Nuevos anticoagulantes. Está próxima la defunción del Sintrom *?

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1 Anticoagulación Nuevos anticoagulantes. Está próxima la defunción del Sintrom *? L a anticoagulación oral es el pilar del tratamiento del ictus cardioembólico, y se considera una de las estrategias preventivas más eficaces en la enfermedad cerebrovascular. Los anticoagulantes orales (ACO) clásicos o antagonistas de la vitamina K (AVK) han sido durante más de medio siglo la única opción para la prevención a largo plazo del embolismo cerebral o sistémico en pacientes con fuentes cardiacas de émbolos, especialmente la fibrilación auricular (FA). A pesar de su indiscutible eficacia, los inconvenientes de los AVK, principalmente relacionados con su seguridad y la dificultad de su manejo, contribuyen a su infrautilización en la práctica clínica. Esto ha impulsado una amplia investigación en la última década dirigida al desarrollo de nuevos anticoagulantes con diferentes mecanismos de acción que superen los inconvenientes de los AVK. En la actualidad, los fármacos en fase de desarrollo clínico más avanzado pertenecen al grupo de los inhibidores directos de la trombina (dabigatrán) y de los antagonistas del factor Xa (apixabán y rivaroxabán). En este artículo se revisarán las características farmacológicas de los nuevos ACO dabigatrán, rivaroxabán y apixabán, así como los datos clínicos disponibles sobre su indicación para la prevención de ictus en pacientes con FA, y sus potenciales ventajas, desventajas e incertidumbres frente a los AVK. Limitaciones de los antagonistas de la vitamina K DRA. RAQUEL DELGADO MEDEROS Hospital Santa Creu i Sant Pau. Barcelona DR. JOAN MARTÍ FÁBREGAS Hospital Santa Creu i Sant Pau. Barcelona Los AVK, acenocumarol y warfarina, ejercen su efecto anticoagulante de forma indirecta interfiriendo en la reacción de carboxilación de los factores de coagulación vitamina K-dependientes (II, VII, IX y X), lo cual resulta en la síntesis de una forma biológicamente inactiva de estos factores. Tan- *Sintrom es una marca registrada de Novartis Farmacéutica 35

2 R. Delgado Mederos, J. Martí Fábregas to el acenocumarol como la warfarina se absorben rápidamente por el tracto gastrointestinal, pero su efecto anticoagulante aparece y desaparece lentamente, hasta en horas, tiempo necesario para que desaparezcan o se regeneren los factores carboxilados activos. Los AVK se caracterizan por tener una farmacocinética y farmacodinámica impredecibles 1. Las interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas son frecuentes tanto con alimentos como con fármacos de uso común. En el metabolismo hepático de los AVK interviene el citocromo P450, del cual se han descrito variaciones genéticas que contribuyen a la gran variabilidad interindividual de respuesta. Por otro lado, los AVK tienen un rango terapéutico estrecho, siendo su eficacia máxima en el rango de razón internacional normalizada (INR) entre 2 y 3. Todo ello hace que el tratamiento con AVK requiera una monitorización analítica periódica y frecuentes ajustes de dosis, lo cual dificulta su manejo, interfiere en la calidad de vida de los pacientes e incrementa el coste sanitario. La monitorización es ineludible ya que su eficacia y el riesgo de hemorragia (el efecto adverso más grave de los AVK) están condicionados por el grado de control del INR. A pesar de ello, el INR puede llegar a estar fuera de rango terapéutico hasta en un 50% de las determinaciones en la práctica clínica. Los nuevos anticoagulantes orales Los nuevos ACO tienen en común el hecho de ejercer un efecto inhibidor directo y reversible sobre un único factor clave de la cascada de coagulación: la trombina (factor IIa) o el factor Xa. La trombina desempeña un papel crucial en la hemostasia, ya que ejerce su acción a través de varias vías clave, como la conversión de fibrinógeno en fibrina, la amplificación del proceso de coagulación, la activación plaquetaria y la estabilización del coágulo. Por otro lado, el factor Xa también constituye una diana atractiva, al actuar selectivamente sobre la proteasa central común a las vías intrínseca y extrínseca de la cascada de coagulación, siendo el responsable de generar grandes cantidades de trombina. Las nuevas generaciones de ACO tienen la ventaja de poseer una biodisponibilidad estable y una farmacocinética lineal, con una curva dosis-respuesta predecible. Su efecto máximo se alcanza en