lijnen HR. Pleiotropic functions of plasminogen activator in-

14 Clinical Outcome of Patients with Relapsed/ Refractory Acute Leukemia Treated with FLAG-IDA Regimen Ana L Basquiera 1, M Virginia Prates 2, María Moirano 3, Cecilia García Erlich 3, Patricia Fazio 3, Ana G Sturich 1, Adriana R Berretta 1, M Gelemur 3, Jorge H Milone 2, Juan J García 1 ARTÍCULO ORIGINAL 1 Department of Hematology and Oncology, Hospital Privado Centro Médico de Córdoba, Córdoba, Argentina 2 ITMO, Hospital Italiano, La Plata, Buenos Aires, Argentina HIGA San Martín, La Plata, Buenos Aires, Argentina Corresponding author: Ana L Basquiera, MD Naciones Unidas 346 (5016) Córdoba, Argentina TE: ; FAX: Fecha de recepción: 20/4/09 Fecha de aprobación: 15/5/09 HEMATOLOGIA, Vol. 13 Nº 2: Mayo-Agosto 2009 ABSTRACT Background: Patients with Refractory/Relapsed (R/R) acute leukemia (AL) have a poor prognosis. Objective: We aimed to evaluate the chemotherapy regimen fludarabine, cytarabine, granulocyte colony-stimulating factor, and idarubicin (FLAG-IDA) in patients with R/R AL. Patients: We studied 33 patients with R/R AL. Distribution of the AL subtype was: myeloblastic n=17 (52%), lymphoblastic n=14 (42%),) and biphenotypic n=2 (6%). Results: Complete remission (CR) was achieved in 15 cases (45.5%) and seven patients dead resulting in a mortality of 21.1%. In patients with hematological recovery the median time to neutrophils recovery (> 0.5 x 10 9 / l) was 24 days (range 10-38); platelet levels of more than 20 x 10 9 /l and 50 x 10 9 /l were reached in a median time of 24 (range 17-44) and 27 days (range 18-51), respectively. After CR, five patients underwent allogeneic transplantation and 10 patients received a second course of FLAG- IDA. Ten out of 15 patients who achieved CR with FLAG- IDA relapsed at a median of 7.7 months (95% CI 1.8 to 13.6 months). Overall survival (OS) after FLAG-IDA in the surviving cohort had a median of 4 months. We found a significantly better OS in patients who received allogeneic transplantation post-flag-ida than those who did not (median 11.4 months vs. 2.7 months; HR 0.29; 95% CI 0.1 to 0.6; p=0.017). Conclusions: In our series, FLAG- IDA demonstrated to be an effective salvage chemotherapy regimen, however, the benefit in survival of this rescue treatment was restrained to patients who underwent allogeneic transplantation. Key words: FLAG-IDA-leukemia-relapse-survivaltransplantation INTRODUCTION Even though important advances in diagnosis and therapy of acute leukemia have been recently accomplished, most of the patients die of this disease. 1 Acute leukemia in adults and children includes a spectrum of diseases that ranges from patients with a very poor prognosis, like older patients with acute myeloid leukemia (AML) to those with childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL), where the cure rate with chemotherapy approaches 85% 1, 2. Patients with refractory or relapsed leukemia have a poorer outcome, and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is recommended in these patients, provided that complete remission (CR) is achieved previous to transplantation 1. In these settings, FLAG-IDA (fludarabine, cytarabine, granulocyte colony-stimulating factor and idarubicin) has been indicated in both, adults and children with AML or ALL 2, 3. FLAG-IDA is a combination chemotherapy based on the effect of priming with granulocyte colony-stimulating factor on blast cells, in order to increase their susceptibility to specific cell cycle agents, such as cytarabine 4. The addition of fludarabine enhances the intracellular concentration of the cytarabine active metabolite, ARA-C-5 triphosphate, in leukemic blasts. Also, idarubicin is known to be less susceptible to multidrug resistance and may be less cardiotoxic. 3 We aimed to evaluate the chemo-

