Diagnóstico y tratamiento de los pacientes con síndrome de hipercoagulabilidad. Anti-agregación-Anti-coagulación en el paciente en hemodiálisis.

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1 MAGISTER EN HEMODIÁLISIS PARA ESPECIALISTAS EN NEFROLOGÍA. CURSO Diagnóstico y tratamiento de los pacientes con síndrome de hipercoagulabilidad. Anti-agregación-Anti-coagulación en el paciente en hemodiálisis. Dra. MC Sánchez González. Hospital Universitario de la Princesa. 1.COAGULACIÓN/ HIPERCOAGULABILIDAD Coagulación: Proceso caracterizado por la generación trombina y formación final del coágulo de fibrina. Regulación: Consiste en la finalización de la coagulación mediante el funcionamiento conjunto de una serie de inhibidores (limitan trombina/fibrina) y del sistema fibrinolítico, en el que juega un papel importante la plasmina, una proteasa del sistema fibrinolítico encargada de la degradación de la fibrina). Como consecuencia del disbalance de factores procoagulantes, anticoagulantes y fibrinolíticos, se produce un estado de HIPERCOAGULABILIDAD, que dará lugar a la formación de un COÁGULO OBSTRUCTIVO, provocando una trombosis venosa (lo más frecuente) y/o arterial. 1.1 Causas de hipercoagulabilidad a) Estados primarios: Alteración de los inhibidores naturales de la coagulación A-Descenso de proteínas antitrombóticas Déficit de Antitrombina. Déficit de proteína C. Déficit de proteína S. B-Incremento de proteínas trombóticas Factor V Leiden (resistencia a la inhibición por la proteína C activada). Mutación del gen de la protrombina (Protrombina G20210A). Niveles elevados de factores V, VII, IX, XI, VIII, o von Willebrand. Alteración de la lisis del coágulo Disfibrinogenemia Déficit de plasminógeno. Déficit de tpa (activador tisular plasminógeno). Exceso de PAI-1 (Inibidor del activador del plasminógeno). b) Situaciones de riesgo: Activación del Factor Tisular (por lesión endotelial más estasis venosa) Neoplasia (interrelación de la célula tumoral y el sistema hematopoyético, disminución de la movilidad, déficit en la ingesta de folatos, tratamiento..) Insuficiencia cardíaca congestiva. Postoperatorio. Inmovilización. Arteriosclerosis. Enf periférica vascular Fumadores (por daño periférico vascular). DM (tendencia a la agregación plaquetaria e incremento del factor von Willebrand). Fármacos GM-CSF. Tamoxifeno. Estrógenos EPO?? 1

2 Aumento de la viscosidad sanguínea (junto con la presencia de células sanguíneas anómalas) Trastornos mieloproliferativo. Policitemia Vera. Trombocitemia esencial. Púrpura trombótica trombocitopénica. Hiperlipemia. Sd nefrótico. HPN. Síndrome antifosfolípido. Hiperhomocisteinemia Inflamación crónica (conduce a estado de hipercoagulabilidad) Estados fisiológicos Embarazo (especialmente en el puerperio). Obesidad Edad avanzada (el FR fisiológico más importante). C) Entre las alteraciones que pueden aparecer con relativa frecuencia en la práctica clínica se encuentran: Déficit de Antitrombina III LA ANTITROMBINA, forma un complejo con factores activados (Xa, IXa y trombina), bloqueando su actividad biológica. Valores N: 5-15 mg/l. Autosómico Dominante. Los Heterocigotos, presentan una reducción del 50% o mezcla de moléculas normal y mutante. Eleva el riesgo de trombosis en 10 veces. Déficit de Proteínas C y S Proteína C. Se trata de una proteína de origen hepático vit K-dependiente. Se une a la Trombomodulina convirtiéndose en proteasa activa por acción de trombina. Junto con la Proteína S provoca la proteolisis de Va y VIIIa impidiendo la formación fibrina. Además, estimulan la fibrinolísis y aceleran la lisis del coágulo. Los Heterocigotos, presentan una reducción del 50% o mezcla de moléculas normal y mutante. Eleva el riesgo de trombosis en 10 veces. Los Dicumarínicos (antagonistas de la vit K), pueden disminuir aún más la concentración de las prot C y S. Mutación del gen del factor V (Factor V Leiden) El Factor Va, convierte la protrombina en trombina. En la mutación del gen se produce el cambio de arginina en posición 506 por glutamina, haciéndolo resistente a la degradación por la proteína C Es el defecto genético más común. Representa el 25% de los estados pretrombóticos hereditarios. Heterocigotos, Aumento 3-8 veces el riesgo de TV. Homocigotos, Aumento en 20 veces. Mutación del gen de la protrombina Mutación puntual específica, conversión de G en A en la posición (Protrombina G20210A) Resultado: Aumento del 30% de la concentración plasmática de la protrombina. Aumento riesgo de trombosis en 3 veces. Disfibrinogenemia Defectos del fibrinógeno o del plasminógeno Síntesis o liberación disminuida tpa Incremento de la concentración de PAI-1, Laboratorio: TP y TTPA ligeramente prolongados, T trombina prolongado. Los niiveles de fibrinógeno pueden estar elevados, normales o disminuidos. Clínica: Asintomáticos o estado de hipercoagulabilidad (Incrementado el riesgo de trombosis) Formas adquiridas: Hepatopatía, SIDA y enf linfoproliferativa. Variante del gen de la metilenotetrahidrofolato reductasa (MTHFR) MTHFR participa en le metabolismo de la Homocisteina. Ocasiona pequeñas elevaciones de Homocisteína que provoca pocos riesgos. SHiperhomocisteinemia Límite alto: 13 µmol/l. Valores > de 18µmol/L incrementan el riesgo TV y arterial Pude ser por causas genéticas o adquiridas (no ingesta de vit B6, B12 o folatos). Se ha descrito como un FR independiente para la Trombosis Venosa SD Antifosfolípido Enfermedad autoimmune, adquirida. 2

3 Primario (ausencia enf autoimmune) o secundario al LE. Clínica: Trombocitopenia, Livedo reticularis, Vasculitis necrotizante, SDRA, abortos de repetición, fenómenos trombóticos... Diagnóstico difícil por el hallazgo de valores bordeline frecuentes (Falsos Positivos en el 3-10% de la población) AC antifosfolípidos descritos. Incluyen: 1.Ac Anticoagulante lúpico: Reducen la cantidad de fosfolípidos necesarios para la coagulación (prolonga el Tiempo de coagulación). Sólo acontecen fenómenos hemorrágicos en la presencia de otras alteraciones de la coagulación. 2.Ac anticardiolipina(en mb intracelular, no expuesto al plasma). 3. Ac anti-protrombina 4. AC anti-proteína C 5. Ac anti-tiproteína S (Bloquean a la proteína C y prot S, ambas potentes anticoagulantes naturales, causando elevación continua de los niveles de trombina). 6. Ac anti 2-glicoproteina typo I (Anti- 2 GPI: Impide la presentación del Factor Va a Proteina C para su inactivación perpetuando la coagulación) 7. Ac antifosfatidilserina: (en mb plasmática celular).aumenta el riesgo de trombosis en 10 veces. Mecanismo de acción de AC antifosfolípidos: La teoría actual es que inducen actividad procoagulante en la célula endotelial y en el monocito. 1.2 Hipercoagulabilidad en la Uremia Se produce por la convergencia factores genéticos predisponentes y factores precipitantes, tales como: ICC, DM, inmovilización, edad avanzada, obesidad, hiperlipemia, neoplasia, disfibrinogenemia, arteriosclerosis, presencia de ACA, Hiperhomocisteinemia, EPO, etc. La consecuencia final es la : FORMACIÓN CONTINUA DE TROMBINA, Demostrada por Niveles elevados del complejo trombina-antitrombina, el dímero-d y el fibrinopéptido A. CAUSAS DOCUMENTADAS DE HIPERCOAGULABILIDAD EN HD HIPOFIBRINOLISIS POR: Niveles de PAI-1, FR independiente para trombosis coronaria. Sobreproducido en disfunción endotelial como UREMIA. Exceso de PAI-1, INHIBE el tpa, bloqueaando el sistema fibrinolítico. (Segarra A. JASN 12, 2001) Niveles Factor VII y VIII, FR independiente para la TV (Baskin E.Nephron 73, 1996) Incrementos del Factor VIII se asocian a daño endotelial Niveles Proteína C, Proteína S y Antritrombina III (Lai K. AJKD 17, 1991) Presencia de FI+2: Es un indicador activación anormal de coagulación. Producido durante activación de protrombina a trombina, indicando transformación continua de trombina (Kidney Int 68: , 2005) NIVELES ELEVADOS DE IL-6, la cual es considerada protrombótica incrementando la proliferación célula MLVascular (Ishii Y. Nephron 77,1996) TROMBOCITOSIS, por aumento de la actividad plaquetaria, de los receptores plaquetarios o de la actividad de éstos (Yao-Cheng. NDT 18, 2003) PRESENCIA DE AC ANTIFOSFOLÍPIDO Se ha descrito una mayor FRECUENCIA de AC ANTI-FLP en IRC frente a la población normal, y más en HD que prehd o en DP Causa desconocida 3

4 Algunas de las causas aducidas son el Efecto aditivo de la alteración de la inmunidad, la bioincompatibilidad de las mb de cuprofán, respuesta a la infección, endotoxinas en el dializado... Según algunos autores, los Ac anticardiolipina pueden predecir el estado de hipercoagulabilidad (Haviv YS. Nephron 86:447-54, 2000) La presencia de Acp antifosfolípido como anti-proteína C y anti-proteína S se han asociado con mayores eventos trombóticos no sólo a nivel del acceso vascular, sino también cerebral, retina y MMII. (Kidney Int 68: , 2005) HIPERHOMOCISTEINEMIA A) Metabolismo de la Homocisteína (transmetilación y transulfuración) Transmetilación, HC se convierte en metionina. Para ello se requiere como sustrato la 5- metiltetrahidrofolato (5MTHF) y la vit B12 como cofactor. La 5MTHF, producto de una reacción catalizada por 5,10-MTHFR Transulfuración, HC es catalizada a cistationina y cistatina, necesitando vit B6. B) En HD, se incrementa la HC por, inadecuada ingesta de folatos, vit B12 y B6; disminuida excreción renal HC y no degradación de la misma. C) Homocisteína interacciona con la coagulación por distintas vías (KI 68: , 2005) 1. Via de anticoagulación: Inhibe activación de la Proteína C al interferir su unión a Trombomodulina, perpetuando la formación de trombina. 2. Sistema fibrinolítico: A través de impedir la activación de la Proteína C también interfiere con la secreción endotelial del tpa impidiendo la fibrinolisis 3. Con función endotelial: Interfiere con proliferación celular subendotelial. Además induce daño endotelial y toxicidad directa por interación plaquetaria-endotelial rhepo Según algunos autores, la EPO disminuye significativamente los niveles de proteína C y proteína S, eleva la reactividad plaquetaria (agregación y adhesión) y eleva los niveles del PAI ATEROSCLEROSIS Como consecuencia de la alteración de la superficie endotelial vascular se produce una activación del sistema de la coagulación y de las plaquetas ALTERACIONES INTRINSECAS DEL COÁGULO DE FIBRINA. 1.3 Hipercoagulabilidad en la Uremia. CLÍNICA La principal manifestación de la hipercoagulabilidad es la TROMBOSIS Trombosis arterial: Fundamentalmente por cambios en la pared vascular (aterosclerosis) y presencia de FR como HTA, hiperlipemia, tabaco y DM. Trombosis venosa: Fundamentalmente por estasis, inmovilización y anormalidades protrombóticas de la coagulación. La manifestación más frecuente del estado de hipercoagulabilidad en HD es la TROMBOSIS DEL ACCESO VASCULAR Otros fenómenos observados: TEP TVP de extremidades trombosis venosas axilar, subclavia, femoral, arterial coronaria, cerebral, retina y mesentérica 4

5 1.3.1 Hipercoagulabilidad y Acceso Vascular A. Fibrinógeno plasmático Supervivencia del acceso vascular superior con niveles plasmáticos de fibrinógeno < 460 mg/dl (Song IS et al: NDT 14:137-41, 1999) B. Factor V Leiden Pac con PTFE (vs, Fístula), niveles elevados y alto riesgo de trombosis (Sands JJ et al. ASAIO J 47:507-10, 2001) C. Déficit de proteína C, S y antitrombina III Se asocian con trombosis de fístulas (Erdem Yet al. NDT 11: , 1996) D. Respuesta procoagulante a la infección Trombosis del acceso vascular, cercano a proceso infeccioso/inflamatorio (Jurado R et al. South Med J 92:877-81, 1999) E. Eritropoyetina (a favor y en contra) EPO, no trombogénica para los injertos vasculares (Standage BA et al: Am J Surg 165:650-4, 1995) El uso de EPO se asocia con fenómenos trombóticos (Jaar B et al. Am J Nephrol 17: , 1997) F. Ac anti-trombina bovina Trombina bovina, se administra tópicamente par lograr la hemostasia durante la cirugía vascular, lo que puede generar ac ANTITROMBINA. Estos ac interfieren con la neutralización de la trombina y con activación de la prot C conduciendo a un estado protrombótico (Sands JJ et al. AJKD 35: , 2000) G. Homocisteína No asociación entre trombosis de acceso vascular y niveles de homocisteína Tsunenobu T et al: AJKD 32: , 1998 Manns BJ et al: Kidney Int 55: , 1999 Hojs R et al: Ren Fail 24:215-22, 2002 Niveles elevados de HC, ATEROGÉNICOS, y FR para trombosis del acceso vascular Feldman HI et al: JASN 7: , Woods JD et al: AJKD 30: 50-57, Bostom AG et al: KI 52: 10-20, Douglas S et al: JASN 10: , Cada 1µM/L de incremento niveles HC se asoció con un 4% de incremento en riesgo de trombosis. H. AC Antifosfolípidos En HD, IgG- ANTICARDIOLIPINA (ACA) (>80U) identifica a pacientes con menor supervivencia del acceso vascular (incrementa el riesgo de repetidas trombosis) (Valeri A et al: Clin Nephrol 51:116-21, 1999) Mayor prevalencia de AC ACA en portadores de injerto vascular vs. Fístula nativa (Prakash R, et al. AJKD 26:347-52, 1995) Pac con AC LÚPICO, trombosis más frecuente que en controles (Brunet P et al. KI 48: , 1995) Hipercoagulabilidad y Trasplante Renal Dado que el paciente en HD es un paciente potencialmente trasplantable, hemos de tener en cuanta ciertas consideraciones. Está documentado que, predisponen a TROMBOSIS AGUDA y al rechazo vascular (al inducir daño inmunológico sobre la pared vascular) el Factor V Leiden Protrombina G20210A Ac antifosfolípidos LES No concluyentes: Hiperhomocisteinemia, y Polimorfismo gen de la MTHFR 5