pocas horas y tienen una semivida relativamente corta. En el caso de dabigatrán, su metabolismo es independiente del citocromo P450, lo que disminuye la variabilidad interindividual, y su eliminación es principalmente renal. En comparación con los AVK, la frecuencia de interacciones dietéticas o farmacológicas es mucho menor. Este perfil farmacológico hace que los nuevos anticoagulantes se puedan administrar a una dosis fija y no requieran monitorización de su efecto, ni ajustes de dosis 2. El camino seguido por la mayor parte de estos fármacos se ha iniciado generalmente en la profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa en cirugía ortopédica. Más recientemente, el interés se ha centrado en la prevención de ictus o embolismo sistémico en pacientes con FA, con la puesta en marcha de varios ensayos clínicos en fase III. Dabigatrán Dabigatrán etexilato es un inhibidor directo de la trombina de administración oral, autorizado por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) en 2008 para la profilaxis de la tromboembolia venosa tras la artroplastia de cadera y rodilla. Previamente se había desarrollado el ximelagatrán, otro inhibidor directo de la trombina, pero fue retirado en 2006 a causa de su toxicidad hepática. Se trata de un profármaco que se convierte en su metabolito activo, dabigatrán, a nivel hepático de manera independiente del citocromo P450. Tiene una baja biodisponibilidad por vía oral pero un inicio de acción rápido (1-2 horas) y una semivida relativamente corta (14-17 horas). Se elimina predominantemente por vía renal (80%). 36

3 Nuevos anticoagulantes. Está próxima la defunción del Sintrom? El ensayo clínico RE-LY (Randomised Evaluation of Long term anticoagulant therapy), publicado en 2009, comparó la eficacia y seguridad de dabigatrán (dosis 110 mg o 150 mg dos veces al día) con la warfarina (INR 2-3) para la prevención del tromboembolismo arterial en pacientes con FA 3. En este estudio, la dosis de 150 mg de dabigatrán se asoció a una tasa de ictus o embolia sistémica inferior a la de la warfarina (1,11% vs. 1,17%, reducción del riesgo relativo del 34%, p < 0,001), con una tasa de hemorragia grave similar. Con la dosis de 110 mg de dabigatrán, la tasa de ictus o embolia sistémica fue similar a la de la warfarina, pero la tasa de hemorragia grave fue inferior (2,87% vs. 3,57%, reducción del riesgo relativo del 20%, p = 0,003) 4. En el subgrupo de pacientes con antecedente de ictus (sólo el 20% de los pacientes incluidos), la eficacia de dabigatrán fue similar a la de la warfarina, pero el riesgo de hemorragia grave fue menor 5. El efecto adverso más frecuente de dabigatrán fue la dispepsia. También se observó un aumento, aunque no significativo, de la tasa de infarto agudo de miocardio con dabigatrán en comparación con la warfarina 4. A raíz de estos resultados, dabigatrán obtuvo la aprobación en Canadá y en Estados Unidos a finales de 2010 para su uso en la prevención de ictus y embolia sistémica en pacientes con FA no valvular. En Estados Unidos, la FDA sólo ha autorizado la dosis de 150 mg, argumentando que aún no se ha podido identificar ningún subgrupo en que la dosis de 110 mg suponga una mejora de la relación beneficio/riesgo 6. En Europa, la EMA ha dado su opinión positiva a dabigatrán y se espera que la Comisión Europea apruebe ambas dosis próximamente. Las últimas actualizaciones de las guías clínicas americanas, canadienses, españolas y europeas ya incluyen el dabigatrán como alternativa a los AVK en pacientes con FA no valvular y moderado o alto riesgo de ictus. Rivaroxabán Rivaroxabán es un potente inhibidor selectivo del factor Xa, autorizado en Europa en 2009 para la prevención tromboembólica venosa en cirugía ortopédica electiva de cadera y rodilla. Posee una alta biodisponibilidad por vía oral, un inicio de acción rápido y una semivida de 7-11 horas. Dos tercios del fármaco se eliminan por vía renal. El ensayo más amplio llevado a cabo en pacientes con FA es el ROCKET-FA (Rivaroxaban Once daily oral direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation), cuyos resultados aún no han sido publicados 7. En él se comparó la eficacia de rivaroxabán (dosis 20 mg una vez al día) con warfarina (INR 2-3) en pacientes con FA. En comparación con otros ensayos, la población incluida en ROCKET-FA fue de mayor riesgo (CHADS 2 3 en 87%) y con mayor frecuencia del antecedente de ictus (55%). Según los resultados presentados en la