15 50 HEMATOLOGIA Volumen 13 - Nº 2, 2009 therapy regimen composed by fludarabine, cytarabine, granulocyte colony-stimulating factor, and idarubicin (FLAG-IDA) in patients with relapsed/refractory (R/R) acute leukemia (AL). PATIENTS AND METHODS In a non-randomized retrospective study, we evaluated 33 patients with R/R AL who underwent FLAG-IDA as rescue regimen: 17 (52%), 14 (42%) and 2 (6%) patients had myeloblastic, lymphoblastic and biphenotypic leukemia, respectively. The patients were treated in 3 different institutions between June 2001 and April Cytogenetic studies at diagnosis were abnormal in 18 cases, normal in 10 cases and no metaphases were obtained in 5 cases. After diagnosis of AL, all patients had already received first line chemotherapy, according to the corresponding protocol of the Argentine Group for the Treatment of Acute Leukemia Study (GATLA). FLAG-IDA was indicated due to relapsed AL in 27 patients and refractory AL in 6 cases. Before administering FLAG-IDA, 17 (52%) patients were in their first relapse, 12 patients (36%) had received at least 2 different chemotherapy protocols (anti-cd33 monoclonal antibody combined with chemotherapy in 3 cases), and 4 (12%) patients underwent bone marrow transplantation (2 autologous transplantation and 2 allogeneic related transplantation). The median time from diagnosis of relapse or resistance to the beginning of FLAG-IDA was months (r= 1.6 to 131 months). The doses of FLAG-IDA were administered as follows: 30-minute intravenous infusion of fludarabine 25 mg/m 2 during days 1 to 4, 3-hour intravenous infusion of cytarabine 2 gr/m 2 during days 1 to 4 (starting 4 hours after the beginning of fluradarabine), 15-minute intravenous infusion of idarrubicine 12 mg/m 2 during days 1 to 3 after ending cytarabine, and subcutaneous G-CSF 5 mcg/kg daily, since day 0 to the end of chemotherapy, and resuming 7 days after completing chemotherapy until granulocyte recovery 2, 3. Routine procedures and preventive measures, such as antibiotic prophylaxis and treatment were chosen by each institution following international recommendations. For each patient, we registered data related to: age, type of leukemia, performance status, karyotype at diagnosis, laboratory analysis, response category, consolidation treatment after FLAG-IDA, date of relapse and last visit or death. Toxicity of FLAG-IDA was evaluated according to NCI 3.0 version. Institutional Ethics Committees approved the study. Complete remission (CR) and other response categories were defined as previously described 1, 5. Overall survival (OS) was calculated from beginning of FLAG-IDA until death from any cause or date of last visit. Relapse free survival (RFS) was defined for patients in CR from date of attaining CR until AL relapse or death from any cause 5. Time-event variables were estimated by the Kaplan-Meier method and compared with log-rank test. Multivariate analysis was performed with Cox-regression analysis. All p values were two sided and p <0.05 was considered statistically significant. RESULTS At the start of the FLAG-IDA protocol median age was 22 years (r= 11-56) and performance status was: 0 (n= 11), 1 (n= 13) and 2 (n= 9). None of the patients had compromise of the central nervous system. At day 0, media values of hemogram were: WBC 25,257.57/mm 3 (±52,772.80); percentage of blast cells in peripheral blood 40.76% (±37.99); haemoglobin (Hb) 9.34 gr/dl (±2.22); and platelet count 89,284/ mm 3 (±11, ). All patients had at least 1 episode of febrile neutropenia in a median of 8 days (r= 3-17) with positive blood cultures in 42% of the events. Grade 5 toxicity occurred in 7 patients resulting in a treatment-related mortality of 21.1%. All the deaths were due to sepsis. In patients with hematological recovery (n= 21; 63.6%) the median time to neutrophil recovery (> 0.5 x 10 9 /L) was 24 days (r= 10-38); platelet counts of more than 20 x 10 9 /L and 50 x 10 9 /L were reached in a median time of 24 (r= 17-44) and 27 days (r= 18-51), respectively. Median hospitalization time was 28 days (r= 1-86). Overall, CR was achieved in 15 patients (45.5%), partial remission (PR) in 1 patient (3%) and 10 patients presented disease progression (30.3%). Response rates according to AL category are shown in Table I. In the univariate analysis, factors significantly associated with CR were haemoglobin level (10.2 gr/ TABLE I. Complete Remission Rate related with FLAG- IDA treatment (n= 33)* Variable Number of Patients CR rate (%) All patients ) Relapsed AL (46.1) Refractory AL 7 3 (42.8) Myeloid AL 17 5 (29.4) Lymphoid AL 14 8 (57.1) Biphenotypic AL 2 2 (100) * AL= acute leukemia; CR= complete remission.