6 Se ha asociado un estado de Hipercoagulabilidad en el TX renal, secundario al ttro con CYA por aumento de la agregación plaquetaria debido al fármaco, al alterar la membrana fosfolipídica de la plaqueta (NDT 22: , 2007) 1.4 Tratamiento Profilaxis primaria: No indicada la búsqueda de factores procoagulantes sin eventos trombóticos. Por el disbalance coste/beneficio y por el alto riesgo del tto anticoagulante. Profilaxis secundaria, tras el primer evento? No está claro (dependerá de la edad, lugar de la trombosis, la gravedad del episodio y el tipo de defecto). Más de un episodio: Anticoagulación oral. Sin embargo, no existen guías en cuanto a la intensidad de la anticoagulación Por experiencia clínica, el IRN debería mantenerse entre Actitud a seguir ante una TROMBOSIS AGUDA: Heparina iv o sc INR Anticoag oral tras 1ó 2 días de heparinización completa. Cuando INR retirar heparina. TVP o Embolismo Pulmonar: Anticoagulación 3-6 meses INR: (La presencia de anormalidades no debe influir en la duración de la anticoagulación). Recaídas 5-15% en 1º año y 20-30% en los primeros 4 años al suspender tto. Las Heparinas de bajo peso molecular (HBPM) han sustituido a la heparina no fraccionada (HNF) en el tto de primeara línea en la TVP, aunque su empleo, dosis, duración del tratamiento y seguridad en el paciente con IRC avanzada, está siendo reevaluado debido a los numerosos casos de hemorragia descritos tras su uso (VER MÁS ABAJO) Tratamiento en situaciones concretas Déficit prot C, S, antitrombina y presencia de Factor V Leiden: Anticoagulación oral (Dahlback B. J C Invest 94: , 1994) Hiperhomocisteinemia: Monitorizar vitamina y folatos. Suplementos: Ác Fólico 1-5mg/día, vit B6: 10mg/día. No demostrado que evite el riesgo, pero es barato e inofensivo. TX: Pacientes alto riesgo (presencia de factores procoagulantes), heparinización pre, durante y postcirugía, con o sin aspirina añadida y posterior mantenimiento con warfarina. AC Antifosfolípido Anticoagulacion/antiagregación??? Trombosis mayor o trombosis recurrentes: Heparina seguido de anticoagulación oral mientras los AC sean detectables. Se aconseja mantener el INR entre Con INR 3.0, existe alto riesgo de sangrado, lo que llevaría a la suspensión del tto y a la probable aparición de nuevo episodio trombótico. Sólo incrementar el INR (o añadir ASPIRINA) en caso de nueva trombosis.. ANTICOAGULACIÓN sin TROMBOSIS previa, no aclarado. Corticoides/Otros immunosupresores: Disminución del título de AC con CYA, CYCLOFOSFAMIDA o AZATIOPRINA: Debatido. La opinión más extendida es que no son eficaces. Immnuglobulinas o Plasmaféresis: En situaciones con consecuencias clínicas catastróficas (no muy eficaz) Fármacos anticoagulantes Anticoagulantes orales En España: Acenocumarol (Sintrón ), Asociado con mayor incidencia de eventos hemorrágicos en pacientes con IRC y recientemente con la aparición de calcifilaxis y calcificaciones vasculares en general. Al inhibe la actividad de MPG (proteína GLA de la matriz, vit K pendiente). La MPG desactiva a la BMP-2 que a su vez es un inhibidor de la calcificación Vascular(Block 6

7 GA, Curr Opin Nephrol Hypertens 10: ,2001). Fischer AH y col (Human Pathol 26,1995) aconsejan HBPM para anticoagular Heparinas A)HBPM vs. heparina-no fraccionadas (HNF), en pacientes con IR, no diferencias entre ambas en la tasa de complicaciones hemorrágicas. El grado de IR es el factor que más influyente en la aparición de hemorragia (Natalya Thorevska y col. Chest 125: , 2004, Gerd R. Hetzel. NDT 20: , 2005) B) Ante le uso de heparinas en pacientes en HD hay que tener en cuenta: En la IR, la vida media de HBPM está prolongada. Se han descritos complicaciones severas, incluso fatales, con el luso de las HBPM sin ajustar. No hay datos que apoyen mayor seguridad en el uso de HBPM que con la que con la HNF. En un estudio comparando ambas (Ensayo clínico: Spinler SA: Am Heart J 2003:146; 33-41): el 2% de los pac presentaban IRC con CCR<30 ml/min. Estos pacientes mostraron una significativa mayor tasa de hemorragias graves que los pacientes con función renal normal, independientemente del tipo de heparina. Con CCr<40 ml/min, se ha comprobado que la HBPM se acumula, por lo que las dosis aconsejables sería de dosis mg/kg, o monitorizar con anti-xa para mantener unos niveles entre 0.6 y 1.0 UI/ml. Hay que diferenciar entre profilaxis y tratamiento crónico. Para este último es aconsejable usar HNF ya que son de vida media más corta, se puede monitorizar y existe la posibilidad de revertir el efecto con protamina. (Gerd R. Hetzel. The heparins:all a nephrologist should know. NDT 20: , 2005) C) HBPM-Consejos Terapéuticos Familiarizarse con un único agente (preferible enoxaparina (CLEXANE), ya que es la que tiene más estudios de farmacodinamia en la IRC) Reducir según la fx renal, peso y género Extremar precaución en ttro > 4 semanas Para la disminución de la dosis en función de la IRC, se han aconsejado distintas pautas según la bibliografía: Disminuir dosis un 16% en estadio 3, un 44% en estadío 4 y más en estadío 5 (Farooq V. AJKD 43: , 2004) Monitorizar anti-xa ( UI/ml) y TTPA. Se alcanza con 64 mg/kg/12h con CCR<30mL/min y 0.85 mg/kg/12h con CCr 30-60mL/min (Hulot JS. Ther Drug Monit 26: ,2004) CCR <30 ml/min (Aventis Pharmaceuticals): 1mg/kg una vez al día (sc) (Brophy DF. AJD 44: , 2004) Disminuir dosis de enoxaparina con CCR<30 ml/min (FDA, pero no especifica cuanto) Ficha técnica de enoxaparina (clexane ). En IR Grave: 1)En TVP establecida y Angina Inestable e IM sin onda Q:1mg/kg una vez al día. 2) Profilaxis de enf tromboembólica venosa:20 mg una vez al día. 3) No ajustes posológicos para CCr>30 ml/min, pero sí monitorización clínica cuidadosa Heparinas de ajo peso molecular y sangrado grave. Recomendación de ajuste de dosis en insuficiencia renal Disponible en : covigi/pdf/vol10_n2.pdf Se sigue insistiendo en ser precavidos con el uso de las HBPM en pac en HD. W. Lim et al. Ann Intern Med 144: , 2006 (Meta-análisis). Curr Opin Pulm Med 13(5): ,

8 Brophy DF et al. J Clin Pharmacol 46(8):887-94, RECOMENDACIONES DE LAS GUÍAS ACCP 2008 EN IR. The American College of Chest Physicians (ACCP): American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; Dosisi adecuadas de HBPM en IR severa no están definidas. 2.- Datos de HBPM distintas a la enoxoparina son escasos. Puntualización de NEFRO: Dalteparin y tinzaparin parece que se acumulan menos en la IRSevera por lo que puede tener ventajas en uso en Nefrología. Respecto a certoparin y nadroparin en IR Severa, no datos suficientes. 3. En IRSevera, usar HNF y evitar HBPM. 4.- Parece que nivel de CrCl >30 ml/min es el de mayor bioacumulación. Puntualización de NEFRO: Tinzaparin podría permitir CCr más bajos. 5.- Si se usa HBPM, se debe monitorizar con anti-xa Puntualización de NEFRO: HBPM no debería ser utilizadas en pacientes con IRSevera sin la posibilidad de monitoizar con niveles anit-xa. LMWH should not be used in patients with severe RI without the possibility of monitoring anti-xa activity. 6.- En CrCl <30 ml/min usar HPM en vez de HNF. Si se precisa HBPM, usar 50% de la dosis recomendada en las guías. Puntualización de NEFRO: Con esta reducción se pude perder eficacia. Usar 65% de loa dosis para la enoxaparin. Monitorizar con anti-xa. Tinzaparin se ha usado durante 10 días en CrCl20 29 ml/min sin bioacumulación. Falta de datos de otras HPM hace que no puedan recomendarse. 7. Tratamiento en IR severa: TVP: Usar HNF en vez de HBPM (Grade 2C) TEP: Usar HNF en vez de HBPM (Grade 2C). Puntualización de NEFRO: Dichas afirmaciones tiene bajo grado de evidencia. Tal vez puedan cambiar con el tiempo. 8- Tener siempre en cuenta el grado de IR en la anticoagulación. En Profilaxis: Enoxaparin en CrCl<30 ml/min: 50% de dosis (30mg/día). Puntualización de NEFRO : 20 mg/d REVISIÓN DEL 2009 HBPM - Bioacumulación en ER. - Meta-analysis: NO diferencias en complcaciones hemorrágicas en HD entre HBPM y HN (Lim W y col. JAm Soc Nephrol 15: , Menor mortalidad y menor hospitalización en IR severa con HBPM vs. HNF (Spinler Sa y col. Am Heart J 146:33-41, 2003). 8

9 - Reducir el riesgo de Hg implica perdida de eficacia terapéutica. (enoxaparin con anti- Xa < 0.5 U/ml). ENOXAPARIN: (Clexane / Lovenox / PK 10169). La más conocida. Metaanalisis: enoxaparin: RR de hg graves en IR: DP: IntraDP para TVP. Un estudio: 2% pac con CrCl 30 ml/min. Incremento significativo sangrado: (Graves Hg vs. Leves: 6.6% vs. 1.1%, p <0.0001). No diferente al de HNF. S.e. mayor mortalidad con HNF vs HBPM (p =0.09). Dosis: Collet et al. Int J Cardiol 80:81-2, 2001:Reducción 65% si CrCl 30 ml/min; y monitorizar con anti-xa U/ml. Hulot et al. Clin Pharmacol Ther. 2005;77: : 1.0 mg/kg/12h con CrCl 50 ml/min. 0.8 mg/kg/12 h con CrCl ml/min mg/kg/12 h con CrCl <30 ml/min, Dalteparin: (Fragmin / Kabi 2165). Una de las de PM mayor. Segura en IR con 10 días de ttro. Nadroparin: (Fraxiparine / Fraxiforte / CY 216) Escasos datos no concluyentes en IR. Certoparin: No datos en IR. TINZAPARINA: (Logiparin / Innohep, LEO PHARMA/ LHN-1). La de mayor PM. Usada con seguridad en (CrCl ml/min, n = 8) hasta 8 días con dosis diaria única a 175 U/kg/24 h s.c. CrCl: 51.2 ± 22.9 ml/min durante 30 días. No bioacumulación (por su alto PM). tras 8 días en CrCl 36.6 ± 12.5 ml/min. RESUMEN HEPARINAS BAJO PESO MOLECULAR: 1. Evaluar IR. 2. Revaluar IR por si modificaciones. 3. HNF vs HBPM si: pac inestable; riesgo de cirugía urgente; alto riesgo de sangrado. 4. Usar sólo HBPM con datos en la IR como (en la actualidad) enoxaparin, dalteparin o tinzaparin. 5. HBPM en esquema de 2 inyecciones al día en vez de 1 al día para evita picos de anti-xa. 6. Monitorizar anti-xa levels en IRSevera y ajustar según objetivos. Do not use LMWH in patients with severe RI if there is no opportunity to measure anti-xa levels. Dose adjustment algorithms must therefore aim to minimise both the risk of bleeding and the risk of thromboembolic complications. Additionally, regular monitoring of anti-xa levels is necessary Recordatorio: HBPM y Acumulación en la ER Nadroparina y enoxaparina, acumulación en disfunción renal. Existen acúmulo de Metabolitos activos de enoxaparina en pac en diálisis que no son detectados por el anti-xa. 9

10 Dalteparina: Acumulación a dosis terapeutica. NO a dosis dosis profilácticas (5.000 UI/día en FG < 30 ml/min). Tinzaparina, no acumulación en la ER (mayor peso molecular) Tinzaparina (Innohep ) la HBPM con más estudios en pacientes con diferentes grados de insuficiencia renal. No acumulación de la molécula en pacientes con CCr 20 ml/min (meta-análsisi y estudios, no actividad anti-xa). La que más se puede neutralizar con Sulfato de protamina Dosis en Hemodiálisis 75 UI/Kg sc (días no-hd) e iv (días HD) Anticoagulación sistémica: Dosis media 175 UI/kg Tinzaparina la que ha demostrado mayor nivel de seguridad en el paciente con ERC podría considerarse la HBPM más indicada para pacientes con función renal disminuida NUEVOS ANTICOAGULANTES: INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA. En la actualidad, se están investigando nuevos fármacos anticoagulantes alternativos, inhibidores directos de la trombina con las ventajas de poder ser administrados vía oral y no precisar monitorización: En Pacientes con IR, su seguridad no ha sido establecida por: Excrección renal En los ensayos, excluidos pacientes con IR INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA. Nuevos anticoagulantes. Alternativa La insuficiencia renal ejerce un importante efecto en la farmacocinética y farmacodinámica de estos fármacos Rivaroxabán, una tercera parte excretada de forma inalterada por la orina, y dos terceras partes metabolizadas, de las cuales la mitad se elimina más tarde por vía renal y la otra mitad por vía fecal. insuficiencia renal, acúmulo del fármaco, (siempre menor que el que se registra con fármacos eliminados al cien por cien por vía renal, tales como las heparinas de bajo peso molecular). un margen de tranquilidad importante en aquellos pacientes que no presentan un aclaramiento de creatinina por debajo de 15 ml/min. contraindicado utilizar en insuficiencia renal muy grave Dabigatrán, se elimina mayoritariamente inalterada por vía renal (80%) CCr < 30 ml/min, contraindicado. Insuficiencia renal moderada, experiencia clínica es limitada, por lo que los expertos recomiendan precaución,recomendando dosis bajas de 150 mg una vez al día. La HEMODIÁLISIS se ha usado como tratamiento en los pacientes con sangrado incoercible por el dabigatrán. Sien embargo, la pauta de diálsis no ha sido establecida. Se ha intentado las HD de 2-4 horas respetidas, con desigual resultado. La opinión es que se debe intentar valorando siempre el riesgo 10

11 que supone la canalización de un vaso central en un paciente con sangrado incoercible. Apixabán, eliminación distinta, siendo metabolizada de forma mayoritaria a nivel hepático, lo que impedirá en gran medida su acumulación en pacientes con insuficiencia renal. Se plantea para l futuro con os pacientes Resumen: indicaciones y restricciones formales muy concretas Única indicación en profilaxis de artroplastias de cadera y de rodilla. Dabigatrán, una restricción de la dosis a 150 mg/día en casos con edad igual o superior a los 75 años,o con aclaramiento de creatinina comprendido entrelos 30 y los 60 ml/min. Contraindicación formal en CCr < 30 ml/min, Rivaroxabán contraindicación formal CCr < 15 ml/min, y no requiere modificación de dosis en ningún caso. HIPERCOAGULABILIDAD EN HD. CONCLUSIONES 1. La mayoría de los pacientes en HD están en un estado hipercoagulable, agravado por el precedimiento de la HD 2. Los estados hipercoagulables son frecuentes en pacientes con trombosis recurrente del acceso vascular, especialmente en portadores de injerto vascular. 3. EL ttro anticoagulante previene dichas trombosis pero se asocia con un riesgo significativo de hemorragias. 4. TX Renal: Identificar FR de estado hipercoagulable ayudará a prevenir la posible TROMBOSIS del injerto. 5. TX Renal: Apropiada anticoagulación peri-postcirugia puede prevenir estas complicaciones. 6. Pacientes anticoagulados precisan dosis adicional para una correcta HD. SITUACIONES CLÍNICAS DE RIESGO: A. FIBRILACIÓN AURICULAR Muy discutido si está contraindicada la anticoagulación en IRC (alto riesgo hemorragia?). Hay pocos estudios, anticuados o no diseñados para esta población Eventos hemorrágicos en HD: Vázquez E et al: Ought dialysis patients with atrial fibrillation be treated with oral anticoagulants? lnt J Card , año -año -año RR hemorragia (HD): anticoag vs. no anticoag: 2.36 Alto riesgo hemorragia con ttro anticoagulante-cumarínicos. Sin embargo, la FA es un FR independiente para tromboembolismo en HD. El Riesgo hemorragia es menor 11

12 que riesgo tromboembolismo por FA. Por tanto, la anticoagulación no debe estar universalmente contraindicada en pacientes con FA en hemodiálisis. Sin embargo, se ha observado que en pac con FA en HD, el riesgo por la anticoagulación superó (en 3 veces, riesgo de sangrado grave) al de ACV por la FA. Opinan que no se deben usar las mismas guías para anticoagulación que en personas sin HD (OT Ac et al. Nephrology 12(5):441-7, 2007) Riesgo de ACV asociado a la FA definido por el SCORE CHADS2 SCORE O, Bajo riesgo: Aspirina sólo. SCORE 1, Moderado riesgo: Aspirina o warfarin, SCORE 2, Alto riesgo: Warfarin. Problema: SCORE CHADS2 no ha sido estudiado en la población en diálisis. Existen Factores genéticos implicados en la respuesta a warfarina. Genes CYP2C9 (cytochrome P450) y VKORC1(vit K epoxide reductase). Hemorragia más con la presencia de la variante CYP2C9 (HR 3.1;P0.002), pero no con el genotipo VKORC Respeto al uso de los anticoagulanes orales en HD, hay que tener en cuenta: Riesgo HEMORRÁGICO intrínseco de la ERC. Defecto agregación plaquetaria. Riesgo HEMORRÁGICO intríseco de la HD. Repetida exposición a mb artificicial y ya anticaoagulados por la propia técnica. No extrapolables los ensayos clínicos de poblacion no nefrópata. Warfarin asociada con mayor riesgo de ACV especialmente en edad mayor de 75. Eficacia y seguridad de warfarina EN FA debe ser revisada. Si el riesgo de Hg es mayor en diálisis, entonces, el beneficio neto de la anticoagulación crónica puede ser no tan obvio en esta población Clraísimamente, uso de warfarina para prevención de trombosis de acceso vascular ha perdido el favor. El debate en la actualidad se centra en su uso o no en la FA en población en diálisis. Certainly, the observations in this study highlight the need for larger studies to evaluate the risk benefit of long-term warfarin therapy in patients with reduced kidney function, particularly those who are on dialysis. Anticoagular, no seguro en HD, st en edad avanzada. HD mayor riesgo de eventos hemorrágicos que se incrementa con el uso de warfarina. En HD un revisión demostró hemorragias graves por pac-año y el doble que los no tratados, incluso con dosis bajas para la prevención de trombosis del acceso. HD con ttro crónico con warfarina, riesgo de calcifilaxis. Riesgo CV (warfarina Inhibe vitamin K) En HD se ha demostrado mayor seguridad si se administra Warfarina 3 veces por B. Simplemente por mayor control de la dosis administrada que si el paciente la toma en su domicilo. MUY DIFÍCIL SACAR CONCLUSIONES.Si vamos a someter a nuestros pacientes a un mayor riesgo de sangrado. Individualizar. En paciente con anticoagulación crónia, se ha descrito además una NEFROPATIA RELACIONADA CON LA WARFARINA, manifestada por agravamiento y progrsion de la enfermedad renal, en aquellos pacientes 12

13 con I. RENAL AGUDA. Especialmente en los que presentan un INR superior a 3. DEBATE ACTUAL.PACIENTES FA EN DIÁLISIS.ANTICOAGULAR SI CONSIDERAN FR A LA FA PARA ACV. MÁS BENEFICIO QUE RIESGO. -VAZQUEZ E, SANCHEZ-PERALES C, BORREGO F, ET AL: INFLUENCE OF ATRIAL FIBRILLATION ON THE MORBIDO-MORTALITY OF PATIENTS ON HEMODIALYSIS.AM HEART J 140: , FA, FR INDEPENDIENTE PARA EVENTOS TE. -VAZQUEZ E, SANCHEZ-PERALES C, GARCIA-CORTES J, ET AL:OUGHT DIALYSIS PATIENTS WITH ATRIAL FIBRILLATION BE TREATED WITH ORAL ANTICOAGULANTS? INT J CARDIOL 87: , VAZQUEZ-RUIZ DE CASTROVIEJO E, SANCHEZ-PERALES C, LOZANO-CABEZAS ET AL.INCIDENCE OF ATRIAL FIBRILLATION IN HEMODIALYSIS PATIENTS. A PROSPECTIVE LONG-TERM FOLLOW-UP STUDY. REV ESP CARDIOL 59: VIDALILLET H, GRANADA JF, CHYOU PH ET AL. A POPULATION-BASED STUDY OFMORTALITY AMONG PATIENTS WITH ATRIAL FIBRILLATION OR FLUTTER. AM J MED 113: , CLARO BENEFICIO ANTICOAGULACIÓN (SEGÚN VAZQUEZ) -ABBOTT KC, TRESPALACIOS FC, TAYLOR AJ ET AL. ATRIAL FIBRILLATION IN CHRONIC DIALYSIS PATIENTS IN THE UNITED STATES: RISK FACTORS FOR HOSPITALIZATION AND MORTALITY. BMC NEPHROL 4: 1, SI MEJORÓ SUPERVIVENCIA POR ACV. -ABBOTT KC, NEFF RT, BOHEN EM, NARAYAN R: ANTICOAGULATION FOR CHRONIC ATRIAL FIBRILLATION IN HEMODIALYSIS PATIENTS: WHICH FRUIT FROM THE DECISION TREE? AM J KIDNEY DIS 50: , ANTICOAGULACION DEBE SER CONSIDERADA (SEGÚN VAZQUEZ) -REINECKE H, BRAND E, MESTERS R ET AL. DILEMMAS IN THE MANAGEMENT OF ATRIAL FIBRILLATION IN CHRONIC KIDNEY DISEASE. J AM SOC NEPHROL 20:705 11, QUINN RR, NAIMARK DM, OLIVER MJ ET AL. SHOULD HEMODIALYSIS PATIENTS WITH ATRIAL FIBRILLATION UNDERGO SYSTEMIC ANTICOAGULATION? A COST-UTILITY ANALYSIS. AM J KIDNEY DIS 2007; 50: EN TEORÍA SI. - WALTER H. H ORL. NEPHROL DIAL TRANSPLANT 24: , COUMARIN USE IN DIALYSIS PATIENTS WITH ARTERIAL FIBRILLATION: YES, AFTER INDIVIDUAL RISK STRATIFICATION DEBATE ACTUAL. PACIENTES FA EN DIÁLISIS. ANTICOAGULAR NO FA, NO FR INDEPENDIENTE PARA EVENTOS TE/ACV. -GENOVESI S, POGLIANI D, FAINI A, ET AL: PREVALENCE OF ATRIAL FIBRILLATION AND ASSOCIATED FACTORS IN A POPULATION OF LONG-TERM HEMODIALYSIS PATIENTS. AM J KIDNEY DIS 46: , GENOVESI S, VINCENTI A, ROSSI E, POGLIANI D, ACQUISTAPACE I, STELLA A, VALSECCHI MG: ATRIAL FIBRILLATION AND MORBIDITY AND MORTALITY IN A COHORT OF LONG-TERM HEMODIALYSIS PATIENTS. AM J KIDNEY DIS 51: , THILO KR UGER AND J URGEN FLOEGE. COUMARIN USE IN DIALYSIS PATIENTS WITH ATRIAL FIBRILLATION MORE HARM THAN BENEFIT?. NEPHROL DIAL TRANSPLANT 24: ,

14 NO SUPONE BENEFICIO LA WARFARINA EN ACV POR FA. -WIESHOLZER M, HARM F, TOMASEC G, BARBIERI G, PUTZ D, BALCKE P:INCIDENCE OF STROKE AMONG CHRONIC HEMODIALYSIS PATIENTS WITH NONRHEUMATIC ATRIAL FIBRILLATION. AM J NEPHROL 21: 35 39, ALTO RIESGO HEMORRÁGICO INFRAESTIMADO CON FA. -ELLIOTT MJ, ZIMMERMAN D, HOLDEN RM: WARFARIN ANTICOAGULATION IN HEMODIALYSIS PATIENTS: A SYSTEMATIC REVIEW OF BLEEDING RATES.AM J KIDNEY DIS 50: , REVISIÓN USO WARFARINA EN HD. SEÑALAN ALTO RIESGO HEMORRÁGICO QUE INCLUSO ESTÁ INFRAESTIMADO POR LAS ESCASS NOTIFICACIONES A PRENSA Y POR ESCASOS ESTUDIOS. NO RECOMIENDAN EL USO DE ANTICOAGULANTES EN ESTA POBLACIÓN.PACIENTES EN HD NO TIENEN QUE SER TRATADOS. -BENNETT WM: SHOULD DIALYSIS PATIENTS EVER RECEIVE WARFARIN AND FORWHAT REASONS? CLIN J AM SOC NEPHROL 1: , TO AC, YEHIA M, COLLINS JF: ATRIAL FIBRILLATION IN HAEMODIALYSIS PATIENTS: DO THE GUIDELINES FOR ANTICOAGULATION APPLY? NEPHROLOGY (CARLTON) 12: , DEBATE ACTUAL. PACIENTES FA EN DIÁLISIS TRATAR LA FA EN HD SÓLO BAJO UN ESTRICTO CONTROL Y EN CASOS SELECIONADOS, POR EL ALTO RIESGO DE HEMORRAGIA: - OLESEN JB ET AL.STROKE AND BLEEDING IN ATRIAL FIBRILLATION WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE. N ENGL J MED 2012;367: SZCZECH LA. ATRIAL FIBRILLATION: THE BEAT IS FASTER THAN THE ANSWER. KIDNEY INT (2012) 81, KNOLL F ET AL. COUMARINS AND SURVIVAL IN INCIDENT DIALYSIS PATIENTS NEPHROL DIAL TRANSPLANT (2012) 27: CONCLUSIÓN Anticoagulantes orales en HD Alto riesgo de Hemorragia, calcifilaxis y CV. No usar para prevenir trombosis acceso vascular. En FA No en mayores de 75 años. Sólo si CHADS score >2. Monitorización estrecha con INR Sólo tras estratificar el riesgo cuidadosamente. Absolutamente necesarios ensayos prospectivos-randomizados. No usar hasta entonces? PARECE EXAGERADO. ANTIAGREGACIÓN 2. ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS En la literatura existe una eficacia documentada de antiagregante en prevención primaria y secundaria de la enfermedad CDV. En HD, se produce una alta morbi-mortalidad por causa 14

15 CDV. Agravada por la cada vez mayor edad de nuestros y el incremento de nefropatías vascular y DM. Por otro lado, existe una implicación patogénica de las plaquetas en la trombosis de la fístula. Por todo ello, el uso de Antiagregación plaquetaria, está justificado en diálisis Estudio de MC Sánchez-Perales et al: Antiagregación plaquetaria y riesgo hemorrágico en Hemodiálisis. Nefrología XXII(5): Estudiaron el riesgo hemorrágico de antiagregantes plaquetarios en HD. Conclusión: Considerable incremento de episodios hemorrágicos (principalmente tracto digestivo) en pacientes en HD tratados con antiagregantes plaquetarios Según otros estudios: La incidencia de sangrado gastrointestinal subclínico, es cuatro veces mayor al detectado en la población con función renal normal (Akmal M et al. Clinical Nephrology 42: , 1994) La incidencia de hemorragias intracraneales es 10 veces mayor que la presentada en la población general (Iseki K et al. KI 44: , 1993) Mayor requerimiento de hierro IV y transfusiones, en probable relación con sangrado subclínico (Goicoechea M et al. AJKD 36: 80-87, 2000) El uso de 100 mg de AAS al día no supone una mayor incidencia de hemorragias graves, aunque sí de sangrados menores (Colin Baigent y col. AJKD 45: , 2005) Meta-análisis de prevención de eventos CDV en pacientes con alto riesgo: HD antiagregados, m seguimiento. Disminución significativa de eventos CDV. No mayor incidencia de sangrados graves (BMJ 324:71-86, 2002) 2.1 Síndrome Coronario Agudo Síndrome Coronario Agudo: Los pacientes con Enfermedad Renal Crónica e Infarto de Miocardio presentan mayor mortalidad que aquellos sin ERC (60% en siguiente año). Ya con Fallo renal leve (>1.5 mr/dl), se eleva el riesgo de muerte en un 40% por IAM/ICC (HOPE) Berger AK et al. J Am Coll Cardiol 42:201-8, 2003, Pacientes con IRC e IAM. Administración temprana aspirina y ß-bloqueantes en pac con (1025) y sin IRC (n= ) y efecto en mortalidad a 30 días. Se administraron menos en la IRC. Pacientes con IRC no son correctamente tratados. El no uso de fármacos, s.t de aspirina, puede influir en la mayor mortalidad observada a los 30 días en IRC. Tratamiento Aceptado en la IRC: ACTP con stent: Combinado de Aspirina ( mg) con Clopidogrel (30 días) Síndrome coronario agudo: Aspirina o clopidogrel Anticoagulantes? bivalirudina para ACP. Antagonistas de la Glycoproteina Iib-IIIa (tirofiban, abciximab*) Coronariopatía crónica (Prevención Secundaria): Antiagregantes (aspirina ± clopidogrel) Prevención secundaria del ACV y EVPeriférica Antiagregantes (aspirina, mg/d ± clopidogrel, 75 mg) *SIN EMBARGO: Los hallazgos, publicados en estudio DOPPS (Am J Kidney Dis 50: , 2007), no ofrecen ventajas el uso de ASS ni en la prevención primaria ni en la secundaria en los pacientes en HD. Tampoco el clopidogrel (estudio CREDO, Am Heart J 155: , 2008). Estos hallazgos arrojan mayor duda al uso de antiagregantes plaquetarios en HD. Quizá la resistencia a la AAS en la ERC podría justificar tales hallazgos (NDT Plus (2008) 3: 192). 2.2 ANTIAGREGANTES DISPONIBLES 15

16 Casi todos los estudios en pacientes con IRC avanzada y en concreto en HD han tenido como objetivo estudiar el efecto de la antiagregación en la prevención de la trombosis del acceso vascular o en aumentar su superviviencia. ASPIRINA (160mg/d;325 mg/d y 500 mg/d: ASPIRINA,TROMALYT 150 y 300, DOLMEN 500) Prototipo del agente antiplaquetario y el más estudiado. Riesgo de sangrado GI severo, por prolongar el tiempo de hemorragia (inhibición cicloxigenasa) y efectos irritantes GI locales. Riesgo de sangrado con aspirina más alto en ancianos. En el pasado, 160mg/d redujo incidencia de trombosis/mes (0.46 a 0.16). No efectos adversos. (Harter HR et al. NEJM 301: , 1979) Más reciente, intrigante hallazgo (para aclarar en el futuro):asa no mejor que placebo, incluso incrementa la tasa trombosis de injertos vasculares en HD (Sreedhara et al. Kidney Int 45: , 1994) Randomizado, ensayo clínico controlado con placebo, estudia trombosis PTFE. Nuevo PTFE recibieron dipiridamol (75 mg 3 v/d) o aspirina(325 mg/d) o un placebo. RR Trombosis fue 0.35 (p=0.02) en el grupo-dipiridamol vs. RR de 1.99, p=0.18 en grupoaspirina. El 21% de pac con dipiridamol desarrolló trombosis vs. el 25% de los tratados con dipiridamol más aspirina, el 42% de los tratados con placebo y el 80% tratados con aspirina sólo. Resultados sorprendentes dado que dipiridamol es considerado antiagregante más débil que aspirina. Posible explicación: 1.ASA, no inhibe interacción plaquetaria con monocitos y PLMN 2. Asa, puede bloquear la producción de Prostacicilina (PC) por célula endotelial (compensa el efecto antiagregante de la PC) 3.Asa, en pacientes urémicos, efectos diferentes a individuos sanos. 4. In vitro: aspirina potencia la proliferación de músculo liso vascular inducida por PDGF al promover ácido araquidónico de la ciclooxigenasa a la vía de la lipooxigenasa. Sin embargo, el dipiridamol inhibe la proliferación vascular inducida por PDGF y BFGF. Se ha observado un descenso de bacteriemias secundarias a infección de catéteres por S. Aúreus, en pacientes en tratamiento crónico con Aspirina (Am J Kidney Dis 49: ) TICLOPIDINA (250 mg/12 h) TIKLID 250 Potente inhibidor de la función plaquetaria, alternativa eficaz a la aspirina Inhibe agregación plaquetaria inducida por la adenosina difosfato (ADP) y la mayoría de otros agonistas plaquetarios en estudios in vivo. Mayor eficacia que la aspirina para mantener las endoprótesis coronarias. Más cara y más efectos adversos que la aspirina, más neutropenia y casos de PTT La mayoría de los efectos no requieren suspensión del tratamiento: rash cutáneo, desórdenes hemorrágicos y defectos hematológicos Estudios: Grontoft K et al. Scand J Urol NephroI 19:55-57, 1985, Randomizado doble ciego, ticlopidina 250 mg/12h durante 4 s post a realización fístula AV. 36 pac. Se coagularon las fístulas en 8 pac con placebo y en 2 con ticlopidina, diferencias significa. No diferencias en efectos adversos. Fiskerstrand CE et al. Artif Organs 9:61-63, Reducción trombosis de fístula AV nativa en las 4 primeras tras inicio del tto. No sugieren aumento de incidencia del sangrado, aunque la duración del tto fue corta. 16

17 Grontoft K et al. Scand J Urol NephroI 32(4): , 1998, 250 mg/12 h vs. placebo suspendida 3-7 días precirugía y continuada 28 días postcirugía. Riesgo de oclusión temprana 35% más bajo en grupo tratamiento, pero NS. CLOPIDOGREL(75 mg/día) ISCOVER, PLAVIX 75 Inhibe agregación plaquetaria inducida por la adenosina difosfato (ADP). Inhibición reversible en 7 días Más eficaz y mucha menos toxicidad hematológica que la ticlopidina (esporádicos de PTT) Más eficaz y mucha menos toxicidad que GI que la aspirina. Estudios: Kaufman JS et al J Thromb Thrombolysis 10: , 2000, 9 en HD. Estudio basal agregación plaquetario y tras 14 días con 75 mg de clopidogrel y a 7 días tras suspensión. Se estudió tiempo para alcanzar la hemostasia tras la retirada de las agujas al final de la HD. Efecto revertido a los 7 días de suspensión. No afectó al tiempo de coagulación de las zonas de punción. No se registraron efectos adversos. Problema: Se ha detectado resitencia al clopidogrel en los pacientes en HD, de etiología multifactorial. Se ha intentado una nueva droga para estos pacientes, que parece ofrecer menor resistencia que el lopidogrel: Ticagrelor (Brilique) (90 mg dos veces al día): Es una Pirimidina que actúa directamente en el receptor P2Y12,antogonizándolo. DIPIRIDAMOL (75mg/d, 75mg/3v día) PERSANTIN 100 Corrige hiperagregabilidad plaquetaria. Escaso eficacia antitrombótica cuando se toma sólo. Su eficacia en los ensayos clínicos es cuando se toma con la aspirina. PENTOXIFILINA (HEMOVAS ) Como antiagregante: Radmilovic A et al. Angiology 38: , 1987, Doble ciego, placebocontrolado, 51 pac. Nº trombosis significativamente inferior en grupo pentoxifilina. Interés en la actualidad por sus propiedades anti-inflamatorias, anti-fibróticas e immunomoduladoras: Juan F Navarro y co. J Am Soc Nephrol 16: ,2005, Reduce la expresión de genes profibrógenos y la proliferación intersticial de fibroblastos y céls mesangiales glomerulares. Pentoxifilina + ARA II EN DM Tipo 2: Reducción significativa de proteinuria y de TNF-a en sangre y orina. Shuei-Liong, Lin y col. J Am Soc Nephrol 16: , Potente efecto antifibrótico (en ratas, atenúa la fibrosis TI en obstrucción renal unilateral por inhibición de factores de crecimiento del tejido conectivo (CTGF). TRIFLUSAL (DISGREN 300) TICAGRELOR (BRILIQUE 90 MG): Antagonista selectivo de los receptores del ADP que actúa sobre el receptor P2Y12 del ADP que puede prevenir la activación y agregación de las plaquetas mediada por ADP PRASUGREL (EFFIENT 10 ) Antagonista selectivo de los receptores del ADP que actúa sobre el receptor P2Y12 del ADP que puede prevenir la activación y agregación de las plaquetas mediada por ADP ASOCIADOS *Antiplatelet Trialist' collaboration. BMJ 308: , 400 pac con fístulas AV, 17% antiagregados (aspirina sola o en combinación con dipiridamol) vs. 39% control. Previene la oclusión temprana, pero incrementa el riesgo sangrado 17

18 *Kaufman JS et al. JASN 14: , 2003, Randomizado, doble ciego en 30 unidades de HD. Todos PTFE, placebo o aspirina (325 mg) más clopidogrel (75 mg) día, 2 años. Estudio suspendido tras la randomización de 200 pac por un significativo incremento de hemorragias en pacientes tratados (23 pac en grupo placebo y 44 en el tto tuvieron eventos hemorrágico, p=0.006). No beneficio significativo en la prevención de trombosis. *Windus DW et al. AJKD 29: , 1997, HD se asocial con depósito de plaquetas en los PTFE. Se marcaron plaquetas y se midieron pre y posttratamiento durante 7 días de aspirina (325mg/d) o ticlopidina 250 mg/d. Estas drogas reducen pero no previenen completamente depósito de plaquetas en los injertos. *Meta-análisis: Da Silva AF y col. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(2):CDO Tres estudios randomizados de aspirina vs. Placebo, n=173, 18 meses seguimiento. Dosis aspirina: 325 mg/día; 500 mg/d; 160 mg/d. (OR: 0.42, 95% CI, ), p= Tres, Ticlopidina (250 mg/12 h) vs. placebo, n=312, seguimiento 1 mes. (OR:0.47, 95% CI; P=0.01. Uno, Dipiridamol vs. placebo, y dipiridamol más aspirina vs. placebo, seguimiento 18 m. (OR:0.29, 95% CI, ) y (OR:0.77, 95% CI, ) respectivamente. Los meta-análisis confirman el efecto beneficiosos del tto antiplaquetetario como adyuvante para incrementar la vida de las fístulas e injertos a corto plazo. ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS. Conclusiones El uso de los antiagregantes plaquetarios en la población en HD estaría indicada en la prevención secundaria del IM, aunque no hay datos respecto a la prevención secundaria del ACV. El uso de los antiagregantes plaquetarios en la población en HD incrementa más de tres veces la aparición de complicación hemorrágica, aunque la mayor parte de los eventos son hemorragias digestivas. Respecto al SCA, la opinión más generalizada en la actualidad es que estos pacientes, a pesar del riesgo hemorrágico añadido, deben ser tratados. Deben considerar mayor edad e HTA como FR de riesgo hemorrágicos añadidos. La eficacia reconocida de la antiagregación plaquetaria como terapia antitrombótica debe confrontarse al riesgo hemorrágico que conlleva. Se deben promover estudios controlados y a largo plazo que documenten la eficacia de la antiagregación como prevención primaria en los pacientes en diálisis. Se deben investigar el perfil de seguridad y eficacia de diferentes antiagregantes en HD mediante el desarrollo de nuevos estudios específicos para esta población. Respecto al acceso vascular y la terapia antiagregante: Estudios encaminados a demostrar la eficacia de la terapia antiagregante en prolongar la vida media de los injertos vasculares, NO CONCLUYENTES No existen estudios recientes y controlados que demuestren la eficacia de ésta terapia en la prevención de la trombosis del acceso a largo plazo. La terapia combinada (aspirina más clopidogrel) se asocia con un significativo incremento en el riesgo de sangrado. Necesidad de estudios randomizados. La indicación del tratamiento antiagregante como profilaxis antitrombótica del acceso vascular, está basado más en la necesidad de un tratamiento preventivo, dada la gran morbilidad que el acceso vascular conlleva, que en evidencias bien documentadas. 18

19 Qué dicen los estudios N Engl J Med 360;4:363-75, 2009: Asociación aspirina y clopidogrel: Incremento significativo riesgo de sangrado. También en no nefrópatas. La Variabilidad de respuesta al clopidogrel, determinada genéticamente.gen CYP: determina la activación metabólica del fármaco. Ausencia o déficit de la variante CYP2C19:Mayor tasa de eventos CDV a pesar del tratamiento con clopidogrel Ticagrelor : Nuevo Antiagregante (familia clopidogrel). Debe ser evitado en nefrópatahasta ver su seguridad. Pendiente de estudios. Antiplatelet Medications in Hemodialysis Patients: A Systematic Review of Bleeding Rates. Swapnil Hiremath, Rachel M. Holden, Dean Fergusson, and Deborah L. Zimmerman. Clin J Am Soc Nephrol 4: , En esta revisión de: 69 estudios, 40,676 pacientes, respecto alos antiagregantes en HD: Principal hallazgo: Heterogeneidad y metodología débil A pesar de ello: Riesgo de hemorragia parece ( appears to be increased) parece estar incrementado en pacientes en HD tratados con combinación de antiagregantes. Con único antiagregante, no parece, excepto con aspirina (Resultados confusos). No eficaces (salvo CVC).Conclusión: Riesgo/ beneficio NO definido. Necesidad de ensayos. Individualizar. Ojo a la combinación de antiagregantes. Anticoagulant and Antiplatelet Usage Associates with Mortality among Hemodialysis Patients. Kevin E. Chan, J. Michael Lazarus, Ravi Thadhani, and Raymond M. Hakim.J Am Soc Nephrol 20: , En este estudio: Retrospectivo cohortes.se analizó el Uso warfarin, clopidogrel y/o aspirina en supervivencia. N= 41,425 pac incidentes en HD. 24,740 pac sin medicación. Seguimiento 5 años. Tras el Analisis multivariante: Vs no expuestos: Se observó un Incremento de la mortalidad en un 27% (P 0.001) para warfarin 24% (P ) clopidogrel 6%(P0.02) aspirin 22% (P ) drogas múltiples SE MUESTRAN CLARAMENTE EXCEPTICOS AL USO DE TALES DROGAS EN HD SI NO ESTÁ CLARAMENTE INDICADO. EN 2013, Los dos temas de interés son: 1. Persistencia de enorme controversia en cuanto a la utilización tanto de la antiagregión como de la anticoagulacion en hd. 2. Alertar sobre el peligro del uso indiscriminado de los nuevos anticoagulantes orales, en concreto del dabigatrán. (Consultar bibliografía en archivo adjunto) En la actualidad existe enorme controversia en cuanto a la utilización tanto de la antiagregación como de la anticoagulación en pacientes con enfermedad renal crónica avanzada. 19

20 Tanto los meta-análisis como las revisiones y las guías, ponen de manifiesto la escasa eficacia del uso de antiagregantes plaquetarios y el alto riesgo de sangrado asociado. Con los anticoagulantes orales, la misma duda. Es necesario balancear el riesgo que supone la anticoagulación (hemorragia, calcificación vascular, progresión de la nefropatía, todo ello observado con el uso de warfarina/sintrón) frente al potencial beneficio, no demostrado por otro lado, de la prevención del ACV en pacientes con FA en HD. 20