reunión de la AHA 2010, el grupo tratado con rivaroxabán presentó una tasa anual de embolismo cerebral o sistémico comparable a la de la warfarina (2,12% vs. 2,42%, p = 0,117), demostrando la no inferioridad. Aunque no hubo diferencias en cuanto a la tasa de hemorragia grave, el riesgo de hemorragia intracraneal fue significativamente inferior en el grupo tratado con rivaroxabán 8. Apixabán Apixabán es otro inhibidor selectivo del factor Xa de administración oral no comercializado, con una biodisponibilidad del 50%, una semivida de 8-14 horas y una eliminación por múltiples vías (renal, intestinal y hepática). El ensayo AVERROES (Apixaban versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Strokes in atrial fibrillation patients who have failed or are unsuitable for vitamin K antagonist treatment) comparó la eficacia y seguridad de apixabán (5 mg dos veces al día) con ácido acetilsalicílico (AAS) ( mg) en pacientes con FA no candidatos o intolerantes al tratamiento con warfarina 9. Este ensayo fue prematuramente interrumpido, una vez que un análisis intermedio mostró una reducción significativa del 50% en el riesgo de ictus 37

4 R. Delgado Mederos, J. Martí Fábregas o embolismo sistémico en el grupo tratado con apixabán en comparación con la AAS, sin un aumento significativo de la tasa de hemoragia grave. En el ensayo ARISTOTLE (Apixaban for reduction in stroke and other thromboembolic events in atrial fibrillation), cuyo reclutamiento finalizó en abril 2011, se comparó la misma dosis de apixabán con warfarina (INR 2,5) también en pacientes con FA 10. Está previsto que sus resultados sean presentados próximamente. Limitaciones e incertidumbres de los nuevos anticoagulantes orales Teniendo en cuenta los datos clínicos favorables y sus importantes ventajas, es tentador afirmar que las nuevas generaciones de ACO están próximas a desbancar por completo a los AVK y cambiar radicalmente nuestro manejo en la prevención del ictus cardioembólico. Sin embargo, antes de anunciar prematuramente la defunción del Sintrom, aún existen ciertas limitaciones que considerar y cuestiones por resolver en cuanto a los nuevos ACO. La eficacia y seguridad de los nuevos anticoagulantes en la prevención del ictus ha sido demostrada hasta ahora en la FA no valvular. Los resultados disponibles no son extrapolables a la prevención secundaria en particular, ni a otras indicaciones, en las que serán necesarios ensayos específicos. Por otro lado, en pacientes con insuficiencia renal grave, algunos de los nuevos anticoagulantes están contraindicados (dabigatrán) o han de usarse con precaución (rivaroxabán). Los efectos adversos gastrointestinales suponen otra de las limitaciones más importantes de dabigatrán, probablemente en relación con el contenido de ácido tartárico de su cubierta. A la elevada frecuencia de dispepsia se atribuye en gran medida la alta tasa de abandono (22%) ocurrida en el grupo tratado con dabigatrán en el estudio RE-LY, aunque también pudo haber contribuido su diseño abierto. Hasta ahora no se ha documentado que exista toxicidad hepática, pero el potencial de efectos adversos a largo plazo está aún por determinar. Las interacciones farmacológicas con los nuevos anticoagulantes son menos frecuentes, pero algunas pueden ser importantes en la práctica, como ocurre con varios antiarrítmicos (amiodarona, quinidina, verapamilo) o inhibidores de la bomba de protones (pantoprazol y otros) en el caso de dabigatrán. De momento, la falta de un antídoto capaz de neutralizar su efecto podría considerarse el talón de Aquiles de los nuevos anticoagulantes, haciendo problemático su manejo principalmente en casos de hemorragia grave. El dabigatrán es dializable, no así el rivaroxabán o el apixabán, pero no hay suficiente experiencia clínica que demuestre la utilidad de esta actuación. Aunque la eliminación de la necesidad de monitorización de los nuevos anticoagulantes es una ventaja, existe preocupación por la posibilidad de que la falta de seguimiento pueda afectar al grado de cumplimiento terapéutico. La semivida más corta de estos nuevos fármacos provoca que olvidar una dosis pueda afectar en poco tiempo el efecto anticoagulante, por lo que una adherencia inadecuada podría anular su superioridad respecto a la warfarina. Por ello, se ha sugerido que estos pacientes pueden beneficiarse de un seguimiento en unidades de anticoagulación, con el objetivo de monitorizar la adherencia, controlar la función renal y vigilar posibles interacciones y efectos adversos tras su autorización. Por otro lado, existen determinadas situaciones en las que es necesario conocer el nivel de anticoagulación (hemorragia, cirugía). En este sentido, de los diferentes test investigados, el tiempo de ecarina o el tiempo de trombina diluido (en los inhibidores directos de la trombina) y el anti factor Xa (en los antagonistas del factor Xa) podrían ser las pruebas de elección, aunque aún no han sido validados clínicamente. El test de Hemoclot 38