16 FLAG-ID PROTOCOL IN RELAPSE/REFRACTORY ACUTE LEUKEMIA 51 O D LY Y U X 6 O OÃ U D H Y Ã 2 S 0RQWKV Fig. 1. Overall survival (OS) of patients who underwent allogeneic HSCT post-flag-ida (thick line) compared to those who did not (thin line). dl vs. 8.6 gr/dl; p= 0.04) and percentage of blast cells in peripheral blood (29.6% vs. 56.1%; p= 0.05) at the beginning of FLAG-IDA. After CR, 5 patients underwent HSCT (HLA-matched related donor in 4 patients and unmatched related donor in 1 patient) and 10 patients received a second course of FLAG-IDA (2 of these patients underwent allogeneic transplantation from HLA-matched unrelated donor and 8 without consolidation with transplantation). No grade 4 or 5 toxicity occurred with the second course of FLAG-IDA. Ten out of 15 patients in CR relapsed with a RFS of 7.7 months (r= ). OS after FLAG-IDA in the surviving cohort had a median time of 4 months (95% CI, 2.4 to 5.6 months) and 1-year survival was 12.33%. We found a significantly better OS in patients who underwent allogeneic HSCT post-flag-ida compared to those who did not (median 11.4 vs. 2.7 months; HR 0.29; 95% CI, 0.1 to 0.6; p= 0.017) (Fig. 1); in patients with normal karyotype at diagnosis of AL: 14.9 vs. 3.1 months; HR 0.35 (95% CI, 0.1 to 0.8; p= 0.011); and in patients with Hb level 10 gr/dl previous FLAG- IDA: 7.2 vs. 2.7 months; HR 0.39 (0.19 to 0.82; p= ). In the multivariate analysis, only those who had received allogeneic transplantation post-flag- IDA, remained statistically significant for OS (Fig. 1). DISCUSSION We have analysed the outcome of FLAG-IDA in a heavily pre-treated series of patients with R/R AL, both AML and ALL. Results on the use of G-CSF as priming in AL chemotherapy have been discordant in comparative studies. Estey et al. reported not differences between patients with myeloid malignancies receiving G-CSF or not, regarding CR or OS, with a combination of fludarabine and cytarabine 6. Löwenberg et al. found a higher CR and OS in the subgroup of standard risk AML 7. We found a 45.4% of CR following a single course of FLAG-IDA. Trials evaluating FLAG-IDA in patients with refractory/relapse AML have reported a response rate of CR between 40 and 60%. The highest CR rate has been reported in children with AML. Few reports have evaluated the efficacy of FLAG-IDA in patients with ALL. A CR rate of 39% has been reported, but none of the patients with refractory disease achieved CR in this series 8. However, G-CSF had been administered after completing chemotherapy and the priming effect of G-CSF may have been lost 8. Effects of growth factors priming have been studied both in AML cells and in ALL 4, 9, and response may be higher in ALL with myeloid antigen co-expression 9. We reported a higher response rate in ALL patients including 2 patients previously refractory to induction chemotherapy. However, in patients with Phi+ALL, we had a lower CR rate (1/3) compared to other authors (5/6), and the only patient who responded received imatinib along with FLAG-IDA 10. Toxicity observed in our series and in previous studies was considerable, probably because patients with high risk factors were included 11. Mortality rate with FLAG-IDA may be clearly superior in patients with refractory/relapsed disease, compared to those with de novo disease, and 0% mortality has been reported when FLAG-IDA was used as first-line therapy 3. On the other hand, no treatment-related mortality was observed during a second course of FLAG-IDA in this and other series 8, even though higher mortality in children has been described because of a more prolonged myelosuppression 2. We did not evaluate minimal residual disease after induction with FLAG-IDA, which indicates the quality of the response and is a prognostic marker in the upfront treatment 1. However, minimal residual disease has not been evaluated in the setting of relapsed disease and the optimal timing has not been established 12. In our series, FLAG-IDA demonstrated to be an effective salvage chemotherapy regimen but presented a high rate of treatment-related deaths. We found that the benefits of this rescue treatment on survival were restrained to patients subsequently who underwent allogeneic transplantation, underlying the correct selection of patients when an effective but toxic treatment was indicated. New agents in this setting should be considered. RESUMEN Objetivo: Evaluar la respuesta al esquema FLAG-IDA (fludarabina, citarabina, idarrubicina y G-CSF) en pacientes

17 52 HEMATOLOGIA Volumen 13 - Nº 2, 2009 con leucemia aguda (LA) recaída/refractaria (R/R). Métodos: Estudio retrospectivo multicéntrico. Treinta y tres pacientes con LA R/R: mieloblástica 17 (52%), linfoblástica 14 (42%) y bifenotípica 2 (6%). Resultados: 15 (45.5%) pacientes obtuvieron remisión completa (RC) y 7 pacientes fallecieron resultando en una mortalidad del 21,1%. En pacientes con recuperación hematológica la mediana para alcanzar > 0.5 x 10 9 /l neutrófilos fue de 24 días (rango 10-38) y la recuperación de plaquetas de >20 x 10 9 /l y > 50 x 10 9 /l fue de 24 días (17-44) y 27 días (18-51), respectivamente. Posterior a la RC, 7 pacientes recibieron trasplante alogénico (TxMO) y 10 pacientes un segundo ciclo de FLAG-IDA. 10/15 pacientes en RC presentaron recaída en una mediana de 7,7 meses (95% IC 1,8 a 13,6). La mediana de sobrevida global (SG) pos-flag-ida fue de 4 meses. Hubo una diferencia significativa en SG a favor de los pacientes que recibieron TxMO pos-flag-ida (11,4 vs 2,7 meses; HR 0,29; 95% IC 0,1 a 0,6; p= 0,017). En el análisis multivariado, el TxMO pos-flag-ida retuvo significancia estadística. Conclusiones: El esquema FLAG-IDA demostró ser efectivo para obtener RC, independiente del tipo de LA y aún en pacientes refractarios. Sin embargo, el beneficio en SG está influenciado por el tratamiento posterior con TxMO. Palabras Claves: FLAG-IDA-leucemia-recaída-sobrevida-trasplante REFERENCES 1. Appelbaum FR, Rosenblum D, Arceci RJ, et al. End points to establish the efficacy of new agents in the treatment of acute leukemia. Blood 2007; 109: Fleischhack G, Hasan C, Graf N, Mann G, Bode U. FLAG-IDA (idarubicin, fludarabine, cytarabine, G-CSF), an effective remission-induction therapy for poor-prognosis AML of childhood prior to allogeneic or autologous bone marrow transplantation: experiences of a phase II trial. Br J Haematol 1998; 102: Parker JE, Pagliuca A, Mijovic A, et al. Fludarabine, cytarabine, G-CSF and idarubicin (FLAG-IDA) for the treatment of poorrisk myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 1997; 99: Tosi P, Visani G, Ottaviani E, Manfori S, Zinzani PL, Tura S. Fludarabine + Ara-C + G-CSF: cytotoxic effect and induction of apoptosis on fresh acute myeloid leukemia cells. Leukemia 1994; 8: Cheson BD, Bennett JM, Kopecky KJ, et al. Revised recommendations of the International Working Group for Diagnosis, Standardization of Response Criteria, Treatment Outcomes, and Reporting Standards for Therapeutic Trials in Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol 2003; 21: Estey E, Thall P, Andreeff M, et al. Use of granulocyte colonystimulating factor before, during, and after fludarabine plus cytarabine induction therapy of newly diagnosed acute myelogenous leukemia or myelodysplastic syndromes: comparison with fludarabine plus cytarabine without granulocyte colony-stimulating factor. J Clin Oncol 1994; 12: Löwenberg B, van Putten W, Theobald M, et al. Effect of priming with granulocyte colony-stimulating factor on the outcome of chemotherapy for acute myeloid leukemia. New Engl J Med 2003; 349: Specchia G, Pastore D, Carluccio P, et al. FLAG-IDA in the treatment of refractory/relapsed adult acute lymphoblastic leukemia. Ann Hematol 2005; 84: Visani G, Tosi P, Zinzani PL, et al. FLAG (fludarabine, cytarabine, G-CSF) as a second line therapy for acute lymphoblastic leukemia with myeloid antigen expression: in vitro and in vivo effects. Eur J Haematol 1996; 56: Virchis A, Koh M, Rankin P, et al. Fludarabine, cytosine arabinoside, granulocyte-colony stimulating factor with or without idarubicin in the treatment of high risk acute leukaemia or myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 2004; 124: Deane M, Koh M, Foroni L, et al. FLAG-idarubicin and allogeneic stem cell transplantation for Ph-positive ALL beyond first remission. Bone Marrow Transplant 1998; 22: Davis BH, Holden JT, Bene MC, et al Bethesda International Consensus recommendations on the flow cytometric analysis of hematolymphoid neoplasia: medical indications. Cytometry B Clin Cytom 2007; 72 Suppl 1: S5-13.

18 Tromboprofilaxis: La Inyeccion o la Pastilla? José M. Ceresetto REVISIÓN Servicio de Hematología, Hospital Británico de Buenos Aires Fecha de recepción: 24/4/09 Fecha de aprobación: 30/5/09 HEMATOLOGIA, Vol. 13 Nº 2: Mayo-Agosto 2009 RESUMEN La enfermedad tromboembólica venosa es la principal causa de muerte prevenible en pacientes internados y constituye un serio problema para el sistema de salud mundial. El uso de medicamentos de uso parenteral ha sido hasta hoy el patrón de oro para la profilaxis antitrombótica. Estas drogas actúan interfiriendo múltiples factores de coagulación y tienen limitaciones que los aleja del agente antitrombótico ideal. Existe una gran expectativa con la llegada de los nuevos agentes anticoagulantes directos orales. El dabigatran etexilato es un antitrombínico con eficacia y seguridad semejante a enoxaparina, pero con limitaciones por la necesidad de ajuste de dosis y falta de antídoto. El rivaroxaban es un antagonista del Factor Xa superior a las HBPM pero que tampoco tiene antídoto. Ambas drogas terminaron la etapa de investigación y están disponibles en Argentina. Entre sus ventajas nos brindan la posibilidad de comenzar la profilaxis en el postoperatorio, mayor seguridad por ser un producto sintético que no produce trombocitopenia, y evita la inyección subcutánea diaria. Entre sus limitaciones el alto costo y escasa experiencia clínica no nos permite definirlas aún como nuevo patrón de oro. Solo el tiempo nos dirá si la ventaja de ser un comprimido se traduce en nuestro medio en una mejor profilaxis anticoagulante. INTRODUCCION La Enfermedad Tromboembólica Venosa (ETV) es un problema mayor en la política de salud pública Internacional. Es la primera causa de muerte en pacientes internados y la tercera causa de muerte de origen cardiovascular. De hecho, es el problema clínico más importante en muchos subgrupos de pacientes: primera causa de reinternación en artro- plastía de cadera, primera causa de muerte en embarazo y en cirugías de vesícula y de hernia abdominal 1. La Agencia Federal para la Investigación y Calidad en Salud en E.E.U.U. considera hoy al uso apropiado de la tromboprofilaxis como la más importante medida a tomar en una Institución para mejorar su Calidad de Prestaciones. Una de las características mas trascendentes de esta enfermedad es que por cada embolia pulmonar sintomática que diagnosticamos existen 2.5 casos más de tromboembolismo pulmonar (TEP) fatal que nunca logramos identificar, a tal punto, que entre el 40 y 60% de las muertes por TEP ocurren en pacientes sin diagnóstico de trombosis previa y el 20% comienzan su enfermedad como una muerte súbita por embolia pulmonar masiva 2. Sólo para poner estos valores en contexto, la cantidad total de muertes hospitalarias por esta enfermedad reportada en Inglaterra supera al número total de muertes combinando las ocurridas por cáncer de mama, SIDA y accidentes de tránsito 3. Por eso, la profilaxis antitrombótica es la única herramienta útil que tenemos para evitar estas muertes. Y por eso se plantean guías y consensos locales o internacionales para tratar de efectivizar la prevención en los pacientes de riesgo 4. Sin embargo, pese a los esfuerzos de innumerables publicaciones y a la seriedad con que se trata este problema en la bibliografía internacional, la realidad nos muestra que todavía no hacemos una adecauda profilaxis. El estudio ENDORSE 5 recientemente publicado, es un registro internacional sobre como se realizó la profilaxis de ETV en pacien-

19 54 HEMATOLOGIA Volumen 13 - Nº 2, 2009 tes internados en hospitales de todo el mundo (incluidos 4 países de Latino América). Lamentablemente, muestra que apenas el 50% de los pacientes con indicación de profilaxis antitrombótica según las guías internacionales recibió una prevención adecuada. Es más, el 36% de los pacientes quirúrgicos y el 52% de los pacientes clínicos no recibieron ninguna profilaxis pese a tener un riesgo real de ETV. Con este panorama, cualquier esfuerzo que se haga para mejorar la adherencia a la profilaxis antitrombótica es válido. En este sentido, se han estudiado en los últimos años una variedad de nuevos agentes antitrombóticos que presentarían la ventaja de la administración por vía oral sobre la clásica profilaxis convencional de administración subcutánea. Y parece una verdad de Perogrullo, pero si le damos a elegir a un paciente entre una inyección y una pastilla, si ambos tienen la misma eficacia, optará sin dudar por un comprimido. Sin embargo, hay que tener en cuenta una serie de consideraciones al momento de elegir entre estas 2 formas de prevenir la enfermedad tromboembólica venosa. Los nuevos anticoagulantes orales son agentes sintéticos de muy bajo peso molecular que bloquean en forma específica un factor determinado de la coagulación. Son drogas con una farmacocinética predecible, con rápido comienzo de acción, que no requieren monitoreo con pruebas de laboratorio de coagulación y que se pueden usar en una dosis fija independientemente del peso del paciente. Además, por su amplia ventana terapéutica, se propone que serían más confiables y seguros que los otros antitrombóticos tradicionales 6. VENTAJAS y DESVENTAJAS DE LA PROFILAXIS ANTITROMBOTICA ORAL Existen tres tipos de drogas que se han evaluado para la profilaxis antitrombótica con vía de administración oral: 1) Los clásicos Antagonistas de la Vitamina K (AVK) o dicumarínicos 2) Los Antitrombínicos como el Dabigatran Etexilato 3) Los antagonistas del Factor Xa como el Rivaroxaban y Apixaban Dos de ellas ya superaron la etapa final de la investigación clínica y se venderán en el mercado Argentino en este año, el dabigatran y el rivaroxaban. 1) Antagonistas de la Vitamina K Previamente llamados anticoagulantes orales, actualmente esta definición no es correcta por compartirla con otros agentes antitrombóticos. Los dicumarínicos pueden usarse para la profilaxis anticoagulante en pacientes de alto riesgo tromboembólico. De hecho, en E.E.U.U. representan el 50% de las drogas utilizadas para profilaxis en cirugía de cadera y TABLA I. El anticoagulante ideal: Nuevos anticoagulantes vs. anticoagulantes clásicos Nuevos agentes AVK HNF HBPM 1) Oral Sí Sí No No 2) Rápido comienzo acción Sí No Sí Sí 3) Rápida desactivación (24HS) Sí No Sí Sí 4) Dosis fija (tratamiento) Sí No No No 5) No monitoreo coagulación Sí No No Sí 6) Respuesta predecible Sí No No Sí 7) Amplia Ventana terapéutica Sí No No Sí 8) No Interferencia drogas/dieta Sí No Sí Sí 9) No monitoreo de plaquetas Sí Sí No No 10) No trombocitopenia inmune Sí Sí No No 11) Catabolismo extraterrenal Algunos Sí Sí No 12) Antídoto No Sí Sí Sí 13) Bajo riesgo contaminación biológica Sí Sí No No 14) Bajo costo No Sí Sí No 15) Eficacia profilaxis alto riesgo Sí Menor No Sí Propiedades como agente antitrombótico ideal 80% 47% 40% 53%

20 TROMBOPROFILAXIS NUEVAS DROGAS 55 rodilla 4. Sin duda, los ortopedistas norteamericanos la prefieren porque la primera dosis se puede administrar luego de la cirugía y por su lento comienzo de acción (ya que tarda al menos 3 días en tener efecto anticoagulante). Incluso los AVK generan menos hematoma de la herida quirúrgica que las HBPM 7. En cuanto al uso prolongado como profilaxis en reemplazo de cadera los AVK son sumamente efectivos con un número de pacientes necesarios de tratar para evitar un evento trombótico de 22, semejante a las HBPM 8. La profilaxis extendida en reemplazo de cadera se ha estudiado en un trabajo comparando dicumarínicos vs HBPM 9 y los resultados entre las dos drogas han sido equiparables con una incidencia de 2.3% eventos trombóticos sintomáticos con HBPM contra 3.3% con warfarina (p=0.3). Pero, el uso prolongado de AVK presentó un significativo aumento del sangrado mayor 5.5% vs 1.3% con HBPM (p=0.001) 10. Los dicumarínicos tienen algunas desventajas como la necesidad de monitoreo estricto de coagulación para mantener el RIN entre 2 y 3, la interferencia con otros medicamentos y con la dieta y la prolongada vida media que complica la reversión en caso de requerir una nueva cirugía. Difícilmente encontremos un traumatólogo en nuestro medio que acepte comenzar con dosis terapéuticas de dicumarínicos en el mismo día de la intervención quirúrgica, especialmente si con su uso extendido existe un mayor riesgo de sangrado. Además el traslado del paciente para el monitoreo de coagulación suele ser engorroso en un período donde muchas veces no puede deambular por sus propios medios. En Argentina los antagonistas de la vitamina K no se utilizan en el postoperatorio inmediato para prevención de ETV. Sin embargo, esta droga tiene una virtud que no ha sido superada por ningún otro anticoagulante: es muy económica. El costo de un mes de profilaxis en pacientes de alto riesgo con las HBPM en muchos casos es muy elevado y los antagonistas de la vitamina K pueden perfectamente reemplazar a las heparinas luego del alta. Siendo la única alternativa económica aprobada por las guías internacionales para profilaxis de alto riesgo, debemos todavía tenerla en cuenta al momento de externar al paciente, especialmente si es la única que el paciente puede cumplir desde punto de vista económico. 2) Antitrombínicos directos de uso oral: DABIGATRAN ETEXILATO El dabigatran es el primero de los nuevos agentes antitrombóticos orales que llega a Argentina. Es un inhibidor competitivo, selectivo y directo del Factor II activado de coagulación. Se administra como Dabigatran Etexilato, una prodroga oral que rápidamente se transforma en el organismo en la droga activa (dabigatran) mediante hidrólisis de esterasas de la sangre y del hígado 6, 11. Ya se utiliza en Europa desde marzo del 2008 y en Argentina está disponible desde diciembre del El dabigatran es un antitrombínico directo y la trombina es la enzima final y la más importante en la cascada de coagulación. Un viejo axioma de la hemostasia dice que sin trombina no hay trombo por lo que con este tipo de drogas deberíamos tener asegurada la eficacia antitrombótica. La trombina actúa mediante diferentes mecanismos; por un lado regula la formación del coágulo de fibrina al amplificar su propia generación y activar sustratos que estabilizan al trombo. De este modo la trombina actúa como protrombótico no solo al transformar al fibrinógeno en fibrina sino también por un efecto de retroalimentación positiva que activa a los cofactores V y VIII para formar el complejo protrombinasa. También activa al factor XI que cumple un rol central en la amplificación de la cascada, activa al factor XIII, que es el estabilizador del coágulo de fibrina, y finalmente, libera TAFI, que modula al sistema fibrinolítico impidiendo la degradación prematura de la malla de fibrina. Por otro lado, la trombina es el más potente activador fisiológico de las plaquetas, y por lo tanto, es un fuerte inductor de la agregación plaquetaria. El dabigatran es capaz de inhibir a la trombina circulante pero también a la trombina ligada a la malla de fibrina lo que es más relevante fisiológicamente y le daría otra ventaja sobre los anticoagulantes clásicos. Sin embargo, todos los antitrombínicos también bloquean la activación de uno de los mecanismos de autocontrol de la hemostasia más importante que es el Sistema de la Proteína C Activada (PCA). El sistema de la PCA inhibe a los cofactores V y VIII y tiene una vida media prolongada en plasma. Por lo tanto el dabigatrán al bloquear esta vía de inhibición fisiológica tendría, en teoría, un efecto protrombótico. La trombina cumple además funciones no hemostáticas que pueden afectarse con un antitrombínico. Así, el efecto promotor sobre la respuesta inflamatoria al estimular la expresión de p-selectina en la célula endotelial, la adhesión de monocitos, la quemotaxis de los leucocitos y la liberación de citoquinas podrían alterarse con el uso crónico del dabigatran. También la trombina tiene una acción mitogénica directa sobre la proliferación de fibroblastos y células de músculo liso. Todos es-

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