5 Nuevos anticoagulantes. Está próxima la defunción del Sintrom? (tiempo de trombina diluido) para dabigatrán ya está comercializado, aunque todavía se desconocen los valores que permitan determinar el rango terapéutico o de seguridad con fiabilidad. Finalmente, aún se desconoce si el coste superior de los nuevos anticoagulantes frente a los AVK se verá compensado por su mayor efectividad, a expensas de reducir la incidencia de ictus, y la eliminación de la monitorización analítica, aunque ya existen estudios de farmacoeconomía publicados basados en los resultados del estudio RELY que sugieren que el tratamiento con dabigatrán puede ser una alternativa coste-efectiva en comparación con los AVK 12. Conclusión Los nuevos ACO tienen el potencial de cambiar los estándares de la práctica clínica en la prevención del tromboembolismo venoso y arterial. Los datos obtenidos hasta la fecha demuestran que tanto la trombina como el factor Xa son buenas dianas antitrombóticas y es probable que en los próximos años asistamos a un incremento en el número de ACO y de sus indicaciones. Sin embargo, sigue siendo una incertidumbre cómo funcionarán en la vida real los nuevos anticoagulantes en una indicación a largo plazo, como es la prevención del ictus. Ante la limitada experiencia fuera de los ensayos y la falta de datos sobre su seguridad a largo plazo, será importante mantener la precaución para que el uso de los ACO emergentes se ajuste a las evidencias disponibles y a las indicaciones aprobadas, evitando que su facilidad de administración nos haga asumir mayores riesgos, al disminuir el control y potencialmente el cumplimiento terapéutico, o con su prescripción en indicaciones no evaluadas previamente. Es posible que aún existan grupos de pacientes en los que el tratamiento con AVK siga siendo la mejor opción (por ejemplo, pacientes con insuficiencia renal). Por último, una adecuada evaluación farmacoeconómica ayudará a definir el papel de los nuevos anticoagulantes en la práctica clínica. Bibliografía 1. Ansell J, Hirsh J, Hylek E, Jacobson A, Crowther M, Palareti G. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133(Suppl 6): 160S-98S. 2. Harbrecht U. Old and new anticoagulants. Hamostaseologie. 2011; 31: Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361: Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Reilly PA, Wallentin L. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med. 2010; 363: Diener HC, Connolly SJ, Ezekowitz MD, Wallentin L, Reilly PA, Yang S, et al. Dabigatran compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous transient ischaemic attack or stroke: a subgroup analysis of the RE-LY trial. Lancet Neurol. 2010; 9: Beasley BN, Unger EF, Temple R. Anticoagulant options--why the FDA approved a higher but not a lower dose of dabigatran. N Engl J Med. 2011; 364: ROCKET AF Study Investigators Rivaroxaban-once daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation: rationale and design of the ROCKET AF study. Am Heart J. 2010; 159: Off orbit? ROCKET AF: Rivaroxaban noninferior to warfarin, but superiority analyses at odds. Disponible en Acceso en Noviembre, 15, Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S, et al. Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011; 364: Lopes RD, Alexander JH, Al-Khatib SM, Ansell J, Diaz R, Easton JD, et al. Apixaban for reduction in stroke and other ThromboemboLic events in atrial fibrillation (ARISTOTLE) trial: design and rationale. Am Heart J. 2010; 159: Van Ryn J, Stangier J, Haertter S, Liesenfeld KH, Wienen W, Feuring M, et al. Dabigatran etexilate--a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost. 2010; 103: Sorensen SV, Kansal AR, Connolly S, Peng S, Linnehan J, Bradley- Kennedy C, et al. Cost-effectiveness of dabigatran etexilate for the prevention of stroke and systemic embolism in atrial fibrillation: a Canadian payer perspective. Thromb Haemost. 2011; 105: