KALETRA (lopinavir/ritonavir) comprimidos (lopinavir/ritonavir) solución oral

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1 (lopinavir/ritonavir) comprimidos (lopinavir/ritonavir) solución oral Venta con receta médica MASTER ESPAÑOL RESUMEN DE LA INFORMACIÓN SOBRE PRESCRIPCIÓN Este resumen de aspectos destacados no incluye toda la información necesaria para utilizar con seguridad y eficacia. Consulte la información completa de la prescripción de. (lopinavir/ritonavir) Comprimidos Recubiertos con Película para Administración por Vía Oral (lopinavir/ritonavir) Solución para Administración por Vía Oral Primera Aprobación en EE.UU.: 2000 PRINCIPALES CAMBIOS EFECTUADOS RECIENTEMENTE Advertencias y Precauciones, Síndrome de Reconstitución Inmune. (5.8) 02/2012 Indicaciones y Uso. (1) 01/2013 INDICACIONES Y USO es un inhibidor de la proteasa del VIH-1 indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el VIH-1 en pacientes adultos y pediátricos (edades de 14 días o más). (1) POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN Comprimidos: pueden tomarse con o sin alimentos, deben tragarse enteros y no deben triturarse, romperse ni masticarse. (2) Solución oral: se debe tomar con alimentos. (2) No utilice la administración una vez al día de en los siguientes casos: Pacientes infectados por el VIH-1 con tres o más de las siguientes sustituciones asociadas con la resistencia a lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T e I84V. (2.1) Combinación con efavirenz, nevirapine, nelfinavir, carbamazepine, phenobarbital o phenytoin. (2.1, 7.3) Pacientes pediátricos. (2.2) Pacientes Adultos: 400/100 mg (dos comprimidos de 200/50 mg o 5 ml de solución oral) dos veces al día. o 800/200 mg (cuatro comprimidos de 200/50 mg o 10 ml de solución oral) una vez al día en pacientes con menos de tres sustituciones asociadas con la resistencia a lopinavir. (2.1) Pacientes Pediátricos (edades de 14 días o más): La dosis dos veces al día se basa en el peso corporal o en el área de superficie corporal. (2.2) Terapia Concomitante en Adultos y Pacientes Pediátricos: Puede ser necesario realizar ajustes de la dosis de cuando se administre con efavirenz, nevirapine o nelfinavir. (2.1, 2.2, 7.3) La solución oral no deberá administrarse a neonatos antes de alcanzar la edad postmenstrual de 42 semanas (contar desde el primer día del último período menstrual de la madre hasta el nacimiento y sumarle el tiempo después del nacimiento) y la edad postnatal de al menos 14 días (2.2, 5.2). FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES Comprimidos recubiertos con película: 200 mg de lopinavir y 50 mg de ritonavir (3) Comprimidos recubiertos con película: 100 mg de lopinavir y 25 mg de ritonavir (3) Solución oral: 80 mg de lopinavir y 20 mg de ritonavir por mililitro (3) CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad a (ej., necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme) o a cualquiera de sus componentes, incluido el ritonavir. (4) Coadministración con: fármacos cuya depuración dependa en gran medida del CYP3A y para los que un aumento de las concentraciones plasmáticas pueda traducirse en efectos graves y/o que supongan una amenaza para la vida. (4) potentes inductores del CYP3A en los que una reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de lopinavir pueda estar asociada con el riesgo de pérdida de la respuesta virológica y posible resistencia y resistencia cruzada. (4) ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Se ha observado lo siguiente en pacientes tratados con : Interacciones Farmacológicas: se pueden producir concentraciones plasmáticas mayores de medicación concomitante; considere el potencial de interacción farmacológica para reducir el riesgo de reacciones adversas graves o que supongan una amenaza para la vida. (5.1) Toxicidad en neonatos prematuros: la solución oral no deberá usarse en neonatos prematuros en el período inmediato postnatal debido a posibles toxicidades. No se estableció una dosis segura y efectiva de la solución oral en esta población de pacientes. (2.2, 5.2). Pancreatitis: se han producido fallecimientos; suspenda el tratamiento según se considere clínicamente apropiado. (5.3) Hepatotoxicidad: se han producido fallecimientos. Controle la función hepática antes del tratamiento y durante éste, especialmente en pacientes con enfermedades hepáticas subyacentes, tales como hepatitis B y hepatitis C, o marcadas elevaciones de las transaminasas. (5.4, 8.6) Se han documentado casos de prolongación del intervalo QT y casos aislados de torsade de pointes, si bien no se han podido determinar las causas. Evite el uso en pacientes con síndrome congénito de QT largo, en aquellos con hipopotasemia y junto con otros fármacos que prolonguen el intervalo QT. (5.1, 5.5, 12.3) En algunos pacientes, se puede producir la prolongación del intervalo PR. Se han documentado casos de bloqueo cardíaco de segundo y tercer grado. Se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedades preexistentes en el sistema de conducción, cardiopatía isquémica, miocardiopatía, cardiopatía estructural subyacente o cuando se administre con otros fármacos que puedan prolongar el intervalo PR. (5.1, 5.6, 12.3) Los pacientes pueden desarrollar diabetes mellitus o se pueden producir exacerbaciones de esta enfermedad, hiperglucemia (5.7), síndrome de reconstitución inmune (5.8) y redistribución/acumulación de la grasa corporal. (5.10) Aumento del colesterol total y de los triglicéridos. Realice un control antes del tratamiento y luego periódicamente. (5.9) Hemofilia: pueden ocurrir hemorragias espontáneas, es posible que sea necesario factor VIII adicional. (5.11) REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas más frecuentes (más del 5%) fueron diarrea, náuseas, dolor abdominal, astenia, vómitos, dolor de cabeza y dispepsia. (6.1, 6.2) Para informar sobre SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS, comuníquese con AbbVie Inc. al o con la FDA al FDA-1088 o visite el sitio web INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS La coadministración de puede alterar las concentraciones plasmáticas de otros fármacos y otros fármacos pueden alterar las concentraciones plasmáticas de lopinavir. Es necesario tener en cuenta el potencial de interacciones farmacológicas antes del tratamiento y durante el mismo. (4, 5.1, 7, 12.3) Consulte la sección 17 de INFORMACIÓN DE ORIENTACIÓN AL PACIENTE y la Guía del Medicamento Revisado: 01/2013 INFORMACIÓN COMPLETA DE LA PRESCRIPCIÓN: CONTENIDOS* 1 INDICACIONES Y USO 2 POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN 2.1 Pacientes Adultos 2.2 Pacientes Pediátricos 3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES 4 CONTRAINDICACIONES 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Interacciones Farmacológicas - Inhibición de Enzimas CYP3A 5.2 Toxicidad en Neonatos Prematuros 5.3 Pancreatitis 5.4 Hepatotoxicidad 5.5 Prolongación del Intervalo QT 5.6 Prolongación del Intervalo PR 5.7 Diabetes mellitus/hiperglucemia 5.8 Síndrome de Reconstitución Inmune 5.9 Aumento de Lípidos 5.10 Redistribución de la Grasa 5.11 Pacientes con Hemofilia 5.12 Resistencia/Resistencia cruzada 6 REACCIONES ADVERSAS 6.1 Experiencia en Ensayos Clínicos en Adultos 6.2 Experiencia en Ensayos Clínicos en Pacientes Pediátricos 6.3 Experiencia Posterior a la Comercialización 7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS 7.1 Potencial de que Afecte a Otros s 7.2 Potencial de que Otros s Afecten a Lopinavir 7.3 Interacciones Farmacológicas Conocidas y Otras Potencialmente Importantes 7.4 s sin Interacciones Observadas o Esperadas con 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo 8.3 Madres Lactantes 8.4 Uso Pediátrico 8.5 Uso Geriátrico 8.6 Insuficiencia Hepática 10 SOBREDOSIS 11 DESCRIPCIÓN 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de Acción 12.3 Farmacocinética 12.4 Microbiología 13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Alteración de la Fertilidad 14 ESTUDIOS CLÍNICOS 14.1 Pacientes Adultos sin Terapia Antirretroviral Previa 14.2 Pacientes Adultos con Terapia Antirretroviral Previa 1

2 14.3 Otros Estudios que Respaldan la Autorización en Pacientes Adultos 14.4 Estudios Pediátricos 16 CÓMO SUMINISTRAR/ALMACENAR Y MANIPULAR 16.1 Comprimidos, 200 mg de lopinavir/50 mg de ritonavir 16.2 Comprimidos, 100 mg de lopinavir/25 mg de ritonavir 16.3 Solución Oral 17 INFORMACIÓN DE ORIENTACIÓN AL PACIENTE * Las secciones o subsecciones omitidas de la información completa de la prescripción no están en la lista INFORMACIÓN COMPLETA DE LA PRESCRIPCIÓN 1 INDICACIONES Y USO se indica en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el VIH-1 en pacientes adultos y pediátricos (edades de 14 días o más). Se deberán tener en cuenta los siguientes puntos al iniciar el tratamiento con : El uso de otros agentes activos con se asocia con una mayor probabilidad de respuesta al tratamiento [véase Microbiología (12.4) y Estudios Clínicos (14)]. Los análisis genotípico y fenotípico y/o el historial de tratamiento deberán guiar el uso de [véase Microbiología (12.4)]. El número de sustituciones basales asociadas con la resistencia a lopinavir afecta a la respuesta virológica a [véase Microbiología (12.4)]. 2 POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN Los comprimidos de se pueden tomar con o sin alimentos. Los comprimidos deberán tragarse enteras y no deberán triturarse, romperse ni masticarse. La solución oral se debe tomar con alimentos. 2.1 Pacientes Adultos comprimidos 400/100 mg (administrado en forma de dos comprimidos de 200/50 mg) dos veces al día. solución oral 400/100 mg (5 ml) dos veces al día. comprimidos 800/200 mg (administrado en forma de cuatro comprimidos de 200/50 mg) una vez al día en pacientes con menos de tres sustituciones asociadas con la resistencia a lopinavir. solución oral 800/200 mg (10 ml) una vez al día en pacientes con menos de tres sustituciones asociadas con la resistencia a lopinavir. La administración una vez al día de no está recomendada en pacientes adultos con tres o más de las siguientes sustituciones asociadas con la resistencia a lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T e I84V [véase Microbiología (12.4)]. no deberá administrarse una vez al día en combinación con carbamazepine, phenobarbital y phenytoin [véase Interacciones Farmacológicas (7)]. Terapia Concomitante: Efavirenz, Nevirapine o Nelfinavir [véase Farmacología Clínica (12.3) e Interacciones Farmacológicas (7.3)]. Los comprimidos y la solución oral de no deberán administrarse en forma de régimen una vez al día en combinación con efavirenz, nevirapine o nelfinavir. Se recomienda un aumento de la dosis en todos los pacientes que utilicen los comprimidos de. La dosis recomendada de comprimidos de es de 500/125 mg (administrada en forma de cuatro comprimidos de 200/50 y un comprimido de 100/25 mg) dos veces al día en combinación con efavirenz, nevirapine o nelfinavir. Se recomienda un aumento de la dosis en todos los pacientes que utilicen la solución oral. La dosis recomendada de la solución oral es 533/133 mg (6.5 ml) dos veces al día en combinación con efavirenz, nevirapine o nelfinavir. 2.2 Pacientes Pediátricos Los comprimidos y la solución oral no deberán administrarse una vez al día en pacientes pediátricos <18 años de edad. La solución oral no deberá administrarse a neonatos antes de alcanzar la edad postmenstrual de 42 semanas (contar desde el primer día del último período menstrual de la madre hasta el nacimiento y sumarle el tiempo después del nacimiento) y la edad postnatal de al menos 14 días [véase Advertencias y Precauciones (5.2)]. La solución oral contiene 42.4% (v/v) de alcohol y 15.3% (w/v) de propilenglicol. Se deberá prestar especial atención al cálculo preciso de la dosis de, a la transcripción del pedido de medicamentos, a la información de administración y a las instrucciones de dosificación con el fin de minimizar el riesgo de errores de medicación y sobredosis. Esto es especialmente importante en el caso de los lactantes y niños pequeños. Se deberán tener en cuenta las cantidades totales de alcohol y propilenglicol de todos los medicamentos que se administran a pacientes pediátricos de 14 días a 6 meses de edad para evitar la toxicidad de estos excipientes [véase Advertencias y Precauciones (5.2) y Sobredosis (10)]. El médico deberá calcular la dosis adecuada de para cada niño en función del peso corporal (kg) o del área de superficie corporal (ASC) para evitar una dosis insuficiente o exceder la dosis recomendada para adultos. El área de superficie corporal (ASC) se puede calcular de la siguiente manera: BSA (m 2 )= Ht (Cm) x Wt (kg) 3600 La dosis de se puede calcular en función del peso o del ASC: En función del peso: Peso del paciente (kg) x Dosis recetada de lopinavir (mg/kg) = Dosis administrada de lopinavir (mg) En función del ASC: ASC del paciente (m 2 ) x Dosis recetada de lopinavir (mg/m 2 ) = Dosis de lopinavir administrada (mg) Si se utiliza la solución oral, el volumen (ml) de solución se puede determinar de la siguiente manera: Volumen de solución (ml) = Dosis administrada de lopinavir (mg) 80 (mg/ml) La dosis de la solución oral deberá administrarse mediante una jeringa de administración calibrada. Antes de recetar comprimidos de de 100/25 mg, se debe evaluar la capacidad de los niños para tragar los comprimidos intactos. Si un niño no puede tragar un comprimido de con confiabilidad, se deberá recetar la formulación de como solución oral. Entre 14 días y 6 meses: En los pacientes pediátricos con edades comprendidas entre 14 días y 6 meses, la dosis recomendada de lopinavir/ritonavir con la solución oral es de 16/4 mg/kg o 300/75 mg/m 2 dos veces al día. El médico deberá calcular la dosis adecuada en función del peso corporal o del área de superficie corporal. Debido a que no existen datos sobre la dosificación cuando se administra con efavirenz, nevirapine o nelfinavir, se recomienda no administrar en combinación con estos fármacos en pacientes <6 meses de edad. Entre 6 meses y 18 años: Sin Uso Concomitante de Efavirenz, Nevirapine o Nelfinavir Recomendaciones de dosis para solución oral En niños de 6 meses a 18 años de edad, la dosis recomendada de lopinavir/ritonavir con la solución oral sin uso concomitante de efavirenz, nevirapine o nelfinavir es de 230/57.5 mg/m 2 dos sin exceder la dosis recomendada en adultos (400/100 mg [5 ml] dos veces al día). Si se prefiere la dosificación en función del peso, la dosis recomendada de lopinavir/ritonavir en pacientes de <15 kg es de 12/3 mg/kg dos veces al día y la dosis para los pacientes de 15 kg hasta 40 kg es de 10/2.5 mg/kg dos veces al día. Recomendaciones de dosis con comprimidos La Tabla 1 presenta las recomendaciones de dosificación para pacientes pediátricos de 6 meses a 18 años de edad, basándose en el peso corporal o en el área de superficie corporal para comprimidos de. Tabla 1. Recomendaciones de Dosificación Pediátrica para Pacientes de 6 Meses a 18 Años de Edad, Basándose en el Peso Corporal o en el Área de Superficie Corporal para Comprimidos de, Sin Uso Concomitante de Efavirenz, Nevirapine o Nelfinavir Peso Corporal (kg) Área de Superficie Corporal (m 2 )* Número recomendado de Comprimidos de 100/25 mg Dos Veces al Día 15 a a <0.9 2 >25 a a <1.4 3 > (o dos comprimidos de 200/50 mg) * La solución oral de está disponible para los niños con un ASC menor que 0.6 m 2 o los que no pueden tragar un comprimido con confiabilidad. Terapia Concomitante: Efavirenz, Nevirapine o Nelfinavir Recomendaciones de dosis para solución oral Es necesario un aumento de la dosis de hasta 300/75 mg/m 2 cuando se coadministra la solución oral con efavirenz, nevirapine o nelfinavir en niños (tanto en niños no tratados previamente como con experiencia terapéutica) de 6 meses a 18 años de edad, sin exceder la dosis recomendada en adultos (533/133 mg [6.5 ml] dos veces al día). Si se prefiere la dosificación en función del peso, la dosis recomendada en pacientes de <15 kg es de 13/3.25 mg/kg dos veces al día y la dosis para los pacientes de >15 kg hasta 45 kg es de 11/2.75 mg/kg dos veces al día. Recomendaciones de dosis con comprimidos La Tabla 2 presenta las recomendaciones de dosificación para pacientes pediátricos de 6 meses a 18 años de edad, basándose en el peso corporal o en el área de superficie corporal para comprimidos de cuando se administra en combinación con efavirenz, nevirapine o nelfinavir. Tabla 2. Recomendaciones de Dosificación Pediátrica para Pacientes de 6 Meses a 18 Años de Edad, Basándose en el Peso Corporal o en el Área de Superficie Corporal para Comprimidos de, con Uso Concomitante de Efavirenz, Nevirapine o Nelfinavir Peso Corporal (kg) Área de Superficie Corporal (m 2 )* Número recomendado de Comprimidos de 100/25 mg Dos Veces al Día 15 a a <0.8 2 >20 a a <1.2 3 >30 a a <1.7 4 (o dos comprimidos de 200/50 mg) > [véase Posología y Administración, Pacientes Adultos (2.1)] * La solución oral de está disponible para los niños con un ASC menor que 0.6 m 2 o los que no pueden tragar un comprimido con confiabilidad. Para obtener las dosis apropiadas para niños consulte las etiquetas del producto individuales. 2

3 3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES Comprimidos, 200 mg de lopinavir/50 mg de ritonavir Comprimidos ovalados amarillos recubiertos con película, que llevan impreso el logotipo a y el código KA, con 200 mg de lopinavir/50 mg de ritonavir. Comprimidos, 100 mg de lopinavir/25 mg de ritonavir Comprimidos ovalados de color amarillo claro recubiertos con película, que llevan impreso el logotipo a y el código KC, con 100 mg de lopinavir/25 mg de ritonavir. Solución Oral Líquido entre amarillo claro y naranja que contiene 400 mg de ritonavir/100 mg de lopinavir por 5 ml (80 mg de lopinavir/20 mg de ritonavir por ml). 4 CONTRAINDICACIONES (lopinavir/ritonavir) está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa constatada previamente (ej., necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme) a cualquiera de sus componentes, incluido ritonavir. Está contraindicada la coadministración de con fármacos que dependen mayormente de CYP3A para su depuración y para los cuales las concentraciones plasmáticas elevadas están asociadas con reacciones graves y/o con riesgo de muerte. La coadministración de con potentes inductores de CYP3A está contraindicada en los casos en que la reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de lopinavir puede estar asociada con el riesgo de pérdida de respuesta virológica y posible resistencia y resistencia cruzada. Estos fármacos se detallan en la Tabla 3. Tabla 3. s Contraindicados con Clase de s de la Clase Comentarios Clínicos Contraindicada con Antagonista Alfuzosin del Receptor Adrenérgico Alfa 1 Antimicobacteriano Rifampin Derivados Ergóticos Agente que Actúa sobre la Motilidad Gastrointestinal Productos a Base de Hierbas Inhibidores de la HMG-CoA Reductasa Inhibidores de la Enzima PDE5 Dihydroergotamine, ergotamine, methylergonovine Cisapride Hierba de San Juan (hypericum perforatum) Lovastatin, simvastatin Sildenafil a (Revatio ) cuando se usa para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar El aumento de las concentraciones plasmáticas de alfuzosin puede producir hipotensión. Puede causar la pérdida de la respuesta virológica y posible resistencia a o a la clase de inhibidores de la proteasa u otros agentes antirretrovirales [véase Interacciones Farmacológicas (7)]. Aumento del riesgo de toxicidad ergotamínica aguda caracterizada por vasoespasmo periférico e isquemia de las extremidades y otros tejidos. Aumento del riesgo de aparición de arritmias cardíacas. Puede causar la pérdida de la respuesta virológica y posible resistencia a o a la clase de inhibidores de la proteasa. Aumento del riesgo de miopatía incluyendo rabdomiólisis. Todavía no se ha establecido la dosis segura y eficaz cuando se utiliza con. Existe un mayor riesgo de eventos adversos asociados con sildenafil, entre los que se incluyen: anomalías visuales, hipotensión, erección prolongada y síncope [véase Interacciones Farmacológicas (7)]. Neurolépticos Pimozide Aumento del riesgo de aparición de arritmias cardíacas. Sedantes/ Hipnóticos Triazolam; Prolongación o aumento de la sedación o midazolam administrado depresión respiratoria. por vía oral b a véase Interacciones Farmacológicas (7), Tabla 9 para saber sobre la coadministración de sildenafil en pacientes con disfunción eréctil. b véase Interacciones Farmacológicas (7), Tabla 9 para consultar sobre la administración de midazolam por vía parenteral. 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Interacciones Farmacológicas - Inhibición de Enzimas CYP3A es un inhibidor de CYP3A. El comienzo del tratamiento con en pacientes que reciben medicación metabolizada por CYP3A o de tratamientos con medicación metabolizada por CYP3A en pacientes que ya toman podría causar un aumento de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos concomitantes. Las concentraciones plasmáticas mayores de medicamentos concomitantes pueden causar aumento o prolongación de los efectos terapéuticos o adversos, lo cual podría ocasionar efectos graves, que pongan en riesgo la vida o sean fatales. Se debe tener en cuenta el potencial de interacciones farmacológicas antes y durante el tratamiento con. Se recomienda revisar las otras medicaciones que toman los pacientes y controlarlos para detectar efectos adversos durante el tratamiento con. 3 Consulte las Tablas 3 y 9 para obtener el listado de fármacos que están contraindicados para su uso con debido a los eventos adversos que suponen una amenaza para la vida, las interacciones farmacológicas significativas o la pérdida de actividad virológica [véase Contraindicaciones (4) e Interacciones Farmacológicas (7)]. 5.2 Toxicidad en Neonatos Prematuros La solución oral contiene excipientes de alcohol (42.4% v/v) y de propilenglicol (15.3% w/v). Cuando se administra concomitantemente con propilenglicol, el etanol inhibe competitivamente el metabolismo del propilenglicol, lo cual puede generar concentraciones elevadas. Los neonatos prematuros pueden estar en mayor riesgo de sufrir eventos adversos provocados por el propilenglicol debido a la capacidad disminuida de metabolizar el propilenglicol, generando acumulación y potenciales eventos adversos. Se informaron casos posteriores a la comercialización de toxicidad cardíaca con riesgo de muerte (incluso el bloqueo auriculoventricular completo, bradicardia y miocardiopatía), acidosis láctica, insuficiencia renal aguda, depresión del SNC y complicaciones respiratorias que causan la muerte, principalmente en los neonatos prematuros que reciben la solución oral. La solución oral no deberá usarse en neonatos prematuros en el período inmediato postnatal debido a posibles toxicidades. No se estableció una dosis segura y efectiva de la solución oral en esta población de pacientes. Sin embargo, si el beneficio de usar la solución oral para tratar la infección por VIH en bebés inmediatamente después del nacimiento aumenta los riegos potenciales, los bebés deben ser monitoreados de cerca para ver los aumentos en la osmolalidad sérica y la creatinina sérica y para controlar la toxicidad relacionada con la solución oral incluso: hiperosmolalidad, con o sin acidosis láctica, toxicidad renal, depresión del SNC (incluso estupor, coma y apnea), crisis, hipotonía, arritmias cardíacas y cambios en el ECG y hemólisis. Se deberán tener en cuenta las cantidades totales de alcohol y propilenglicol de todos los medicamentos que se administran a bebés para evitar la toxicidad de estos excipientes [véase Posología y Administración (2.2) y Sobredosis (10)]. 5.3 Pancreatitis Se ha observado la presencia de pancreatitis en pacientes tratados con (lopinavir/ ritonavir), incluidos aquellos que desarrollaron marcados aumentos de triglicéridos. En algunos casos, se han documentado fallecimientos. Aunque no se ha determinado una relación causal con, los aumentos marcados de los triglicéridos representan un factor de riesgo para el desarrollo de pancreatitis [véase Advertencias y Precauciones (5.9)]. Los pacientes con una enfermedad por VIH-1 avanzada pueden tener un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis o aumento de triglicéridos, y los pacientes con antecedentes de pancreatitis pueden correr un mayor riesgo de recidiva durante el tratamiento con. Debería considerarse el diagnóstico de pancreatitis si aparecen síntomas clínicos (náuseas, vómitos, dolor abdominal) o alteraciones en los valores de laboratorio (tales como aumento de los valores de lipasa o amilasa sérica) indicativos de pancreatitis. Deberá evaluarse a estos pacientes y suspender el tratamiento con y/o cualquier otra terapia antirretroviral si se ha diagnosticado una pancreatitis, según resulte clínicamente apropiado. 5.4 Hepatotoxicidad Los pacientes con hepatitis B o C subyacente o con marcados aumentos de las transaminasas anteriores al tratamiento pueden correr un riesgo más alto de desarrollo o empeoramiento del aumento de la transaminasa o de una descompensación hepática con el uso de. Se ha informado con posterioridad a la comercialización de casos de insuficiencia hepática e incluso algunos fallecimientos. En general, estos casos se han producido en pacientes con un avanzado estado de la enfermedad por VIH-1 tratados de forma simultánea con varias medicaciones concomitantes y que presentan cirrosis o hepatitis crónica subyacente. No se ha determinado una relación causal con el tratamiento con. Se han informado concentraciones elevadas de transaminasas con o sin concentraciones elevadas de bilirrubina en pacientes monoinfectados y no infectados por el VIH-1, ya desde 7 días después del inicio del tratamiento con en combinación con otros agentes antirretrovirales. En algunos casos, la insuficiencia hepática era grave; sin embargo, no se ha determinado una relación causal con el tratamiento con. Se deberán realizar controles de laboratorio adecuados antes de iniciar la terapia con y se deberá controlar atentamente a los pacientes durante el tratamiento. Deberá realizarse un mayor control de la AST/ALT en los pacientes con cirrosis o hepatitis crónica subyacente, especialmente durante los primeros meses del tratamiento con [véase Uso en Poblaciones Específicas (8.6)]. 5.5 Prolongación del Intervalo QT Se han notificado, con posterioridad a la comercialización, casos de prolongación del intervalo QT y torsade de pointes, si bien no se ha podido confirmar que sea la causa. Evite el uso en pacientes con síndrome congénito de QT largo, en aquellos con hipopotasemia y junto con otros fármacos que prolonguen el intervalo QT [véase Farmacología Clínica (12.3)]. 5.6 Prolongación del Intervalo PR Lopinavir/ritonavir prolonga el intervalo PR en algunos pacientes. Se han notificado casos de bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado. se deberá utilizar con precaución en pacientes con cardiopatía estructural subyacente, enfermedades preexistentes en el sistema de conducción, cardiopatía isquémica o miocardiopatías, ya que estos pacientes pueden tener mayor riesgo de desarrollar alteraciones de la conducción cardíaca. No se ha evaluado el impacto en el intervalo PR de la coadministración de con otros medicamentos que prolongan el intervalo PR (incluidos los bloqueadores de los canales de calcio, antagonistas betaadrenérgicos, digoxin y atazanavir). Como resultado, la coadministración de con estos medicamentos deberá realizarse con precaución, sobre todo con los fármacos metabolizados por el CYP3A. Se recomienda el seguimiento clínico [véase Farmacología Clínica (12.3)].

4 5.7 Diabetes Mellitus/Hiperglucemia Se ha documentado aparición de diabetes mellitus, exacerbación de la diabetes mellitus preexistente e hiperglucemia durante el seguimiento posterior a la comercialización en pacientes infectados por VIH-1 que recibieron tratamiento con inhibidores de la proteasa. Algunos pacientes necesitaron comenzar a utilizar insulina o agentes hipoglucemiantes orales, o ajustar las dosis respectivas, para el tratamiento de estas reacciones. En algunos casos, se ha registrado cetoacidosis diabética. En algunos casos, la hiperglucemia persistió en aquellos pacientes que interrumpieron el tratamiento con inhibidores de la proteasa. Dado que estas reacciones fueron comunicadas de manera voluntaria durante la práctica clínica, no se puede realizar una estimación de la frecuencia, ni determinar una relación causal entre el tratamiento con inhibidores de la proteasa y estas reacciones. 5.8 Síndrome de Reconstitución Inmune Se ha documentado la presencia del síndrome de reconstitución inmune en pacientes tratados con terapia antirretroviral combinada, incluido. Durante la fase inicial de la terapia antirretroviral combinada, los pacientes cuyo sistema inmunitario responda pueden desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas (como la infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocistis jirovecii o tuberculosis), que pueden requerir evaluación y tratamiento adicionales. También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves, la polimiositis y el síndrome de Guillain-Barré) en el contexto de la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo transcurrido hasta su aparición es más variable y pueden producirse muchos meses después del inicio del tratamiento. 5.9 Aumento de Lípidos El tratamiento con ha tenido como consecuencia grandes aumentos de la concentración de colesterol total y triglicéridos [véase Reacciones Adversas (6.1)]. Deberán realizarse controles de triglicéridos y colesterol antes de iniciar la terapia con y periódicamente durante la misma. Los trastornos lipídicos deberán tratarse según el criterio clínico, teniendo en cuenta las posibles interacciones farmacológicas con y los inhibidores de la HMG-CoA reductasa [véase Contraindicaciones (4) e Interacciones Farmacológicas (7.3)] Redistribución de la Grasa Se ha observado una redistribución o acumulación de la grasa corporal incluso obesidad central, aumento de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo), desaparición de la grasa periférica y del rostro, agrandamiento de los pechos y aspecto cushingoide en pacientes que reciben terapia antirretroviral. Actualmente se desconocen los mecanismos y las consecuencias a largo plazo de estas reacciones. No se ha determinado una relación causal Pacientes con Hemofilia Se han documentado casos de aumento de hemorragias, incluidos hematomas espontáneos de la piel y hemartrosis, en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se suplementaba con Factor VIII. En más de la mitad de los casos notificados se continuó el tratamiento con inhibidores de la proteasa, o se retomó si se había interrumpido. No se ha determinado una relación causal entre el tratamiento con inhibidores de la proteasa y estas reacciones Resistencia/Resistencia cruzada Debido a que no se ha explorado a fondo el potencial de desarrollo de resistencia cruzada del VIH entre los inhibidores de la proteasa en los pacientes tratados con, se desconoce el efecto que tendrá el tratamiento con sobre la actividad de los inhibidores de la proteasa administrados posteriormente [véase Microbiología (12.4)]. 6 REACCIONES ADVERSAS Las siguientes reacciones adversas se desarrollan con mayor detalle en otras secciones de la ficha técnica. Prolongación del Intervalo QT, Prolongación del Intervalo PR [véase Advertencias y Precauciones (5.5, 5.6)] Interacciones Farmacológicas [véase Advertencias y Precauciones (5.1)] Pancreatitis [véase Advertencias y Precauciones (5.3)] Hepatotoxicidad [véase Advertencias y Precauciones (5.4)] Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, los porcentajes de reacciones adversas observados en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con los porcentajes de los ensayos clínicos con otro fármaco y pueden no reflejar los porcentajes observados en la práctica clínica. 6.1 Experiencia en Ensayos Clínicos en Adultos El perfil de seguridad de en adultos se basa principalmente en pacientes infectados con VIH-1 en ensayos clínicos. La reacción adversa más frecuente fue la diarrea, que fue generalmente de intensidad leve a moderada. En el estudio 730, la incidencia de diarrea de cualquier gravedad, durante 48 semanas de tratamiento, fue del 60% en los pacientes tratados con comprimidos de una vez al día, en comparación con el 57% en los pacientes tratados con comprimidos de dos veces al día. Un número mayor de pacientes tratados con comprimidos de una vez al día (14, 4.2%) presentaron diarrea activa en el momento de interrupción del tratamiento, en comparación con los pacientes que recibieron comprimidos de dos veces al día (6, 1.8%). En el estudio 730, las interrupciones debidas a cualquier reacción adversa fueron del 4.8% en los pacientes tratados con comprimidos de una vez al día, en comparación con el 3% en los pacientes tratados con en comprimidos dos veces al día. En el estudio 802, la incidencia de diarrea de cualquier gravedad, durante 48 semanas de tratamiento, fue del 50% en los pacientes tratados con comprimidos de una vez al día, en comparación con el 39% en los pacientes tratados con comprimidos de dos veces al día. Se produjeron casos de diarrea moderada o grave relacionada con el fármaco en el 14% de los pacientes que recibieron en comprimidos una vez al día en comparación con el 11% de los pacientes tratados con en comprimidos dos veces al día. En el momento de la interrupción, 19 (6.3%) pacientes que recibieron en comprimidos una vez al 4 día tuvieron diarrea activa, en comparación con 11 (3.7%) pacientes tratados con en comprimidos dos veces al día. Los abandonos debidos a cualquier reacción adversa se produjeron en el 4.3% de los pacientes que recibieron en comprimidos una vez al día, en comparación con el 7.0% de los pacientes tratados con en comprimidos dos veces al día. En el estudio 863, las interrupciones del tratamiento aleatorizado debidas a reacciones adversas fueron del 3.4% en los pacientes tratados con y del 3.7% en los pacientes tratados con nelfinavir. En la Tabla 4 (pacientes no tratados previamente) se presentan las reacciones clínicas adversas que surgen durante el tratamiento, con intensidad moderada o grave en 2% de los pacientes tratados con terapia combinada durante un máximo de 48 semanas (estudios 863 y 730) y un máximo de 360 semanas (Estudio 720); y en la Tabla 5 (pacientes tratados previamente con inhibidores de la proteasa) durante un máximo de 48 semanas (estudios 888 y 802), 84 semanas (Estudio 957) y 144 semanas (Estudio 765). Tabla 4. Porcentaje de Pacientes Adultos con Reacciones Adversas Seleccionadas que Surgen Durante el Tratamiento 1 de Intensidad Moderada o Grave Comunicadas en 2% de los Pacientes Adultos No Tratados Trastornos Endocrinos Previamente con Antirretrovirales Estudio 863 (48 Semanas) 400/100 mg Dos Veces d4t + 3TC (N = 326) Nelfinavir 750 mg Tres Veces d4t + 3TC (N = 327) Estudio 720 (360 Semanas) Dos Veces al Día 2 + d4t + 3TC (N = 100) Estudio 730 (48 Semanas) 800/200 mg Una Vez al Día + TDF + FTC (N = 333) 400/100 mg Dos Veces TDF + FTC (N = 331) Hipogonadismo 0% 0% 2% 0% 0% Trastornos Gastrointestinales Diarrea 16% 17% 28% 17% 15% Náuseas 7% 5% 16% 7% 5% Vómitos 2% 2% 6% 3% 4% Dolor Abdominal 4% 3% 11% 1% 1% Dispepsia 2% <1% 6% 0% 0% Flatulencia 2% 1% 4% 1% 1% Trastornos Generales y Alteraciones en el Lugar de Administración Astenia 4% 3% 9% <1% <1% Infecciones e Infestaciones Bronquitis 0% 0% 2% 0% <1% Investigaciones Pérdida de Peso 1% <1% 2% 0% <1% Trastornos del Metabolismo y de la Nutrición Anorexia 1% <1% 2% <1% 1% Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conjuntivo Mialgia 1% 1% 2% 0% 0% Trastornos del Sistema Nervioso Dolor de Cabeza 2% 2% 6% 2% 2% Parestesia 1% 1% 2% 0% 0% Trastornos Psiquiátricos Insomnio 2% 1% 3% 1% 0% Depresión 1% 2% 0% 0% 0% Disminución de la Libido <1% <1% 2% 0% <1% Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo Erupción 1% 2% 5% <1% 1% Trastornos Vasculares Vasodilatación 0% 0% 3% 0% 0% 1 Incluye reacciones adversas de una relación posible o probable con el fármaco en estudio. 2 Incluye datos sobre las reacciones adversas del grupo de dosis I (200/100 mg dos veces al día [N = 16] y 400/100 mg dos veces al día [N = 16]) y del grupo de dosis II (400/100 mg dos veces al día [N = 35] y 400/200 mg dos veces al día [N = 33]). Dentro de los grupos de dosis, se observó una mayor tasa de náuseas moderadas a graves de una relación posible o probable con en el segmento de dosificación de 400/200 mg en comparación con el segmento de 400/100 mg del grupo II. Definiciones: d4t = Stavudine; 3TC = Lamivudine; TDF = Tenofovir Disoproxil Fumarate; FTC = Emtricitabine

5 Tabla 5. Porcentaje de Pacientes Adultos con Reacciones Adversas Seleccionadas que Surgen durante el Tratamiento 1 de Intensidad Moderada o Grave Comunicadas en 2% de los Pacientes Adultos con Tratamiento Previo con Inhibidores de la Proteasa 400/100 mg Dos Veces NVP + NRTI (N = 148) Estudio 888 (48 Semanas) Inhibidores de la Proteasa Seleccionados por el Investigador + NVP + NRTI (N = 140) Estudio y Estudio (84 a 144 Semanas) Dos Veces NNRTI + NRTI (N = 127) Estudio 802 (48 Semanas) 800/200 mg Una Vez al Día + NRTI (N = 300) 400/100 mg Dos Veces al Día + NRTI (N = 299) Trastornos Gastrointestinales Diarrea 7% 9% 23% 14% 11% Náuseas 7% 16% 5% 3% 7% Vómitos 4% 12% 2% 2% 3% Dolor Abdominal 2% 2% 4% 2% <1% Dolor Abdominal Superior N/D N/D N/D 1% 2% Dispepsia 1% 1% 2% 1% <1% Flatulencia 1% 2% 2% 1% 1% Disfasia 2% 1% 0% 0% 0% Trastornos Generales y Alteraciones en el Lugar de Administración Astenia 3% 6% 9% <1% <1% Pirexia 2% 1% 2% 0% <1% Escalofríos 2% 0% 0% 0% 0% Investigaciones Pérdida de Peso 0% 1% 3% <1% <1% Trastornos del Metabolismo y de la Nutrición Anorexia 1% 3% 0% 0% 1% Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conjuntivo Mialgia 1% 1% 2% 0% 0% Trastornos del Sistema Nervioso Dolor de Cabeza 2% 3% 2% <1% 0% Parestesia 0% 1% 2% 0% 0% Trastornos Psiquiátricos Depresión 1% 2% 3% <1% 0% Insomnio 0% 2% 2% 0% <1% Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo Erupción 2% 1% 2% 0% 0% Trastornos Vasculares Hipertensión 0% 0% 2% 0% 0% 1 Incluye reacciones adversas de una relación posible o probable con el fármaco en estudio. 2 Incluye datos sobre las reacciones adversas de los pacientes que recibieron 400/100 mg dos veces al día (n = 29) o 533/133 mg dos veces al día (n = 28) durante 84 semanas. Los pacientes recibieron en combinación con NRTI y efavirenz. 3 Incluye datos sobre las reacciones adversas de los pacientes que recibieron 400/100 mg dos veces al día (n = 36) o 400/200 mg dos veces al día (n = 34) durante 144 semanas. Los pacientes recibieron en combinación con NRTI y nevirapine. Definiciones: NVP = Nevirapine; NRTI = Inhibidores de la Transcriptasa Inversa de Nucleósidos; NNRTI = Inhibidores de la Transcriptasa Inversa no Análogos de Nucleósidos Reacciones Adversas Menos Frecuentes A continuación, organizadas por sistema corporal, se enumeran las reacciones adversas surgidas durante el tratamiento en menos del 2% de los pacientes adultos que recibieron en los ensayos clínicos realizados para respaldar la autorización y de una intensidad al menos moderada. Trastornos de la Sangre y del Sistema Linfático Anemia, leucopenia, linfadenopatía, neutropenia y esplenomegalia. Trastornos Cardíacos Angina de pecho, fibrilación auricular, bloqueo auriculoventricular, infarto de miocardio, palpitaciones e incompetencia de la válvula tricúspide. Trastornos del Oído y del Laberinto Hiperacusia, acúfenos y vértigo. Trastornos Endocrinos Síndrome de Cushing e hipotiroidismo. Trastornos Oculares Trastornos oculares y visión anormal. Trastornos Gastrointestinales Molestia abdominal, distensión abdominal, dolor abdominal inferior, estreñimiento, duodenitis, boca seca, enteritis, enterocolitis, enterocolitis hemorrágica, eructos, esofagitis, incontinencia fecal, trastornos gástricos, úlcera gástrica, gastritis, reflujo gastroesofágico, hemorroides, úlceras bucales, pancreatitis, periodontitis, hemorragia rectal, malestar estomacal y estomatitis. Trastornos Generales y Alteraciones en el Lugar de Administración Dolor torácico, quistes, interacción con fármacos, edema, edema periférico, edema facial, fatiga, hipertrofia y malestar general. Trastornos Hepatobiliares Colangitis, colecistitis, hepatitis citolítica, depósitos hepáticos grasos, hepatitis, hepatomegalia, ictericia y molestias en el hígado. Trastornos del Sistema Inmunitario Hipersensibilidad al medicamento, hipersensibilidad y síndrome de reconstitución inmune. Infecciones e Infestaciones Infección bacteriana, bronconeumonía, celulitis, foliculitis, forúnculo, gastroenteritis, gripe, otitis media, absceso perineal, faringitis, rinitis, sialoadenitis, sinusitis e infección vírica. Investigaciones Aumento de la concentración de fármacos, disminución de la tolerancia a la glucosa y aumento de peso. Trastornos del Metabolismo y de la Nutrición Disminución del apetito, deshidratación, diabetes mellitus, hipovitaminosis, aumento del apetito, acidosis láctica, lipomatosis y obesidad. Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conjuntivo Artralgia, artropatía, dolor de espalda, debilidad muscular, artrosis, osteonecrosis y dolor en las extremidades. Neoplasias Benignas, Malignas y No Especificadas (incluidos Quistes y Pólipos) Neoplasia benigna de piel, lipoma y neoplasia. Trastornos del Sistema Nervioso Ageusia, amnesia, ataxia, coordinación anómala, infarto cerebral, convulsiones, mareos, disgeusia, discinesia, encefalopatía, síndrome extrapiramidal, parálisis facial, hipertonía, migraña, neuropatía, neuropatía periférica, somnolencia y temblores. Trastornos Psiquiátricos Sueños anómalos, inestabilidad afectiva, agitación, ansiedad, apatía, confusión, desorientación, estado de ánimo cambiante, nerviosismo y pensamientos anómalos. Trastornos Renales y Urinarios Hematuria, nefritis, litiasis renal, trastornos renales, alteraciones de la orina y olor de orina anormal. Trastornos del Aparato Reproductor y de la Mama Aumento de las mamas, eyaculación anormal, disfunción eréctil, ginecomastia y menorragia. Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos Asma, tos, disnea y edema pulmonar. Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo Acné, alopecia, dermatitis acneiforme, dermatitis alérgica, dermatitis exfoliativa, sequedad de la piel, eczema, hiperhidrosis, capilaritis idiopática, trastornos de las uñas, prurito, erupción generalizada, erupción maculopapular, seborrea, decoloración de la piel, hipertrofia de la piel, estrías en la piel, úlceras en la piel, hinchazón del rostro. Trastornos Vasculares Trombosis venosa profunda, hipotensión ortostática, tromboflebitis, venas varicosas y vasculitis. Anormalidades Analíticas En las Tablas 6 (pacientes no tratados previamente) y 7 (pacientes tratados previamente) se presentan los porcentajes de pacientes adultos tratados con terapia combinada con anomalías analíticas de grado 3 a 4. 5

6 Tabla 6. Anomalías Analíticas de Grado 3 a 4 Registradas en 2% de los Pacientes Adultos no Tratados Previamente con Antirretrovirales Estudio 863 (48 Semanas) Estudio 720 (360 Semanas) Estudio 730 (48 Semanas) Variable Límite 1 400/100 mg Dos Veces d4t +3TC (N = 326) Nelfinavir 750 mg Tres Veces d4t + 3TC (N = 327) Dos Veces al Día + d4t + 3TC (N = 100) Una Vez TDF + FTC (N = 333) Dos Veces TDF + FTC (N = 331) Química Elevado Glucosa >250 mg/dl 2% 2% 4% 0% <1% Ácido Úrico >12 mg/dl 2% 2% 5% <1% 1% SGOT/AST 2 >180 U/L 2% 4% 10% 1% 2% SGPT/ALT 2 >215 U/L 4% 4% 11% 1% 1% GGT >300 U/L N/D N/D 10% N/D N/D Colesterol >300 mg/dl 9% 5% 27% 4% 3% Total Triglicéridos >750 mg/dl 9% 1% 29% 3% 6% Amilasa >2 x ULN 3% 2% 4% N/D N/D Lipasa >2 x ULN N/D N/D N/D 3% 5% Química Bajo Aclaramiento <50 ml/min N/D N/D N/D 2% 2% de Creatinina Calculado Hematología Bajo Neutrófilos <0.75 x 10 9 /L 1% 3% 5% 2% 1% 1 ULN = límite superior del rango normal; N/D = No Disponible. 2 El criterio del Estudio 730 fue >5x ULN (AST/ALT). Tabla 7. Anomalías Analíticas de Grado 3 a 4 Registradas en 2% de los Pacientes Adultos que Habían Recibido Tratamiento con un Inhibidor de la Proteasa Variable Límite 1 400/100 mg Dos Veces NVP + NRTI (N = 148) Estudio 888 (48 Semanas) Inhibidores de la Proteasa Seleccionados por el Investigador + NVP + NRTI (N = 140) Estudio y Estudio (84 a 144 Semanas) Dos Veces NNRTI + NRTI (N = 127) Estudio 802 (48 Semanas) 800/200 mg Una Vez NRTI (N = 300) 400/100 mg Dos Veces al Día + NRTI (N = 299) Química Elevado Glucosa >250 mg/dl 1% 2% 5% 2% 2% Bilirrubina >3.48 mg/dl 1% 3% 1% 1% 1% Total SGOT/AST 4 >180 U/L 5% 11% 8% 3% 2% SGPT/ALT 4 >215 U/L 6% 13% 10% 2% 2% GGT >300 U/L N/D N/D 29% N/D N/D Colesterol >300 mg/dl 20% 21% 39% 6% 7% Total Triglicéridos >750 mg/dl 25% 21% 36% 5% 6% Amilasa >2 x ULN 4% 8% 8% 4% 4% Lipasa >2 x ULN N/D N/D N/D 4% 1% Creatina >4 x ULN N/D N/D N/D 4% 5% Fosfocinasa Química Bajo Aclaramiento <50 ml/min N/D N/D N/D 3% 3% de Creatinina Calculado Fósforo <1.5 mg/dl 1% 0% 2% 1% <1% Inorgánico Hematología Bajo Neutrófilos <0.75 x 10 9 /L 1% 2% 4% 3% 4% Hemoglobina <80 g/l 1% 1% 1% 1% 2% (continuación) Tabla 7. continuación 1 ULN = límite superior del rango normal; N/D = No Disponible. 2 Incluye datos sobre análisis de laboratorio clínico de los pacientes que recibieron 400/100 mg dos veces al día (n = 29) o 533/133 mg dos veces al día (n = 28) durante 84 semanas. Los pacientes recibieron en combinación con NRTI y efavirenz. 3 Incluye datos sobre análisis de laboratorio clínico de los pacientes que recibieron 400/100 mg dos veces al día (n = 36) o 400/200 mg dos veces al día (n = 34) durante 144 semanas. Los pacientes recibieron en combinación con NRTI y nevirapine. 4 El criterio del Estudio 802 fue >5x ULN (AST/ALT). 6.2 Experiencia en Ensayos Clínicos en Pacientes Pediátricos Se ha estudiado la solución oral administrada hasta 300/75 mg/m 2 en 100 pacientes pediátricos de 6 meses a 12 años de edad. El perfil de reacciones adversas observadas durante el estudio 940 fue similar al de los pacientes adultos. Disgeusia (22%), vómitos (21%) y diarrea (12%) fueron las reacciones adversas más frecuentes de cualquier gravedad en pacientes pediátricos tratados con terapia combinada durante un máximo de 48 semanas en el Estudio 940. Un total de 8 pacientes presentaron reacciones adversas de intensidad moderada a grave. Entre las reacciones adversas que cumplen estos criterios y han sido comunicadas por 8 sujetos se incluyen: hipersensibilidad (caracterizada por fiebre, erupción cutánea e ictericia), fiebre, infección vírica, estreñimiento, hepatomegalia, pancreatitis, vómitos, aumento de la alanina aminotransferasa, sequedad de la piel, erupción cutánea y disgeusia. La erupción cutánea fue la única reacción de las que figuran que se produjo en 2 o más sujetos (N = 3). Se ha estudiado la solución oral administrada hasta 300/75 mg/m 2 en 31 pacientes pediátricos de entre 14 días y 6 meses de edad. El perfil de reacciones adversas en el estudio 1030 fue similar al observado en niños mayores y adultos. No se documentaron reacciones adversas en más del 10% de los sujetos. Las reacciones adversas de intensidad moderada a grave que se observaron en 2 o más sujetos fueron disminución del recuento de neutrófilos (N = 3), anemia (N = 2), concentraciones altas de potasio (N = 2) y concentraciones bajas de sodio (N = 2). Se ha estudiado la solución oral y las cápsulas de gelatina blanda de administradas a dosis superiores a las recomendadas, tales como 400/100 mg/m 2 (sin NNRTI concomitante) y 480/120 mg/m 2 (con NNRTI concomitante) en 26 pacientes pediátricos de entre 7 y 18 años de edad en el estudio El régimen terapéutico de los pacientes también incluía saquinavir mesylate en la semana 4. Erupción cutánea (12%), concentración anormal de colesterol sanguíneo (12%) y concentración anormal de triglicéridos sanguíneos (12%) fueron las únicas reacciones adversas comunicadas por más del 10% de los sujetos. Las reacciones adversas de intensidad moderada a grave que se observaron en 2 o más sujetos fueron erupción cutánea (N = 3), concentración anormal de triglicéridos sanguíneos (N = 3) e intervalo QT largo en el electrocardiograma (N = 2). Ambos sujetos con prolongación del intervalo QT sufrían otras afecciones predisponentes, como alteraciones electrolíticas, medicación concomitante o anomalías cardíacas preexistentes. Anormalidades Analíticas En la Tabla 8 se presentan los porcentajes de pacientes pediátricos tratados con terapia combinada que incluía con anomalías analíticas de grado 3 a 4. Tabla 8. Anomalías Analíticas de Grado 3 a 4 Registradas en 2% de los Pacientes Pediátricos del Estudio 940 Variable Límite 1 Dos Veces al Día + RTI (N = 100) Química Elevado Sodio >149 meq/l 3% Bilirrubina Total 3.0 x ULN 3% SGOT/ASAT >180 U/L 8% SGPT/ALAT >215 U/L 7% Colesterol Total >300 mg/dl 3% Amilasa >2.5 x ULN 7% 2 Química Bajo Sodio <130 meq/l 3% Hematología Bajo Recuento de Plaquetas <50 x 10 9 /L 4% Neutrófilos <0.40 x 10 9 /L 2% 1 ULN = límite superior del rango normal. 2 Individuos con amilasa de grado 3 a 4 confirmada por aumentos en la amilasa pancreática. 6.3 Experiencia Posterior a la Comercialización Se han notificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la comercialización de (lopinavir/ritonavir). Dado que estas reacciones fueron comunicadas de manera voluntaria y que se trata de una población de tamaño desconocido, no es posible estimar la frecuencia de estas reacciones con precisión ni establecer una relación causal de las mismas con la exposición a. El Cuerpo en su Totalidad Se han recibido informes acerca de la redistribución/acumulación de grasa corporal [véase Advertencias y Precauciones (5.10)]. 6

7 Cardiovasculares Bradiarritmias. Bloqueo AV de primer grado, bloqueo AV de segundo grado, bloqueo AV de tercer grado, prolongación del intervalo QTc, torsade de pointes [véase Advertencias y Precauciones (5.5, 5.6)]. Piel y Anexos Necrólisis epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme. 7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Véase también Contraindicaciones (4), Advertencias y Precauciones (5.1), Farmacología Clínica (12.3) 7.1 Potencial de que Afecte a Otros s Lopinavir/ritonavir es un inhibidor del CYP3A y puede aumentar las concentraciones plasmáticas de agentes que son metabolizados principalmente por CYP3A. Los agentes que son metabolizados principalmente por CYP3A y que tienen un metabolismo de primer paso alto parecen ser más susceptibles a grandes aumentos del AUC (>3 veces) cuando se coadministran con. Por lo tanto, está contraindicada la coadministración de con fármacos cuya depuración dependa en gran medida del CYP3A y para los que un aumento de las concentraciones plasmáticas esté asociado con efectos graves y/o que supongan una amenaza para la vida. La coadministración con otros sustratos del CYP3A puede requerir un ajuste de la dosis o un control adicional, como se muestra en la Tabla 9. Además, induce la glucuronidación. 7.2 Potencial de que Otros s Afecten a Lopinavir Lopinavir/ritonavir es un sustrato del CYP3A y, por consiguiente, los fármacos que inducen el CYP3A pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de lopinavir y reducir el efecto terapéutico de. Aunque no se observó en el estudio de interacción farmacológica entre /ketoconazole, la administración conjunta de y otros medicamentos que inhiban el CYP3A puede incrementar las concentraciones plasmáticas de lopinavir. 7.3 Interacciones Farmacológicas Conocidas y Otras Potencialmente Importantes La Tabla 9 incluye una lista de las interacciones farmacológicas conocidas y otras potencialmente significativas desde el punto de vista clínico. Puede ser recomendable la alteración de la dosis o la pauta terapéutica en función de los estudios de interacción farmacológica o de las interacciones previstas [véase Farmacología Clínica (12.3) para conocer la magnitud de la interacción]. Tabla 9. Interacciones Farmacológicas Conocidas y Otras Potencialmente Importantes Clase de El Efecto en la Comentarios Clínicos Concomitante: Nombre del Concentración de Lopinavir o Concomitante Agentes Antivirales para el VIH-1 Inhibidor de la Proteasa del VIH-1: fosamprenavir/ ritonavir Inhibidor de la Proteasa del VIH-1: indinavir* Inhibidor de la Proteasa del VIH-1: nelfinavir* Inhibidor de la Proteasa del VIH-1: ritonavir* Inhibidor de la Proteasa del VIH-1: saquinavir* Inhibidor de la Proteasa del VIH-1: tipranavir Antagonista de CCR5 para el VIH: maraviroc amprenavir lopinavir indinavir nelfinavir metabolito M8 de nelfinavir lopinavir lopinavir saquinavir AUC y C min de lopinavir maraviroc Se ha observado un aumento de la tasa de reacciones adversas con la coadministración de estos medicamentos. No se han establecido las dosis de seguridad y eficacia apropiadas para estas combinaciones. Disminuya la dosis de indinavir a 600 mg dos veces al día, cuando se coadministra con 400/100 mg dos veces al día [véase Farmacología Clínica (12.3)]. No se ha estudiado el uso de una dosis diaria de en combinación con indinavir. No se deberá administrar una vez al día en combinación con nelfinavir [véase Posología y Administración (2.1) y Farmacología Clínica (12.3)]. No se han establecido las dosis de seguridad y eficacia apropiadas de ritonavir adicional en combinación con. La dosis de saquinavir es 1000 mg dos veces al día cuando se coadministra con 400/100 mg dos veces al día. No se ha estudiado el uso de una dosis diaria de en combinación con saquinavir. No se debe administrar con tipranavir (500 mg dos veces al día) coadministrado con ritonavir (200 mg dos veces al día). La administración concurrente de maraviroc con aumenta los niveles plasmáticos de maraviroc. Si se coadministra, los pacientes deberán recibir 150 mg de maraviroc dos veces al día. Si desea obtener más detalles, consulte la información completa de la prescripción de Selzentry (maraviroc). (continuación) 7 Tabla 9. continuación Clase de El Efecto en la Comentarios Clínicos Concomitante: Nombre del Concentración de Lopinavir o Concomitante Agentes Antivirales para el VIH-1 Inhibidores de la lopinavir Se recomienda aumentar la dosis de Transcriptasa Inversa a todos los pacientes [véase Posología y No Análogos de los Nucleósidos: efavirenz*, nevirapine* Administración (2.1) y Farmacología Clínica (12.3)]. El aumento de la dosis de los comprimidos de a 500/125 mg (administrado en forma de dos comprimidos de 200/50 mg y un comprimido de 100/25 mg) dos veces al día coadministrado con efavirenz dio como resultado concentraciones plasmáticas de lopinavir similares a las de los comprimidos de de 400/100 mg (administrado en forma de dos comprimidos de 200/50 mg) dos veces al día sin efavirenz. El aumento de la dosis de los comprimidos de a 600/150 mg (administrado en forma de tres comprimidos de 200/50 mg) dos veces al día coadministrado con efavirenz aumentó significativamente las concentraciones plasmáticas de lopinavir comparado con los comprimidos de de 400/100 mg dos veces al día sin efavirenz. No se debe administrar una vez al día en combinación con efavirenz o nevirapine [véase Posología y Administración (2.1) y Farmacología Clínica 12.3)]. Inhibidores de la Transcriptasa Inversa No Análogos de Nucleósidos: delavirdine Inhibidores de la Transcriptasa Inversa de Nucleósidos: didanosine Inhibidores de la Transcriptasa Inversa de Nucleósidos: tenofovir Inhibidores de la Transcriptasa Inversa de Nucleósidos: abacavir zidovudine Antiarrítmicos, por ejemplo: amiodarone, bepridil, lidocaine (sistemática), quinidine Anticancerígenos: vincristine, vinblastine, dasatinib, nilotinib lopinavir tenofovir abacavir zidovudine antiarrítmicos No se han establecido las dosis de seguridad y eficacia apropiadas para esta combinación. Los comprimidos se pueden administrar simultáneamente con didanosine sin alimentos. Para solución oral, se recomienda que la didanosine se administre con el estómago vacío; por lo tanto, la didanosine se deberá tomar una hora antes o dos horas después de solución oral (con alimentos). aumenta las concentraciones de tenofovir. Se desconoce el mecanismo de esta interacción. Los pacientes que reciben y tenofovir deben ser controlados para evitar las reacciones adversas asociadas a tenofovir. induce la glucuronidación; en consecuencia, tiene el potencial de reducir las concentraciones plasmáticas de zidovudine y abacavir. Se desconoce la importancia clínica de esta posible interacción. Otros Agentes Se debe tener precaución en estos casos y se recomienda realizar un control (cuando sea posible) de las concentraciones terapéuticas de los antiarrítmicos cuando se coadministran con. anticancerígenos Es posible que las concentraciones de estos fármacos aumenten cuando se coadministren con, lo que aumentará el riesgo de eventos adversos normalmente asociados con estos agentes anticancerígenos. Para vincristine o vinblastine, debe considerarse la interrupción temporal del tratamiento con antirretrovirales que contengan ritonavir en los pacientes que presenten efectos secundarios hematológicos o gastrointestinales importantes cuando se administra conjuntamente con vincristine o vinblastine. Si el tratamiento con antirretrovirales debe interrumpirse por un período prolongado de tiempo, deberá considerarse la opción de iniciar un tratamiento revisado que no incluya un inhibidor de CYP3A o de la glicoproteína P. Podría ser necesaria una disminución de la dosis o un ajuste del intervalo de dosis de nilotinib y dasatinib para los pacientes que requieran la coadministración con inhibidores de CYP3A fuertes como. Consulte la información de la prescripción de dasatinib y nilotinib para obtener más instrucciones detalladas sobre la dosis. (continuación)

8 Tabla 9. continuación Clase de El Efecto en la Concomitante: Concentración Nombre del de Lopinavir o Concomitante Anticoagulante: warfarin rivaroxaban Anticonvulsivos: carbamazepine, phenobarbital, phenytoin Anticonvulsivos: lamotrigine, valproate Antidepresivos: bupropion Antidepresivos: trazodone Antiinfeccioso: clarithromycin Antifúngicos: ketoconazole*, itraconazole, voriconazole Comentarios Clínicos Otros Agentes rivaroxaban Las concentraciones de warfarin pueden verse afectadas. Se recomienda el control del INR (índice internacional normalizado). Evite el uso concomitante de rivaroxaban y. Se espera que la coadministración de y rivaroxaban produzca una mayor exposición del rivaroxaban, lo que, a su vez, puede ocasionar riesgo de aumento de hemorragia. lopinavir podría ser menos eficaz debido a phenytoin la reducción de concentraciones plasmáticas de lopinavir en pacientes que usen estos agentes de forma concomitante. Se deberá usar con precaución. no se deberá administrar en una única dosis diaria en combinación con carbamazepine, phenobarbital o phenytoin. Además, la coadministración de phenytoin y puede causar la disminución de las concentraciones en estado estacionario de phenytoin. Se deben controlar los niveles de phenytoin cuando se coadministre con. lamotrigine La coadministración de y lamotrigine o valproate o valproate puede disminuir la exposición de lamotrigine o valproate. Es posible que sea necesario un aumento de la dosis de lamotrigine o valproate cuando se los coadministra con y que se recomiende controlar la concentración terapéutica de lamotrigine, especialmente cuando se ajustan las dosis [véase Farmacología Clínica (12.3)]. bupropion La administración conjunta de bupropion metabolito con puede disminuir los niveles activo, plasmáticos de bupropion y de su metabolito activo hydroxybupropion clínica adecuada a bupropion de los pacientes (hydroxybupropion). Se deberá controlar la respuesta que reciben y bupropion de manera concurrente. trazodone El uso concomitante de trazodone y puede aumentar las concentraciones plasmáticas de trazodone. Se han observado reacciones adversas con náuseas, mareos, hipotensión y síncope después de la coadministración de trazodone y ritonavir. Si se usa trazodone con un inhibidor de la CYP3A4 como ritonavir, la combinación se debe usar con precaución y se deberá considerar una dosis menor de trazodone. clarithromycin Para pacientes con insuficiencia renal, se deben considerar los siguientes ajustes de la dosis: Para pacientes con CL CR 30 a 60 ml/min, la dosis de clarithromycin se deberá reducir un 50%. Para pacientes con CL CR <30 ml/min, la dosis de clarithromycin se deberá reducir un 75%. No es necesario ajustar la dosis de los pacientes con función renal normal. ketoconazole itraconazole voriconazole No se recomiendan dosis altas de ketoconazole (>200 mg/día) e itraconazole (>200 mg/día). No se ha estudiado la coadministración de voriconazole con. No obstante, en un estudio se ha demostrado que la administración de voriconazole con ritonavir 100 mg cada 12 horas disminuye el AUC en estado estacionario de voriconazole en un promedio del 39%; por consiguiente, la coadministración de y voriconazole se deberá evitar debido a que puede disminuir las concentraciones de voriconazole y potencialmente disminuir la eficacia de voriconazole, a menos que la evaluación del balance beneficio/riesgo para el paciente justifique el uso de voriconazole. De lo contrario, se deberán considerar tratamientos antifúngicos alternativos para estos pacientes. (continuación) Tabla 9. continuación Clase de El Efecto en la Concomitante: Concentración Nombre del de Lopinavir o Concomitante Medicamentos contra la gota: colchicine Antimicobacteriano: rifabutin* Antimicobacteriano: rifampin Antiparasitario: atovaquone Benzodiacepinas: midazolam administrado por vía parenteral Anticonceptivos: ethinyl estradiol* colchicine rifabutin y metabolito de rifabutin lopinavir atovaquone midazolam Comentarios Clínicos Otros Agentes No se deberá administrar colchicine con a pacientes con insuficiencia renal o hepática. Tratamiento de los ataques de gota: coadministración de colchicine en pacientes en tratamiento con : 0.6 mg (1 comprimido) x 1 dosis, seguido de 0.3 mg (medio comprimido) 1 hora después. La dosis no se debe repetir antes de 3 días. Profilaxis de los ataques de gota: coadministración de colchicine en pacientes en tratamiento con : Si el tratamiento original de colchicine era de 0.6 mg dos se deberá ajustar a 0.3 mg una vez al día. Si el tratamiento original de colchicine era de 0.6 mg una vez al día, se deberá ajustar a 0.3 mg una vez al día en días alternos. Tratamiento de la fiebre mediterránea familiar (FMF): coadministración de colchicine en pacientes en tratamiento con : Dosis diaria máxima de 0.6 mg (se puede administrar 0.3 mg dos veces al día). Se recomienda disminuir la dosis de rifabutin en al menos el 75% de la dosis habitual de 300 mg/día (es decir, una dosis máxima de 150 mg en días alternos o tres veces a la semana). Se aconseja realizar un mayor control de las reacciones adversas en los pacientes que reciben esta combinación. Puede ser necesaria una reducción adicional de rifabutin. Puede causar la pérdida de la respuesta virológica y posible resistencia a o a la clase de inhibidores de la proteasa u otros agentes antirretrovirales coadministrados. En un estudio se evaluó la combinación de 600 mg una vez al día de rifampin con 800/200 mg dos veces al día de o 400/100 mg de mg dos veces al día de ritonavir. Los resultados farmacocinéticos y de seguridad de este estudio no permiten indicar una dosis recomendada. Nueve individuos (28%) experimentaron un aumento al grado 2 en ALT/AST, de los cuales siete (21%) interrumpieron el estudio de forma prematura por protocolo. Según el diseño del estudio, no es posible determinar si la frecuencia o magnitud de las elevaciones de ALT/AST observadas es mayor que la que se vería con rifampin sola [véase Farmacología Clínica (12.3) para conocer la magnitud de la interacción]. Se desconoce la importancia clínica; sin embargo, podría ser necesario aumentar las dosis de atovaquone. Midazolam es metabolizado principalmente por CYP3A4. La concentración plasmática de midazolam será significativamente mayor con la administración oral que con la parenteral. Por consiguiente, no deberá administrarse con midazolam oral [véase Contraindicaciones (4)]. Si se coadministra con midazolam parenteral, se deberá realizar un control clínico en caso de depresión respiratoria y/o sedación prolongada y se deberá considerar el ajuste de la dosis. ethinyl estradiol Debido a que las concentraciones de los esteroides anticonceptivos podrían alterarse cuando se coadministra con anticonceptivos orales o con parches anticonceptivos, se recomienda utilizar métodos alternativos de anticoncepción no hormonales. (continuación) 8

9 Tabla 9. continuación Clase de El Efecto en la Concomitante: Concentración Nombre del de Lopinavir o Concomitante Otros Agentes Corticosteroides (sistémicos): por ejemplo, budesonide, dexamethasone, prednisone Bloqueadores de los Canales de Calcio, Dihidropiridina: por ejemplo, felodipine, nifedipine, nicardipine Disulfiram/ metronidazole Antagonistas del Receptor de Endotelina: bosentan Inhibidor de la proteasa del VHC: boceprevir Inhibidor de la proteasa del VHC: telaprevir Inhibidores de la HMG-CoA Reductasa: atorvastatin rosuvastatin Inmunosupresores: por ejemplo, cyclosporine, tacrolimus, sirolimus Comentarios Clínicos lopinavir Utilice con precaución. podría ser menos glucocorticoides eficaz debido a la reducción de concentraciones plasmáticas de lopinavir en pacientes que toman estos agentes de forma concomitante. El uso concomitante puede aumentar las concentraciones de esteroides y disminuir las concentraciones de cortisol séricas. El uso concomitante de glucocorticoides metabolizados por el CYP3A, especialmente el uso a largo plazo, deberá considerar el posible beneficio del tratamiento en comparación con el riesgo de los efectos sistémicos de los corticosteroides. El uso concomitante puede aumentar el riesgo de desarrollar los efectos sistémicos de los corticosteroides, incluidos el síndrome de Cushing y la supresión suprarrenal. bloqueadores de los canales de calcio, dihidropiridina bosentan lopinavir boceprevir ritonavir telaprevir lopinavir atorvastatin rosuvastatin inmunosupresores Se aconseja precaución y se recomienda el control clínico de los pacientes. La solución oral contiene alcohol, lo que puede producir reacciones similares a disulfiram cuando se coadministra con disulfiram u otros fármacos que producen esta reacción (p. ej., metronidazole). Coadministración de bosentan en pacientes en tratamiento con : En los pacientes que han recibido durante al menos 10 días, empiece bosentan con una dosis de 62.5 mg una vez al día o en días alternos en función de la tolerabilidad individual. Coadministración de en pacientes en tratamiento con bosentan: Interrumpa el tratamiento de bosentan al menos 36 horas antes de iniciar el tratamiento con. Al menos 10 días después del inicio del tratamiento con, reanude la dosis de 62.5 mg una vez al día de bosentan o en días alternos en función de la tolerabilidad individual. No se recomienda coadministrar y boceprevir. La administración concomitante de y boceprevir reduce la exposición en estado estacionario de boceprevir, lopinavir y ritonavir [véase Farmacología Clínica (12.3)]. No se recomienda coadministrar y telaprevir. La administración concomitante de y telaprevir reduce la exposición de telaprevir en estado estacionario, mientras que la exposición de lopinavir en estado estacionario no se ve afectada [véase Farmacología Clínica (12.3)]. Utilice atorvastatin con precaución y a la dosis mínima necesaria. Ajuste cuidadosamente la dosis de rosuvastatin y utilice la dosis mínima necesaria; no supere los 10 mg/día de rosuvastatin. Véase s sin Interacciones Observadas o Esperadas con (7.4) y Farmacología clínica (12.3) para conocer los datos de la interacción farmacológica con otros inhibidores de la HMB-CoA reductasa. Se recomienda controlar la concentración terapéutica de los agentes inmunosupresores cuando se coadministran con. (continuación) Tabla 9. continuación Clase de El Efecto en la Concomitante: Concentración Nombre del de Lopinavir o Concomitante Otros Agentes Esteroides Intranasales o Inhalados, por ejemplo: fluticasone, budesonide Agonista del Receptor Adrenérgico Beta de Acción Prolongada: salmeterol Analgésico Narcótico: methadone,* fentanyl Inhibidores de PDE5: avanafil, sildenafil, tadalafil, vardenafil Comentarios Clínicos glucocorticoides No se recomienda el uso concomitante de y fluticasone u otros glucocorticoides metabolizados por el CYP3A, a menos que el posible beneficio del tratamiento sea mayor que el riesgo de los efectos sistémicos de los corticosteroides. El uso concomitante puede aumentar las concentraciones de esteroides y disminuir las concentraciones de cortisol séricas. Se ha informado sobre la aparición de efectos sistémicos de los corticosteroides, entre ellos el síndrome de Cushing y la supresión suprarrenal, durante el uso posterior a la comercialización en pacientes que recibieron ciertos productos con contenido de ritonavir coadministrados con fluticasone propionate o budesonide. salmeterol No se recomienda la administración conjunta de salmeterol y. La combinación puede aumentar el riesgo de eventos adversos cardiovasculares asociados con salmeterol, entre los que se encuentran la prolongación del intervalo QT, palpitaciones y taquicardia sinusal. methadone fentanyl avanafil sildenafil tadalafil vardenafil Puede ser necesario aumentar la dosis de methadone cuando es coadministrado con. Se espera que las concentraciones de fentanyl aumenten. Se recomienda un seguimiento riguroso de los efectos terapéuticos y adversos (incluida la depresión respiratoria potencialmente fatal) cuando se administra fentanyl de forma concomitante con. No utilice con avanafil porque no se estableció un régimen de dosis seguro y eficaz de este inhibidor. Se deberá tener especial precaución cuando se recete sildenafil, tadalafil o vardenafil a pacientes que toman. Se supone que la coadministración de con estos fármacos aumenta considerablemente sus concentraciones plasmáticas y puede aumentar las reacciones adversas asociadas a los inhibidores de la PDE5, entre las que se incluyen hipotensión, síncope, cambios en la visión y erección prolongada. Uso de los inhibidores de PDE5 para tratar la hipertensión arterial pulmonar (HAP): El sildenafil (Revatio ) está contraindicado cuando se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP), ya que todavía no se ha establecido su dosis segura y eficaz con [véase Contraindicaciones (4)]. Se recomiendan los siguientes ajustes de dosis cuando se usa tadalafil (Adcirca ) con : Coadministración de ADCIRCA en pacientes en tratamiento con : Para los pacientes que han recibido durante al menos una semana, empiece con 20 mg de ADCIRCA una vez al día. Aumente a 40 mg una vez al día en función de la tolerabilidad individual. Coadministración de en pacientes en tratamiento con ADCIRCA: Evite el uso de ADCIRCA durante el inicio del tratamiento con. Suspenda el tratamiento con ADCIRCA al menos 24 horas antes de empezar el tratamiento con. Al menos una semana después del inicio del tratamiento con, reanude la dosis de 20 mg de ADCIRCA una vez al día. Aumente a 40 mg una vez al día en función de la tolerabilidad individual. Uso de los inhibidores de PDE5 para la disfunción eréctil: 9 Se recomienda no superar las siguientes dosis: Sildenafil: 25 mg cada 48 horas Tadalafil: 10 mg cada 72 horas Vardenafil: 2.5 mg cada 72 horas Aumente el control para evitar eventos adversos. * véase Farmacología Clínica (12.3) para conocer la magnitud de la interacción.

10 7.4 s sin Interacciones Observadas o Esperadas con Los estudios clínicos o de interacción farmacológica no revelan una interacción clínicamente significativa entre y desipramine (sonda CYP2D6), pitavastatin, pravastatin, stavudine, lamivudine, omeprazole, raltegravir o ranitidine. Sobre la base de los perfiles metabólicos conocidos, no se esperan interacciones farmacológicas clínicamente significativas entre y dapsone, trimethoprim/ sulfamethoxazole, azithromycin, erythromycin o fluconazole. 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo Categoría de Embarazo C. Registro de Embarazos de las Pacientes Tratadas con Antirretrovirales: Se ha creado un Registro de Embarazos de las Pacientes Tratadas con Antirretrovirales con el fin de supervisar y dar seguimiento a los resultados de los embarazos de mujeres expuestas a. Se recomienda a los médicos que registren a sus pacientes llamando al Datos en Seres Humanos: No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. solo debería utilizarse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Registro de Embarazos en Pacientes Tratadas con Antirretrovirales: Con fecha de enero de 2011, el Registro de Embarazos en Pacientes Tratadas con Antirretrovirales ha recibido informes prospectivos de exposiciones a regímenes que contenían lopinavir (738 expuestas en el primer trimestre y expuestas en el segundo y tercer trimestre). Se produjeron defectos congénitos en 16 de los 738 (2.2%) nacidos vivos (exposición durante el primer trimestre) y en 41 de los (2.4%) nacidos vivos (exposición durante el segundo/ tercer trimestre). Entre las mujeres embarazadas de la población de referencia estadounidense, la tasa prevalente de defectos congénitos es del 2.7%. No hubo ninguna asociación entre lopinavir y los defectos congénitos globales observados en el Registro de Embarazos en Pacientes Tratadas con Antirretrovirales. Datos en Animales: No se observaron malformaciones relacionadas con el tratamiento al administrarles lopinavir en combinación con ritonavir a ratas o conejas preñadas. En el caso de las ratas, se observaron toxicidades durante el desarrollo embriónico y fetal (resorción temprana, menor viabilidad del feto, menor peso corporal del feto, mayor incidencia de variaciones esqueléticas y demoras en la osificación del esqueleto) al administrárseles a las madres una dosis tóxica. Sobre la base de las mediciones del AUC, las exposiciones de ratas a dosis tóxicas de los fármacos fueron de aproximadamente 0.7 veces para lopinavir y 1.8 veces para ritonavir, tanto a machos como a hembras, las exposiciones en seres humanos a la dosis terapéutica recomendada (400/100 mg dos veces al día). En un estudio perinatal y posnatal realizado en ratas, se observó una toxicidad sobre el desarrollo (una disminución en la supervivencia de las crías desde la fecha de su nacimiento hasta su día de vida número 21). No se observaron toxicidades durante el desarrollo embriónico y fetal en conejas al administrar una dosis tóxica para la madre. Sobre la base de los valores del AUC, las exposiciones de conejos a dosis tóxicas de los fármacos fueron de aproximadamente 0.6 veces para lopinavir y de 1.0 veces para ritonavir las exposiciones en seres humanos a la dosis terapéutica recomendada (400/100 mg dos veces al día). 8.3 Madres Lactantes Los Centers for Disease Control and Prevention (Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades) recomiendan que las madres infectadas por VIH-1 no amamanten a sus bebés para evitar el riesgo de transmisión posnatal del VIH-1. Los estudios realizados en ratas han demostrado que se secreta lopinavir por la leche. No se sabe si se secreta lopinavir por la leche humana. Dado el potencial de transmisión del VIH-1 y de reacciones adversas graves en lactantes, se debe instruir a las madres para que no amamanten a sus bebés si están recibiendo. 8.4 Uso Pediátrico No se han determinado la seguridad, la eficacia y los perfiles farmacocinéticos de en pacientes pediátricos menores de 14 días. No se ha evaluado el uso de una única dosis diaria de en pacientes pediátricos. Se ha llevado a cabo un ensayo de determinación de dosis, multicéntrico y abierto, con el objetivo de evaluar el perfil farmacocinético, la tolerabilidad, la seguridad y la eficacia de la solución oral de que contiene 80 mg/ml de lopinavir y 20 mg/ml de ritonavir a una dosis de 300/75 mg/m 2 dos veces al día más dos NRTI en lactantes infectados por el VIH con edades comprendidas entre 14 días y <6 meses. Los resultados revelaron que, en términos generales, los lactantes menores de 6 meses de edad tenían menores AUC 12 de lopinavir que los niños mayores (entre 6 meses y 12 años de edad). Sin embargo, a pesar de la menor exposición farmacológica a lopinavir observada, se constató la actividad antiviral, tal y como se refleja en la proporción de sujetos que lograron un valor de ARN del VIH-1 <400 copias/ml en la Semana 24 [véase Reacciones Adversas (6.2), Farmacología Clínica (12.3), Estudios Clínicos (14.4)]. La seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos >6 meses de edad se demostró en un ensayo clínico en 100 pacientes. El ensayo clínico fue un ensayo multicéntrico, abierto, que evaluó el perfil farmacocinético, la tolerabilidad, la seguridad y la eficacia de la solución oral de que contiene 80 mg/ml de lopinavir y 20 mg/ml de ritonavir en 100 pacientes pediátricos, algunos sin tratamiento antirretroviral previo y el resto con experiencia en este tratamiento, de entre 6 meses y 12 años de edad. La selección de dosis para pacientes de entre 6 meses y 12 años de edad se basó en los siguientes resultados: el régimen de solución oral de 230/57.5 mg/m 2 dos veces al día sin nevirapine y el régimen de solución oral de 300/75 mg/m 2 dos veces al día con nevirapine mostraron concentraciones plasmáticas de lopinavir similares a las que se obtuvieron en pacientes adultos bajo un régimen de 400/100 mg dos veces al día (sin nevirapine) [véase Reacciones Adversas (6.2), Farmacología Clínica (12.3), Estudios Clínicos (14.4)]. 10 Un ensayo prospectivo, multicéntrico y abierto evaluó el perfil farmacocinético, la tolerabilidad, la seguridad y la eficacia de las dosis altas de con o sin tratamiento concurrente con NNRTI (Grupo 1: 400/100 mg/m 2 dos veces al día + 2 NRTI; Grupo 2: 480/120 mg/m 2 dos veces al día + 1 NRTI + 1 NNRTI) en 26 niños y adolescentes con edades comprendidas entre 2 años y <18 años que habían fracasado en un tratamiento previo. El régimen terapéutico de los pacientes también incluía saquinavir mesylate. Esta estrategia tenía por objeto evaluar si una dosis de más alta que la aprobada podría superar la resistencia cruzada a los inhibidores de la proteasa. Las altas dosis de mostraron un perfil de seguridad similar a los observados en ensayos anteriores; los cambios en el ARN del VIH-1 fueron menores de lo previsto; tres pacientes presentaron un valor del ARN del VIH-1 <400 copias/ml en la semana 48. Se observaron aumentos del recuento de células CD4+ en los ocho pacientes que siguieron con el tratamiento durante 48 semanas [véase Reacciones Adversas (6.2), Farmacología Clínica (12.3)]. 8.5 Uso Geriátrico Los estudios clínicos de no incluyeron una cantidad suficiente de individuos de una edad de 65 años en adelante como para determinar si responden de manera diferente que los pacientes más jóvenes. En general, se deben tomar las precauciones adecuadas al administrar a pacientes de edad avanzada y realizar los controles correspondientes para así reflejar la mayor frecuencia en la disminución de la función hepática, renal o cardíaca y en la presencia de enfermedades concomitantes u otras terapias farmacológicas. 8.6 Insuficiencia Hepática es metabolizado principalmente por el hígado; en consecuencia, se debe tener precaución cuando se administra a pacientes con insuficiencia hepática, ya que las concentraciones de lopinavir pueden aumentar [véase Advertencias y Precauciones (5.4) y Farmacología Clínica (12.3)]. 10 SOBREDOSIS Se han documentado casos de sobredosis con la solución oral. Uno de estos informes describe un shock cardiogénico mortal en un lactante de 2.1 kg que recibió una dosis única de 6.5 ml de la solución oral (520 mg lopinavir 10 veces por encima de la dosis de lopinavir recomendada), aproximadamente nueve días antes. Se informaron los siguientes eventos junto con las sobredosis no intencionales en neonatos prematuros: bloqueo auriculoventricular completo, miocardiopatía, acidosis láctica e insuficiencia renal aguda [véase Advertencias y Precauciones (5.2)]. Los profesionales sanitarios deben ser conscientes de que la solución oral está muy concentrada y, por tanto, deben prestar especial atención al cálculo preciso de la dosis de, a la transcripción del pedido de medicamentos, a la información de administración y a las instrucciones de dosificación con el fin de minimizar el riesgo de errores de medicación y sobredosis. Esto es especialmente importante en el caso de los lactantes y niños pequeños. La solución oral contiene 42.4% de alcohol (v/v) y 15.3% de propilenglicol (w/v). Que un bebe o niño pequeño consuma del producto en una dosis superior a la recomendada puede generar una toxicidad significativa y puede ser potencialmente letal. La experiencia en humanos con sobredosis aguda con es limitada. El tratamiento de las sobredosis con debe consistir en medidas de soporte generales, incluido el control de los signos vitales y la observación del estado clínico del paciente. No hay un antídoto específico para la sobredosis con. Si estuviera indicado, se debe conseguir la eliminación del fármaco aún no absorbido mediante un lavado gástrico. También puede administrarse carbón vegetal activado para ayudar a eliminar el fármaco que aún no haya sido absorbido. Dado que lopinavir tiene una elevada unión a proteínas, no es probable que un procedimiento de diálisis resulte beneficioso para eliminar una cantidad significativa de la droga. Sin embargo, la diálisis puede sacar el alcohol y el propilenglicol en el caso de sobredosis con la solución oral. 11 DESCRIPCIÓN (lopinavir/ritonavir) es un medicamento compuesto por lopinavir y ritonavir. Lopinavir es un inhibidor de la proteasa del VIH-1. Como parte de la fórmula de, ritonavir inhibe el metabolismo de lopinavir mediado por CYP3A y por consiguiente aumenta las concentraciones plasmáticas de lopinavir. La designación química de lopinavir es [1S-[1R*,(R*), 3R*, 4R*]]-N-[4-[[(2,6-dimetilfenoxi) acetil]amino]-3-hidroxi-5-fenil-1-(fenilmetil)pentil]tetrahidro-alfa-(1-metiletil)-2-oxo-1(2h)- pirimidineacetamida. Su fórmula molecular es C 37 H 48 N 4 O 5 y su peso molecular es Lopinavir es un polvo de color blanco a marrón claro. Es completamente soluble en metanol y etanol, soluble en isopropanol y prácticamente insoluble en agua. Lopinavir tiene la siguiente fórmula estructural: HN O H3C N CH3 O H N La designación química de ritonavir es éster 5-tiazolilmetílico del ácido 10-hidroxi- 2-metil-5-(1-metiletil)-1-[2-(1-metiletil)-4-tiazolil]-3,6-dioxo-8,11-bis(fenilmetil)- 2,4,7,12-tetraazatridecan-13-oico, [5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)]. Su fórmula molecular es C 37 H 48 N 6 O 5 S 2 y su peso molecular es Ritonavir es un polvo de color blanco a marrón claro. Es completamente soluble en metanol y etanol, soluble en isopropanol y prácticamente insoluble en agua. Ritonavir tiene la siguiente fórmula estructural: H3C S CH3 N N O CH3 H3C N H OH CH3 O H N N H O OH O H3C CH3 O N O H S N

11 Los comprimidos de recubiertos con película para administración oral están disponibles en dos concentraciones: Comprimidos amarillos con 200 mg de lopinavir y 50 mg de ritonavir. Comprimidos de color amarillo claro con 100 mg de lopinavir y 25 mg de ritonavir. Los comprimidos amarillos de 200 mg de lopinavir/50 mg de ritonavir contienen los siguientes principios inactivos: copovidona, monolaurato de sorbitán, dióxido de silicio coloidal y estearil fumarato de sodio. Los siguientes son los ingredientes del recubrimiento pelicular: hipromelosa, dióxido de titanio, polietilenglicol 400, hidroxipropilcelulosa, talco, dióxido de silicio coloidal, polietilenglicol 3,350, óxido férrico amarillo E172 y polisorbato 80. Los comprimidos de color amarillo claro con 100 mg de lopinavir/25 mg de ritonavir contienen los siguientes principios inactivos: copovidona, monolaurato de sorbitán, dióxido de silicio coloidal y estearil fumarato de sodio. Los siguientes son los ingredientes del recubrimiento pelicular: alcohol polivinílico, dióxido de titanio, talco, polietilenglicol 3,350 y amarillo óxido de hierro E172. La solución oral está disponible para administración oral con 80 mg de lopinavir y 20 mg de ritonavir por milímetro con los siguientes principios inactivos: acesulfamo potásico, alcohol, aroma artificial a algodón de azúcar, ácido cítrico, glicerina, jarabe de maíz alto en fructosa, aroma Magnasweet-110, mentol, aroma de vainilla natural y artificial, aceite de menta, aceite de ricino hidrogenado polioxil 40, povidona, propilenglicol, sacarina sódica, cloruro sódico, citrato sódico y agua. La solución oral contiene un 42.4% (v/v) de alcohol. 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de Acción Lopinavir es un fármaco antiviral [véase Microbiología (12.4)] Farmacocinética Las propiedades farmacocinéticas de lopinavir coadministrado con ritonavir han sido evaluadas en voluntarios adultos sanos y en pacientes infectados por VIH-1; no se observaron diferencias sustanciales entre los dos grupos. En general, lopinavir es totalmente metabolizado por el CYP3A. Ritonavir inhibe el metabolismo de lopinavir, incrementando así las concentraciones plasmáticas de este fármaco. En todos los estudios, la administración de 400/100 mg dos veces al día de logra una media de concentraciones plasmáticas en estado estacionario de lopinavir entre 15 y 20 veces mayor que las de ritonavir en pacientes infectados por VIH-1. Los niveles plasmáticos de ritonavir son menores del 7% de los obtenidos con la dosis de 600 mg de ritonavir dos veces al día. El EC50 antiviral in vitro de lopinavir es aproximadamente 10 veces menor que el de ritonavir. En consecuencia, la actividad antiviral de se debe a lopinavir. La Figura 1 muestra la media de las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de lopinavir y ritonavir tras la administración de 400/100 mg dos veces al día de con alimentos durante 3 semanas, en un estudio de farmacocinética realizado en adultos infectados por VIH-1 (n = 19). Figura 1. Media de Concentraciones Plasmáticas en Estado Estacionario con Intervalos de Confianza (IC) del 95% en Adultos Infectados por VIH-1 (N = 19) Concentración (μg/ml) Lopinavir Ritonavir IC de 95% Tiempo (horas) Absorción En un estudio de farmacocinética realizado en sujetos VIH-1 positivos (n = 19), la administración de varias dosis de 400/100 mg de dos veces al día con alimentos durante 3 semanas produjo una concentración plasmática máxima media de lopinavir (C max ) ± desviación típica (DT) de 9.8 ± 3.7 μg/ml, aproximadamente 4 horas después de la administración. La concentración media mínima en estado estacionario antes de la dosis de la mañana fue de 7.1 ± 2.9 μg/ml y la concentración mínima dentro de un intervalo de dosis fue de 5.5 ± 2.7 μg/ml. El área bajo la curva (AUC) de lopinavir a lo largo de un intervalo de dosis de 12 horas promedió 92.6 ± 36.7 μg h/ml. La biodisponibilidad absoluta de lopinavir coformulado con ritonavir en seres humanos no ha sido establecida. En condiciones sin ayuno (500 Kcal, 25% provenientes de grasa), las concentraciones de lopinavir fueron similares tras la administración de cápsulas y solución oral coformuladas de. Cuando se administró en ayuno, tanto el AUC promedio como la C max de lopinavir fueron 22% más bajos para la forma farmacéutica en solución oral de en comparación con la forma en cápsulas. Las concentraciones plasmáticas de lopinavir y ritonavir después de la administración de dos comprimidos de 200/50 mg de son similares a tres cápsulas de 133.3/33.3 mg de tomadas con alimentos con menos variabilidad farmacocinética. 11 Efectos de los Alimentos en la Absorción Oral Comprimidos No se observaron cambios clínicamente significativos en la C max y en el AUC después de la administración de comprimidos de junto con alimentos en comparación con la toma en ayunas. En comparación con el estado de ayuno, la administración de comprimidos de con una comida moderada en grasas (de 500 a 682 Kcal, 23 a 25% calorías de grasas) aumentó el AUC y la C max de lopinavir en un 26.9% y 17.6%, respectivamente. En comparación con el estado de ayuno, la administración de comprimidos de con una comida de alto contenido en grasas (872 Kcal, 56% de grasas) aumentó el AUC de lopinavir en un 18.9%, pero no la C max. Por lo tanto, los comprimidos de se pueden tomar con o sin alimentos. Solución Oral En comparación con el estado de ayuno, la administración de la solución oral de con una comida moderada en grasas (de 500 a 682 Kcal, 23 a 25% calorías de grasas) aumentó el AUC y la C max de lopinavir en un 80% y 54%, respectivamente. En comparación con el estado de ayuno, la administración de la solución oral con una comida de alto contenido en grasas (872 Kcal, 56% de grasas) aumentó el AUC y la C max de lopinavir en un 130% y 56% respectivamente. Para aumentar la biodisponibilidad y minimizar la variabilidad farmacocinética, la solución oral debe tomarse con alimentos. Distribución En estado estacionario, lopinavir está unido a las proteínas plasmáticas en un 98 a 99% aproximadamente. Lopinavir se une a la glicoproteina alfa-1-ácida (AAG, según sus iniciales en inglés) y a la albúmina, aunque tiene mayor afinidad con la AAG. En estado estacionario, la unión de lopinavir a proteínas plasmáticas permanece constante en el ámbito de las concentraciones observadas con la dosis de 400/100 mg dos veces al día y es similar entre voluntarios sanos y pacientes VIH-1 positivos. Metabolismo Los experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que lopinavir se somete principalmente a un metabolismo oxidativo. Lopinavir es metabolizado exhaustivamente por el sistema citocromo P450 hepático, casi exclusivamente por la isozima CYP3A. Ritonavir es un potente inhibidor de la CYP3A que inhibe el metabolismo de lopinavir, aumentando así los niveles plasmáticos de este fármaco. Un estudio de lopinavir 14 C en seres humanos reveló que el 89% de la radioactividad plasmática tras una dosis única de 400/100 mg de se debió al fármaco original. Se han identificado al menos 13 metabolitos oxidativos de lopinavir en el hombre. Se ha comprobado que ritonavir induce las enzimas metabólicas, lo que trae como consecuencia la inducción de su propio metabolismo. Las concentraciones de lopinavir previas a las dosis disminuyen con el tiempo durante la administración de varias dosis, y se estabilizan después de un período de aproximadamente 10 a 16 días. Eliminación Después de una dosis de 400/100 mg de 14 C-lopinavir/ritonavir, aproximadamente el 10.4 ± 2.3% y el 82.6 ± 2.5% de la dosis administrada de 14 C-lopinavir puede hallarse en la orina y en las heces, respectivamente, después de 8 días. Lopinavir sin modificaciones representó aproximadamente el 2.2 y 19.8% de la dosis administrada en la orina y las heces, respectivamente. Tras la administración de varias dosis, menos del 3% de la dosis de lopinavir se elimina por la orina sin modificaciones. El aclaramiento oral (CL/F) aparente de lopinavir es de 5.98 ± 5.75 l/h (media ± DT, n = 19). Régimen de Administración Una Vez al Día Se ha evaluado la farmacocinética de la dosis de una vez al día de en pacientes infectados por el VIH-1 no tratados previamente con antirretrovirales. Se administró 800/200 mg en combinación con 200 mg de emtricitabine y 300 mg de tenofovir DF como parte de un régimen de una única toma diaria. La administración de varias dosis de 800/200 mg de una vez al día durante 4 semanas junto con alimentos (n = 24) produjo una concentración plasmática máxima media de lopinavir (C max ) ± desviación típica (DT) de 11.8 ± 3.7 μg/ml, aproximadamente 6 horas después de la administración. La media de la concentración valle de lopinavir en estado estacionario antes de la dosis de la mañana fue de 3.2 ± 2.1 μg/ml y la concentración mínima dentro de un intervalo de dosis fue de 1.7 ± 1.6 μg/ml. El área bajo la curva (AUC) de lopinavir a lo largo de un intervalo de dosis de 24 horas promedió ± 61.4 μg h/ml. También se ha evaluado la farmacocinética de la dosis de una vez al día de en pacientes infectados por el VIH-1 con tratamiento previo. La exposición a lopinavir (C max, AUC [0-24 h], C trough ) con la administración de una vez al día en el tratamiento de sujetos con tratamiento previo es comparable a la exposición a lopinavir una vez al día en pacientes no tratados previamente. Efectos en el Electrocardiograma Se evaluó el intervalo QTcF en un estudio cruzado, aleatorio, controlado con placebo y activo (moxifloxacin 400 mg una vez al día) en 39 adultos sanos, con 10 mediciones durante un período de 12 horas en el día 3. La diferencia media máxima con correspondencia en el tiempo (límite superior de confianza 95%) en el intervalo QTcF con respecto a placebo tras la corrección basal fue de 5.3 (8.1) y 15.2 (18.0) milisegundos (ms) para con la dosis de 400/100 mg dos veces al día y con la dosis supraterapeútica de 800/200 mg dos veces al día, respectivamente. 800/200 mg dos veces al día tuvo como resultado una C max media el Día 3 aproximadamente 2 veces más alta que la C max media observada con las dosis aprobadas de una vez al día y dos veces al día de en estado estacionario. Además, en el mismo estudio en el Día 3, se observó una prolongación del intervalo PR en sujetos que recibían. La diferencia media máxima (límite superior de confianza 95%) en el intervalo PR respecto a placebo tras la corrección basal fue 24.9 (21.5, 28.3) y 31.9 (28.5, 35.3) milisegundos (ms) para la dosis de de 400/100 mg dos veces al día y la dosis supraterapeútica de 800/200 mg dos respectivamente [véase Advertencias y Precauciones (5.5, 5.6)].

12 Poblaciones Especiales Sexo, Raza y Edad Tampoco se han observado diferencias farmacocinéticas relacionadas con el sexo en los pacientes adultos. No se han identificado diferencias farmacocinéticas clínicamente relevantes con respecto a la raza. La farmacocinética de lopinavir no ha sido estudiada en pacientes de edad avanzada. Pacientes Pediátricos Se ha estudiado la farmacocinética de la solución oral de de 300/75 mg/m 2 dos veces al día y 230/57.5 mg/m 2 dos veces al día en un total de 53 pacientes pediátricos en el Estudio 940, con edades que oscilan de los 6 meses a los 12 años de edad [véase Estudios Clínicos (14.4)]. El régimen de 230/57.5 mg/m 2 dos veces al día sin nevirapine y el régimen de 300/75 mg/m 2 dos veces al día con nevirapine mostraron concentraciones plasmáticas de lopinavir similares a las que se obtuvieron en pacientes adultos bajo un régimen de 400/100 mg dos veces al día (sin nevirapine). Las medias en estado estacionario del AUC, la C max y la C min de lopinavir fueron de 72.6 ± 31.1 μg h/ml, 8.2 ± 2.9 y 3.4 ± 2.1 μg/ml, respectivamente, tras la administración de 230/57.5 mg/m 2 dos veces al día de la solución oral de sin nevirapine (n = 12) y de 85.8 ± 36.9 μg h/ml, 10.0 ± 3.3 y 3.6 ± 3.5 μg/ml, respectivamente, tras la administración de 300/75 mg/m 2 dos veces al día con nevirapine (n = 12). El régimen de nevirapine fue de 7 mg/kg dos veces por día (de 6 meses a 8 años) o de 4 mg/kg dos veces por día (>8 años). También se ha estudiado la farmacocinética de la solución oral a una dosis aproximada de 300/75 mg/m 2 dos veces al día en lactantes aproximadamente a las 6 semanas de edad (n = 9) y entre 6 semanas y 6 meses de edad (n = 18) en el Estudio Las medias en estado estacionario del AUC 12, la C max, y C 12 de lopinavir fueron 43.4 ± 14.8 μg h/ml, 5.2 ± 1.8 μg/ml y 1.9 ± 1.1 μg/ml, respectivamente, en lactantes aproximadamente a las 6 semanas de edad, y de 74.5 ± 37.9 μg h/ml, 9.4 ± 4.9 y 3.1 ± 1.8 μg/ml, respectivamente, en lactantes entre 6 semanas y 6 meses de edad tras la administración de la solución oral a una dosis aproximada de 300/75 mg/m 2 dos veces al día sin tratamiento concomitante con NNRTI. Se ha evaluado la farmacocinética de en gelatina blanda y solución oral (Grupo 1: 400/100 mg/m 2 dos veces al día + 2 NRTI; Grupo 2: 480/120 mg/m 2 dos veces al día + 1 NRTI + 1 NNRTI) en niños y adolescentes con edades comprendidas entre 2 años y <18 años que hayan fracasado en el tratamiento anterior (n = 26) en el estudio Las dosis de de 400/100 y 480/120 mg/m 2 han tenido como resultado una alta exposición a lopinavir, dado que casi todos los pacientes presentaron AUC 12 de lopinavir por encima de 100 μg h/ml. Ambos grupos de sujetos también alcanzaron concentraciones mínimas promedio de lopinavir relativamente altas. No se ha evaluado el uso de una única dosis diaria de en pacientes pediátricos. Insuficiencia Renal No se ha estudiado la farmacocinética de lopinavir en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, como la depuración renal de lopinavir es insignificante, no se espera una disminución en la depuración total del cuerpo en pacientes con insuficiencia renal. Insuficiencia Hepática Lopinavir es principalmente metabolizado y eliminado por el hígado. La administración de varias dosis de 400/100 mg dos veces al día a pacientes coinfectados con el virus del VIH-1 y VHC con insuficiencia hepática (n = 12) leve a moderada produjo un aumento del 30% en el área bajo la curva de lopinavir y del 20% en la C max en comparación con los individuos infectados por VIH-1 con función hepática normal (n = 12). Además, la unión de lopinavir a las proteínas plasmáticas fue estadísticamente bastante menor en los casos de insuficiencia hepática leve y moderada en comparación con los controles (99.09 frente a 99.31%, respectivamente). Se deberán tomar precauciones al administrar a sujetos con insuficiencia hepática. No se han estudiado los efectos de en pacientes con insuficiencia hepática grave [véase Advertencias y Precauciones (5.4) y Uso en Poblaciones Específi cas (8.6)]. Interacciones Farmacológicas es un inhibidor de la isoforma P450 del CYP3A in vitro. La coadministración de y de fármacos metabolizados principalmente por CYP3A puede traer como consecuencia un aumento en las concentraciones plasmáticas del otro fármaco, que podría aumentar o prolongar sus efectos terapéuticos y adversos [véase Contraindicaciones (4) e Interacciones Farmacológicas (7)]. no inhibe CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ni CYP1A2 en concentraciones clínicamente relevantes. Se ha comprobado que in vivo induce su propio metabolismo y aumenta la biotransformación de algunos fármacos metabolizados por las enzimas del citocromo P450 y por la glucuronidación. es metabolizado por el CYP3A. Se espera que los fármacos que inducen la actividad del CYP3A aumenten la depuración de lopinavir, lo que trae aparejada una disminución de las concentraciones plasmáticas de este fármaco. Aunque no se ha detectado en concomitancia con el ketoconazole, la coadministración de y otros fármacos que inhiben la CYP3A puede aumentar las concentraciones plasmáticas de lopinavir. Se realizaron estudios de la interacción de con otros fármacos que pueden ser coadministrados, como así también con algunos fármacos que se utilizan comúnmente como sonda para interacciones farmacocinéticas. Los efectos de la coadministración de en el AUC, la C max y la C min se sintetizan en la Tabla 10 (efecto de otros fármacos sobre lopinavir) y en la Tabla 11 (efecto de sobre otros fármacos). No se muestran los efectos de otros fármacos sobre ritonavir, ya que en general se correlacionan con los efectos observados con lopinavir (si las concentraciones de lopinavir disminuyen, las concentraciones de ritonavir también) a menos que se indique lo contrario en las notas al pie de la tabla. Para obtener más información sobre las recomendaciones clínicas, véase la Tabla 9 en Interacciones Farmacológicas (7). Tabla 10. Interacciones Farmacológicas: Parámetros Farmacocinéticos de Lopinavir ante la Presencia del Coadministrado para Conocer las Alteraciones Recomendadas en la Dosis o el Régimen Dosis del Coadministrado (mg) Dosis de (mg) Boceprevir 800 q8h, 6 d comprimido de 22 d Efavirenz 1, 2 Coadministrado Fosamprenavir 3 Ketoconazole Nelfinavir Nevirapine Omeprazol Pitavastatin 6 Pravastatin Rifabutin Ranitidine Rifampin 600 por la noche, 9 d 600 por la noche, 9 d 600 por la noche, 9 d 700 dos veces al día más ritonavir 100 dos veces al día, 14 d 200 dosis únicas 1000 dos veces al día, 10 d 200 dos veces al día, en estado estacionario (>1 año) 4# 7 mg/kg o 4 mg/kg una vez al día, 2 semanas; dos 1 semana 5 40 una vez al día, 5 d 40 una vez al día, 5 d 4 mg una vez al día, 5 d 20 una vez al día, 4 d 150 una vez al día, 10 d 150 dosis únicas 150 dosis únicas 600 una vez al día, 10 d 600 una vez al día, 14 d 600 una vez al día, 14 d 9 d comprimido de 500/125 dos 10 d comprimido de 600/150 dos 10 d 14 d 16 d 21 d 400/100 dos veces al día, estado estacionario (>1 año) 300/75 mg/m 2 solución oral dos 3 semanas comprimido de 10 d comprimido de 800/200 una vez al día, 10 d comprimido de 16 d 14 d 20 d comprimido de 10 d comprimido de 800/200 una vez al día, 10 d 20 d 800/200 dos 9 d 7 400/400 dos 9 d 8 n Relación (en combinación con el fármaco Coadministrado/solo) de los Parámetros Farmacocinéticos de Lopinavir (IC del 90%); Sin efecto = 1.00 C max AUC C min (0.65, 0.77) 11, 7* 0.97 (0.78, 1.22) (1.02, 1.23) (1.28, 1.44) (0.85, 1.47) (0.80, 0.99) (0.70, 0.89) 22, 19* 12, 15* (continuación) 0.81 (0.62, 1.05) 0.86 (0.64, 1.16) (0.99, 1.17) (0.88, 1.00) ( ) (0.89, 1.08) (0.97, 1.19) (0.95, 1.03) (0.95, 1.00) (0.40, 0.51) (0.85, 1.23) (0.81, 1.07) (0.60, 0.72) 0.81 (0.64, 1.03) 1.06 (0.96, 1.17) 1.36 (1.28, 1.44) 1.37 (0.80, 1.55) 0.87 (0.75, 1.00) 0.73 (0.63, 0.85) 0.73 (0.53, 0.98) 0.78 (0.56, 1.09) 1.07 (0.99, 1.15) 0.92 (0.86, 0.99) 0.91 ( ) 0.95 (0.85, 1.05) 1.17 (1.04, 1.31) 0.97 (0.93, 1.01) 0.95 (0.91, 0.99) 0.25 (0.21, 0.29) 0.84 (0.64, 1.10) 0.98 (0.81, 1.17) 0.57 (0.49, 0.65) 0.61 (0.38, 0.97) 0.90 (0.78, 1.04) 1.32 (1.21, 1.44) 1.52 (0.72, 1.82) 0.75 (0.55, 1.00) 0.62 (0.49, 0.78) 0.49 (0.28, 0.74) 0.45 (0.25, 0.81) 1.03 (0.90, 1.18) 0.71 (0.57, 0.89) ND 0.88 (0.77, 1.02) 1.20 (0.96, 1.65) 0.90 (0.85, 0.95) 0.82 (0.74, 0.91) 0.01 (0.01, 0.02) 0.43 (0.19, 0.96) 1.03 (0.68, 1.56) 12

13 Tabla 10. continuación Coadministrado Ritonavir 4 Telaprevir Tenofovir 9 Tipranavir/ ritonavir 4 Dosis del Coadministrado (mg) 100 dos veces al día, 3-4 semanas # 750 q8h, 10 días 300 mg una vez al día, 14 d 500/200 mg dos veces al día (28 dosis) # Dosis de (mg) 3-4 semanas comprimido de 400/100 dos 20 días 14 d veces al día (27 dosis) n 8, 21* Relación (en combinación con el fármaco Coadministrado/solo) de los Parámetros Farmacocinéticos de Lopinavir (IC del 90%); Sin efecto = 1.00 C max AUC C min 1.28 (0.94, 1.76) (0.87, 1.05) 1.46 (1.04, 2.06) 1.06 (0.96, 1.17) 2.16 (1.29, 3.62) 1.14 (0.96, 1.36) 24 NC NC NC (0.40, 0.69) (0.32, 0.63) (0.17, 0.51) (0.40, 0.58) 11 Todos los estudios de interacción se han realizado en individuos sanos VIH-1 negativos a menos que se indique lo contrario. 1 La farmacocinética de ritonavir no se ve afectada por la concurrencia con efavirenz. 2 La referencia para la comparación es lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día sin efavirenz. 3 Datos extraídos del prospecto de fosamprenavir. 4 Estudio realizado en adultos VIH-1 positivos. 5 Estudio realizado en niños VIH-1 positivos de edades comprendidas entre los 6 meses y los 12 años. 6 Datos extraídos del prospecto de pitavastatin y de los resultados presentados en 2011 International AIDS Society Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention (Morgan, et al, poster #MOPE170). 7 Aumento de la dosis a 800/200 dos veces al día de la siguiente manera: 533/133 dos veces al día x 1 d, 667/167 dos veces al día x 1 d, después a 800/200 dos veces al día x 7 d, comparado con veces al día x 10 días solo. 8 Aumento de la dosis a 400/400 dos veces al día de la siguiente manera: 400/200 dos veces al día x 1 d, 400/300 dos veces al día x 1 d, después a 400/400 dos veces al día x 7 d, comparado con veces al día x 10 días solo. 9 Datos extraídos del prospecto de tenofovir. 10 Análisis intensivo de la farmacocinética. 11 Niveles del fármaco obtenidos entre 8 y 16 horas posteriores a la dosis. 12 El parámetro de AUC es AUC (0-última medición). 13 N = 12 para el grupo de prueba, 19 para el grupo de referencia * Diseño de grupos paralelos; n para + fármaco coadministrado, n para solo. SC = Sin cambios. # En el estudio de nevirapine 200 mg dos y en los estudios de ritonavir y tipranavir/ ritonavir, se administró con o sin alimentos. En el resto de estudios, se administró con alimentos. Tabla 11. Coadministrado Interacciones Farmacológicas: Parámetros Farmacocinéticos del Coadministrado ante la Presencia de para Conocer las Alteraciones Recomendadas en la Posología o el Régimen Dosis del Coadministrado (mg) Dosis de (mg) Boceprevir 800 q8h, 6 d comprimido de 22 d Desipramine dosis únicas 10 d Efavirenz 600 por la noche, 9 d 9 d n Relación (en combinación /solo) de los Parámetros Farmacocinéticos del Coadministrado (IC del 90%); Sin Efecto = 1.00 C max AUC C min (0.45, 0.55) (0.84, 0.97) 11, 12* (continuación) 0.91 (0.72, 1.15) 0.55 (0.49, 0.61) 1.05 (0.96, 1.16) 0.84 (0.62, 1.15) 0.43 (0.36, 0.53) N/D 0.84 (0.58, 1.20) Ethinyl Estradiol Tabla 11. continuación Dosis del Coadministrado Coadministrado (mg) Fosamprenavir 3 Indinavir 1 35 μg una vez al día, 21 d (Ortho Novum ) 700 dos veces al día más ritonavir 100 dos veces al día, 14 d 600 dos veces al día, 10 d combinación sin estar en ayuno vs. 800 tres veces al día, 5 d solo en ayuno Dosis de (mg) 14 d 14 d 15 d Ketoconazole 200 dosis únicas 16 d Methadone 5 dosis únicas 10 d Nelfinavir 1 Metabolito de M8 Nevirapine Norethindrone Pitavastatin 4 Pravastatin Rifabutin 25-Odesacetilo rifabutin Rifabutin + 25-O-desacetil rifabutin 5 Rosuvastatin dos veces al día, 10 d combinados vs dos veces al día, 14 d solo 200 una vez al día, 14 d; dos 6 d 1 una vez al día, 21 d (Ortho Novum ) 4 mg una vez al día, 5 d 20 una vez al día, 4 d 150 una vez al día, 10 d; combinado vs. 300 una vez al día, 10 d; solo 20 mg una vez al día, 7 d 21 d 20 d 14 d comprimido de 16 d 14 d 10 d comprimido de 400/100 dos veces al día, 7 d Telaprevir 750 q8h, 10 días comprimido de 20 días Tenofovir mg una vez al día, 14 d 14 d n Relación (en combinación /solo) de los Parámetros Farmacocinéticos del Coadministrado (IC del 90%); Sin Efecto = 1.00 C max AUC C min (0.52, 0.66) (0.30, 0.58) (0.63, 0.81) (0.91, 1.40) (0.48, 0.64) (0.82, 1.05) 5, 6* (continuación) 0.58 (0.54, 0.62) 0.37 (0.28, 0.49) 0.91 (0.75, 1.10) 3.04 (2.44, 3.79) 0.47 (0.42, 0.53) 1.07 (0.95, 1.19) (1.91, 2.91) (2.78, 4.31) (0.72, 1.52) (0.72, 1.64) (0.75, 0.94) ( ) (0.87, 1.83) (1.89, 2.38) 23.6 (13.7, 25.3) 3.46 (3.07, 3.91) (3.4, 6.4) (0.41, 0.52) 0.83 (0.73, 0.94) 0.80 ( ) 1.33 (0.91, 1.94) 3.03 (2.79, 3.30) 47.5 (29.3, 51.8) 5.73 (5.08, 6.46) 2.08 (1.66, 2.6) 0.46 (0.41, 0.52) 24 SC 1.32 (1.26, 1.38) 0.42 (0.36, 0.49) 0.35 (0.27, 0.46) 3.47 (2.60, 4.64) N/D N/D 1.86 (1.57, 2.22) 7.49 (5.85, 9.58) 1.15 (0.71, 1.86) 0.68 (0.54, 0.85) N/D N/D 4.90 (3.18, 5.76) 94.9 (74.0, 122) 9.53 (7.56, 12.01) 1.04 (0.9, 1.2) 0.48 (0.40, 0.56) 1.51 (1.32, 1.66) 13

14 Tabla 11. continuación Todos los estudios de interacción se han realizado en individuos sanos VIH-1 negativos a menos que se indique lo contrario. 1 La relación de los parámetros de indinavir y nelfinavir no está normalizada para las dosis. 2 La desipramine es un sustrato sonda para evaluar los efectos del metabolismo mediado por CYP2D6. 3 Datos extraídos del prospecto de fosamprenavir. 4 Datos extraídos del prospecto de pitavastatin y de los resultados presentados en 2011 International AIDS Society Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention (Morgan, et al, poster #MOPE170). 5 Efecto en la suma normalizada de la dosis de rifabutin original y su metabolito activo 25-O-desacetil rifabutin. 6 Kiser, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 15 de abril de 2008;47(5): Datos extraídos del prospecto de tenofovir. 8 N = 12 para C min (grupo de prueba) 9 N = 12 para el grupo de prueba, 14 para el grupo de referencia * Diseño de grupo paralelo: n para + el fármaco coadministrado, n para el fármaco coadministrado solo. N/D = No disponible. SC = Sin cambios Microbiología Mecanismo de Acción El lopinavir, un inhibidor de la proteasa del VIH-1, previene la fragmentación de la poliproteína Gag-Pol, lo que provoca la producción de partículas víricas inmaduras y no infecciosas. Actividad Antiviral Se evaluó la actividad antiviral de lopinavir contra cepas de VIH de laboratorio y aislados clínicos de VIH-1 en líneas celulares linfoblásticas y linfocitos sanguíneos periféricos respectivamente, ambos extremadamente infectados. En ausencia de suero humano, la concentración efectiva media del 50% (EC 50 ) de lopinavir contra cinco cepas diferentes de laboratorio de VIH-1 del subtipo B, oscila entre 10 y 27 nm (de a μg/ml, 1 μg/ml = 1.6 μm) y entre 4 a 11 nm (de a μg/ml) contra varios aislados clínicos de VIH-1 del subtipo B (n = 6). En presencia de suero humano en un 50%, el promedio de los valores EC 50 de lopinavir contra estas cinco cepas de laboratorio de VIH-1 oscila entre 65 y 289 nm (0.04 a 0.18 μg/ml), lo que representa una atenuación de 7 a 11 veces. Los estudios sobre la actividad de los fármacos antivirales combinados con lopinavir en cultivos celulares han demostrado una actividad aditiva o antagónica con nelfinavir y una actividad aditiva o sinérgica con amprenavir, atazanavir, indinavir, saquinavir y tipranavir. Los valores de EC 50 de lopinavir contra tres cepas diferentes de VIH-2 oscilaron entre 12 y 180 nm (0.008 a 113 μg/ml). Resistencia Se han seleccionado aislados de VIH-1 con sensibilidad reducida a lopinavir en cultivo celular. La presencia de ritonavir no parece influenciar la selección de los virus en cultivo celular resistentes a lopinavir. La selección de resistencia a en pacientes sin terapia antirretroviral previa aún no ha sido caracterizada. En un estudio de 653 pacientes sin terapia antirretroviral previa (Estudio 863), se analizaron los aislados de plasma viral de cada paciente bajo tratamiento con valores plasmáticos de ARN del VIH-1 >400 copias/ml en las Semanas 24, 32, 40 y/o 48. No se observó evidencia de resistencia a en 37 pacientes tratados con que reunían los requisitos para ser evaluados (0%). Se observó evidencia de resistencia genotípica a nelfinavir, definida como la presencia de la sustitución D30N y/o L90M en la proteasa del VIH-1, en 25 (33%) de los 76 pacientes tratados con nelfinavir que reunían los requisitos para ser evaluados. La selección de resistencia a en los pacientes pediátricos sin terapia antirretroviral previa (Estudio 940) parece ser coherente con lo observado en pacientes adultos (Estudio 863). Se ha observado que la resistencia a aparece en pacientes tratados con otros inhibidores de la proteasa utilizados antes de la terapia con. En estudios de 227 pacientes con experiencia en inhibidores de la proteasa y pacientes sin terapia antirretroviral previa, los aislados de 4 de 23 pacientes con ARN viral cuantificable (>400 copias/ml) que siguieron el tratamiento con durante un período de entre 12 y 100 semanas mostraron una susceptibilidad significativamente reducida a lopinavir en comparación con los correspondientes aislados virales basales. Tres de estos pacientes habían recibido tratamiento previo con un único inhibidor de la proteasa (indinavir, nelfinavir o saquinavir) y un paciente había recibido tratamiento con varios inhibidores de la proteasa (indinavir, ritonavir y saquinavir). Estos cuatro pacientes presentaron al menos 4 sustituciones asociadas con la resistencia al inhibidor de la proteasa inmediatamente antes de la terapia con. Después del rebote viral, todos los aislados de estos pacientes contenían sustituciones adicionales, algunas de las cuales se las identifica como asociadas a la resistencia al inhibidor de la proteasa. Sin embargo, no existe actualmente información suficiente para identificar patrones de sustituciones asociadas a resistencia a lopinavir en los aislados de pacientes bajo terapia con. La evaluación de estos patrones está en estudio. Resistencia cruzada. Estudios Preclínicos Se han observado diversos grados de resistencia cruzada entre los inhibidores de la proteasa del VIH-1. Existe escasa información disponible sobre la resistencia cruzada de virus que desarrollaron susceptibilidad reducida a lopinavir durante la terapia con (lopinavir/ritonavir). Se ha determinado la actividad antiviral en cultivo celular de lopinavir contra los aislados clínicos de pacientes previamente tratados con un único inhibidor de la proteasa. Los aislados que mostraron susceptibilidad reducida >4 veces a nelfinavir (n = 13) y a saquinavir (n = 4), mostraron susceptibilidad reducida <4 veces a lopinavir. Los aislados con reducción de la sensibilidad >4 veces a indinavir (n = 16) y a ritonavir (n = 3) mostraron una media de reducción de la sensibilidad de 5.7 y 8.3 veces a lopinavir, respectivamente. Los aislados de pacientes previamente tratados con dos o más inhibidores de la proteasa mostraron mayores reducciones en la sensibilidad a lopinavir, como se describe en el siguiente párrafo. Estudios Clínicos. Actividad Antiviral de en Pacientes que Previamente se Sometieron a Tratamiento con Inhibidores de la Proteasa Se ha examinado la relevancia clínica de la sensibilidad reducida a lopinavir en cultivo celular valorando la respuesta virológica a la terapia con en pacientes con tratamiento previo, con respecto al genotipo viral basal en tres estudios y al fenotipo viral basal en un estudio. Se ha constatado que la respuesta virológica a se verá afectada por la presencia de tres o más de las siguientes sustituciones de aminoácidos en la proteasa a nivel basal: L10F/I/ R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T e I84V. La Tabla 12 muestra la respuesta virológica a las 48 semanas (ARN del VIH-1 <400 copias/ml) en función del número de las anteriores sustituciones a nivel basal de los inhibidores de la proteasa asociadas con resistencia en los estudios 888 y 765 [véase Estudios Clínicos (14.2) y (14.3)] y el estudio 957 (véase más abajo). No está recomendada la administración una vez al día de en pacientes adultos con tres o más de las sustituciones mencionadas anteriormente. Tabla 12. Respuesta Virológica (<400 copias/ml del ARN del VIH-1) en la Semana 48 según la Sensibilidad de en los Niveles Basales y según el Número de Sustituciones de la Proteasa Asociadas con la Disminución de la Respuesta a 1 Número de sustituciones de inhibidores de la proteasa en los niveles basales 1 Estudio 888 (Pacientes que han recibido tratamiento con un único inhibidor de la proteasa 2, pacientes sin tratamiento previo con NNRTI) n = 130 Estudio 765 (Pacientes que han recibido tratamiento con un único inhibidor de la proteasa 3, pacientes sin tratamiento previo con NNRTI) n = 56 Estudio 957 (Pacientes que han recibido tratamiento con varios inhibidores de la proteasa 4, pacientes sin tratamiento previo con NNRTI) n = /103 (74%) 34/45 (76%) 19/20 (95%) /26 (50%) 8/11 (73%) 18/26 (69%) 6 o más 0/1 (0%) N/D 1/4 (25%) 1 Sustituciones que se consideraron en el análisis: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T y I84V. 2 43% indinavir, 42% nelfinavir, 10% ritonavir, 15% saquinavir. 3 41% indinavir, 38% nelfinavir, 4% ritonavir, 16% saquinavir. 4 86% indinavir, 54% nelfinavir, 80% ritonavir, 70% saquinavir. La respuesta virológica al tratamiento con en términos de la susceptibilidad fenotípica a lopinavir a nivel basal se analizó en el Estudio 957. En este estudio se aleatorizó a 56 pacientes no tratados previamente con NNRTI con valores del ARN del VIH-1 >1,000 copias/ml a pesar del tratamiento previo con al menos dos inhibidores de la proteasa, seleccionados entre indinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir, para recibir una de dos dosis de en combinación con efavirenz e inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NRTI). Los valores de EC 50 de lopinavir en contraste con los 56 aislados virales basales oscilaron entre 0.5 y 96 veces más que el valor del EC 50 tipo natural. El cincuenta y cinco por ciento (31/56) de estos aislados basales mostraron una susceptibilidad reducida a lopinavir >4 veces. Estos 31 aislados tuvieron una mediana de reducción de la susceptibilidad a lopinavir de 18 veces. La Tabla 13 recoge la respuesta al tratamiento en función de la susceptibilidad basal a lopinavir. Tabla 13. Respuesta del ARN del VIH-1 en la Semana 48 según la Susceptibilidad a Lopinavir Basal 1 Sensibilidad a lopinavir 2 en los niveles basales <400 copias/ml (%) del ARN del VIH-1 <50 copias/ml (%) del ARN del VIH-1 <10 veces 25/27 (93%) 22/27 (81%) >10 y <40 veces 11/15 (73%) 9/15 (60%) 40 veces 2/8 (25%) 2/8 (25%) 1 La susceptibilidad a lopinavir se determinó por medio de tecnología fenotípica recombinante realizada por Virologic. 2 Cantidad de veces que cambia la susceptibilidad del tipo natural. 13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Alteración de la Fertilidad Carcinogénesis Se evaluó el potencial carcinogénico de la combinación de lopinavir/ritonavir mediante administración oral por medio de sonda a ratas y ratones durante un período máximo de 104 semanas. Los resultados mostraron un aumento en la incidencia de adenomas hepatocelulares benignos y un aumento en la incidencia combinada de adenomas hepatocelulares más carcinoma en ratones macho y hembra y en ratas macho en dosis que produjeron aproximadamente de 1.6 a 2.2 veces (ratones) y 0.5 veces (ratas) la exposición en seres humanos (basado en la medición AUC de 0 a 24 h ) a la dosis recomendada de 400/100 mg de dos veces al día. La administración de lopinavir/ritonavir no produjo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de otras neoplasias benignas o malignas en ratas o ratones. 14

15 Se han llevado a cabo estudios de carcinogénesis en ratones y ratas con ritonavir. En ratones machos, se registró un aumento, dependiente de la dosis, en la incidencia tanto de adenomas, como de adenomas y carcinomas combinados en el hígado. Sobre la base de los valores del AUC, la exposición a la dosis máxima en machos fue de aproximadamente 4 veces la exposición en humanos con la dosis terapéutica recomendada (400/100 mg dos veces al día). No se registraron efectos carcinogénicos en hembras con las dosis analizadas. La exposición a la dosis máxima en las hembras fue de aproximadamente 9 veces la exposición en humanos. No hubo efectos carcinogénicos en ratas. En este estudio, la exposición a la dosis máxima fue de aproximadamente 0.7 veces la exposición en seres humanos con el régimen de 400/100 mg de dos veces al día. Basándose en las exposiciones alcanzadas en los estudios con animales, se desconoce la importancia de los efectos observados. Mutagénesis No se observó que lopinavir o ritonavir sean mutagénicos o clastogénicos en una batería de ensayos in vitro e in vivo, incluidos entre ellos, el ensayo de mutación inversa bacteriana Ames que utiliza S. tifi murium y E. coli, la prueba del linfoma de ratón, el análisis de micronúcleo de ratón y las pruebas de aberración cromosómica en linfocitos humanos. Alteración de la Fertilidad Lopinavir en combinación con ritonavir en una proporción de 2:1 no produjo efectos en la fertilidad en ratones machos y hembras a niveles de 10/5, 30/15 o 100/50 mg/kg/día. Sobre la base de los valores del AUC, las exposiciones de ratones a la dosis máxima fueron de aproximadamente 0.7 veces para lopinavir y de 1.8 veces para ritonavir las exposiciones en seres humanos a la dosis terapéutica recomendada (400/100 mg dos veces al día). 14 ESTUDIOS CLÍNICOS 14.1 Pacientes Adultos sin Terapia Antirretroviral Previa Estudio 863: Cápsulas dos veces al día + stavudine + lamivudine comparado con nelfinavir tres veces al día + stavudine + lamivudine El Estudio 863 fue un ensayo multicéntrico, aleatorio, de doble ciego, que compara el tratamiento con en cápsulas (400/100 mg dos veces al día) más stavudine y lamivudine con un tratamiento con nelfinavir (750 mg tres veces al día) más stavudine y lamivudine en 653 pacientes sin terapia antirretroviral previa. Los pacientes tenían una edad media de 38 años (con edades comprendidas entre: 19 y 84 años), el 57% eran caucásicos y el 80% eran varones. El recuento basal medio de células CD4+ fue de 259 células/mm 3 (entre: 2 y 949 células/mm 3 ) y el ARN del VIH-1 plasmático basal medio fue de 4.9 log 10 copias/ml (entre: 2.6 y 6.8 log 10 copias/ml). La respuesta al tratamiento y los resultados del tratamiento aleatorio se presentan en la Tabla 14. Tabla 14. Resultados del Tratamiento Aleatorio hasta la Semana 48 (Estudio 863) Resultado + d4t + 3TC (N = 326) Nelfinavir + d4t + 3TC (N = 327) Respondedor 1 75% 62% Falla virológica 2 9% 25% Rebote 7% 15% No se ha suprimido nunca hasta la Semana 48 2% 9% Muerte 2% 1% Tratamiento suspendido debido a eventos adversos 4% 4% Interrumpido por otros motivos 3 10% 8% 1 Los pacientes alcanzaron y mantuvieron <400 copias/ml del ARN del VIH-1 confirmado hasta la Semana Incluye el rebote viral confirmado y el fallo terapéutico al no alcanzar niveles <400 copias/ml confirmadas hasta la Semana Incluye pérdida de seguimiento, retirada del paciente, incumplimiento, violación del protocolo, entre otras. El total de pacientes que interrumpieron el tratamiento hasta la Semana 48, incluidos los pacientes que lo interrumpieron después de la falla virológica, fue del 17% en la rama de y del 24% en la rama de nelfinavir. En 48 semanas de terapia, hubo una mayor proporción de pacientes en el grupo de que resultó estadísticamente significativa comparada con los del grupo de nelfinavir, con <400 copias/ml (75% y 62%, respectivamente) de ARN del VIH-1 y <50 copias/ml (67% y 52%, respectivamente) de ARN del VIH-1. La respuesta al tratamiento en función de los subgrupos de niveles basales de ARN del VIH-1 está representada en la Tabla 15. Tabla 15. Proporción de Respondedores hasta la Semana 48 Identificados mediante la Carga Viral Basal (Estudio 863) Carga Viral Basal (copias/ ml del ARN del VIH-1) + d4t + 3TC Nelfinavir + d4t + 3TC <400 copias/ ml 1 <50 copias/ ml 2 n <400 copias/ ml 1 <50 copias/ ml 2 < % 71% 82 79% 72% a < % 73% 79 67% 54% a < % 64% 83 60% 47% % 60% 82 44% 33% 89 1 Los pacientes alcanzaron y mantuvieron un nivel de <400 copias/ml del ARN del VIH-1 confirmado hasta la Semana Los pacientes alcanzaron un nivel de <50 copias/ml del ARN del VIH-1 en la Semana 48. n Al cabo de 48 semanas de terapia, el aumento medio desde el recuento basal de células CD4+ fue de 207 células/mm 3 para el grupo de y de 195 células/mm 3 para el grupo de nelfinavir. Estudio 730: Comprimidos una vez al día + tenofovir DF + emtricitabine comparado con Comprimidos dos veces al día + tenofovir DF + emtricitabine El estudio 730 era un ensayo clínico multicéntrico, aleatorio, abierto, que comparaba el tratamiento con 800/200 mg una vez al día más tenofovir DF y emtricitabine con el tratamiento con 400/100 mg dos veces al día más tenofovir DF y emtricitabine en 664 pacientes sin tratamiento previo con antirretrovirales. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir o bien 800/200 mg una vez al día (n = 333) o bien 400/100 mg dos veces al día (n = 331). Hubo una estratificación adicional dentro de cada grupo, 1:1 (comprimido frente a cápsula). Los pacientes a los que se les administró la cápsula fueron cambiados a la formulación de comprimidos en la semana 8 y conservaron su pauta de dosificación aleatorizada. Se administró a los pacientes 200 mg de emtricitabine una vez al día y 300 mg de tenofovir DF una vez al día. La edad media de los pacientes incluidos fue de 39 años (entre: 19 y 71); el 75% eran caucásicos, y el 78% eran hombres. El recuento basal medio de células CD4+ fue de 216 células/mm 3 (entre: 20 y 775 células/mm 3 ) y el ARN del VIH-1 plasmático basal medio fue de 5.0 log 10 copias/ml (entre: 1.7 y 7.0 log 10 copias/ml). La respuesta al tratamiento y los resultados del tratamiento aleatorio hasta la Semana 48 se presentan en la Tabla 16. Tabla 16. Resultados del Tratamiento Aleatorio hasta la Semana 48 (Estudio 730) Resultado Una Vez TDF + FTC (n = 333) Dos Veces TDF + FTC (n = 331) Respondedor 1 78% 77% Falla virológica 2 10% 8% Rebote 5% 5% No se ha suprimido nunca hasta la semana 48 5% 3% Muerte 1% <1% Tratamiento suspendido debido a eventos adversos 4% 3% Interrumpido por otros motivos 3 8% 11% 1 Los pacientes alcanzaron y mantuvieron un nivel de <50 copias/ml del ARN del VIH-1 confirmado hasta la Semana Incluye el rebote viral confirmado y el fallo terapéutico al no alcanzar niveles <50 copias/ml confirmadas hasta la Semana Incluye pérdida de seguimiento, retirada del paciente, incumplimiento, violación del protocolo, entre otras. Al cabo de 48 semanas de tratamiento, el 78% en el grupo de de una única dosis diaria y el 77% en el grupo de de dos veces al día alcanzaron y mantuvieron un nivel de <50 copias/ml de ARN del VIH-1 (intervalos de confianza de 95% para la diferencia, de -5.9% a 6.8%). Los aumentos medios del recuento de células CD4+ en la semana 48 fueron de 186 células/mm 3 para el grupo de una vez al día y de 198 células/mm 3 para el grupo de dos veces al día Pacientes Adultos con Terapia Antirretroviral Previa Estudio 888: Cápsulas dos veces al día + nevirapine + NRTI comparados con los inhibidores de la proteasa seleccionados por el investigador + nevirapine + NRTI El Estudio 888 es un estudio multicéntrico, abierto y aleatorio que compara el tratamiento con cápsulas de (400/100 mg dos veces al día) más nevirapine e inhibidores de la transcriptasa inversa de los nucleósidos con un tratamiento con inhibidores de la proteasa seleccionados por el investigador más nevirapine e inhibidores de la transcriptasa inversa de los nucleósidos en 288 pacientes sin tratamiento previo con inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos (NNRTI) y que sí habían recibido tratamiento con un único inhibidor de la proteasa. Los pacientes tenían una edad media de 40 años (con edades comprendidas entre: 18 y 74 años), el 68% eran caucásicos y el 86% eran varones. El recuento basal medio de células CD4+ fue de 322 células/mm 3 (entre: 10 y 1,059 células/mm 3 ) y el ARN del VIH-1 plasmático basal medio fue de 4.1 log 10 copias/ml (entre: 2.6 y 6.0 log 10 copias/ml). La respuesta al tratamiento y los resultados del tratamiento aleatorio hasta la Semana 48 se presentan en la Tabla 17. Tabla 17. Resultados del Tratamiento Aleatorio hasta la Semana 48 (Estudio 888) Resultado + nevirapine + NRTI (n = 148) Inhibidores de la Proteasa Seleccionados por el Investigador + nevirapine + NRTI (n = 140) Respondedor 1 57% 33% Falla virológica 2 24% 41% Rebote 11% 19% No se ha suprimido nunca hasta la Semana 48 13% 23% Muerte 1% 2% Tratamiento suspendido debido a eventos adversos 5% 11% Interrumpido por otros motivos 3 14% 13% (continuación) 15

16 Tabla 17. continuación 1 Los pacientes alcanzaron y mantuvieron <400 copias/ml del ARN del VIH-1 confirmado hasta la Semana Incluye el rebote viral confirmado y el fallo terapéutico al no alcanzar niveles <400 copias/ml confirmadas hasta la Semana Incluye pérdida de seguimiento, retirada del paciente, incumplimiento, violación del protocolo, entre otras. Al cabo de 48 semanas de terapia, hubo una proporción de pacientes en el grupo de significativamente mayor, en comparación con los del grupo de los inhibidores de la proteasa seleccionados por el investigador, con <400 copias/ml de ARN del VIH-1 (57% frente a 33%, respectivamente). Al cabo de 48 semanas de terapia, el aumento medio desde el recuento basal de células CD4+ fue de 111 células/mm 3 para el grupo de y de 112 células/mm 3 para el grupo de los inhibidores de la proteasa seleccionados por el investigador. Estudio 802: Comprimidos 800/200 mg Una Vez al Día Frente a 400/100 mg Dos Veces al Día cuando se Coadministra con Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos de Nucleósidos/Nucleótidos en Sujetos Infectados por el VIH-1 con Experiencia Antirretroviral En el estudio M abierto, aleatorio, se compararon la seguridad, la tolerabilidad y la actividad antiviral del régimen de una vez al día y del régimen de dos veces al día de comprimidos de en 599 sujetos con una carga viral detectable mientras recibían su terapia antiviral habitual. De los sujetos que participaban, el 55% de ambos grupos de tratamiento no había sido tratado previamente con un inhibidor de la proteasa y entre el 81% y el 88% habían recibido un NNRTI previo como parte de su régimen de tratamiento contra el VIH. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir o bien 800/200 mg una vez al día (n = 300) o bien 400/100 mg dos veces al día (n = 299). A los pacientes se les administró al menos dos inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos/nucleótidos elegidos por el investigador. La edad media de los pacientes incluidos fue de 41 años (entre: 21 y 73); el 51% eran caucásicos, y el 66% eran hombres. El recuento basal medio de células CD4+ fue de 254 células/mm 3 (entre: 4 y 952 células/mm 3 ) y el ARN del VIH-1 plasmático basal medio fue de 4.3 log 10 copias/ml (entre: 1.7 y 6.6 log 10 copias/ml). La respuesta al tratamiento y los resultados del tratamiento aleatorio hasta la Semana 48 se presentan en la Tabla 18. Tabla 18. Resultados del Tratamiento Aleatorio hasta la Semana 48 (Estudio 802) Resultado Una Dos Vez Veces NRTI NRTI (n = 300) (n = 299) Éxito virológico (ARN de VIH-1 <50 copias/ml) 57% 54% Falla virológica 1 22% 24% No hay datos virológicos en la Semana 48 Estudio interrumpido debido a eventos adversos o fallecimiento 2 5% 7% Estudio interrumpido por otros motivos 3 13% 12% Faltan datos durante el período, pero sigue en 3% 3% el estudio 1 Incluye los pacientes que interrumpieron el tratamiento antes de la Semana 48 por falta o pérdida de eficacia y los pacientes con 50 copias/ml del ARN del VIH-1 en la Semana Incluye los pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos o fallecimiento en cualquier momento a partir del Día 1 hasta la Semana 48, si esto se tradujo en la ausencia de datos virológicos sobre el tratamiento en la Semana Incluye retirada del consentimiento, pérdida de seguimiento, incumplimiento, violación del protocolo, entre otras. Al cabo de 48 semanas de tratamiento, el cambio medio desde el recuento basal de células CD4+ fue de 135 células/mm 3 para el grupo de una vez al día y de 122 células/mm 3 para el grupo de dos veces al día Otros Estudios que Respaldan la Autorización en Pacientes Adultos Estudio 720: dos veces al día + stavudine + lamivudine Estudio 765: dos veces al día + nevirapine + NRTI El estudio 720 (pacientes sin terapia antirretroviral previa) y el estudio 765 (pacientes con terapia de inhibidores de la proteasa previa) son estudios aleatorios, ciegos, multicéntricos, que evalúan el tratamiento con con hasta tres niveles de dosis (200/100 mg dos veces al día [720 solamente], 400/100 mg dos veces al día y 400/200 mg dos veces al día). En el Estudio 720, todos los pacientes se cambiaron a la dosis de 400/100 mg dos veces al día entre la Semana 48 a la 72. Los pacientes en este estudio tenían una edad media de 35 años, el 70% eran caucásicos y el 96% eran varones mientras que los pacientes en el estudio 765 tenían una edad media de 40 años, el 73% eran caucásicos y el 90% eran varones. La media de los recuentos de células CD4+ en el nivel basal (intervalo) en el estudio 720 y en el estudio 765 fue de 338 (3-918) y 372 (72-807) células/mm 3, respectivamente. Los niveles plasmáticos medios de ARN del VIH-1 en el nivel basal (intervalo) para pacientes en el estudio 720 y en el estudio 765 fueron de 4.9 (3.3 a 6.3) y 4.0 (2.9 a 5.8) log 10 copias/ml, respectivamente. Al cabo de 360 semanas de tratamiento en el estudio 720, la proporción de pacientes con <400 (<50) copias/ml de ARN del VIH-1 fue del 61% (59%) [n = 100]. Entre los pacientes que completaron las 360 semanas de tratamiento con mediciones del recuento de células CD4+ [n = 60], el aumento medio (la mediana) del recuento de células CD4+ fue de 501 (457) células/mm 3. Treinta y nueve pacientes (39%) suspendieron el estudio, lo que incluyó 13 (13%) interrupciones debidas a reacciones adversas y 1 (1%) muerte. Al cabo de 144 semanas de tratamiento en el estudio 765, la proporción de pacientes con <400 (<50) copias/ml de ARN del VIH-1 fue de 54% (50%) [n = 70] y el aumento medio correspondiente en el recuento de células CD4+ fue de 212 células/mm 3. Veintisiete pacientes (39%) suspendieron el estudio, lo que incluyó 5 (7%) interrupciones debidas a reacciones adversas y 2 (3%) muertes Estudios Pediátricos El estudio 1030 fue un ensayo de determinación de la dosis, multicéntrico y abierto, que evaluó el perfil farmacocinético, la tolerabilidad, la seguridad y la eficacia de la solución oral de con lopinavir 80 mg/ml y ritonavir 20 mg/ml a una dosis de 300/75 mg/m 2 dos veces al día más dos NRTI en lactantes infectados por el VIH-1 con edades entre 14 días y <6 meses. Diez lactantes con edades entre 14 días y <6 semanas se inscribieron con una mediana (intervalo) de edad de 5.7 (3.6 a 6.0) semanas y todos completaron las 24 semanas del estudio. Al inicio del estudio, la mediana (intervalo) del ARN del VIH-1 fue de 6.0 (4.7 a 7.2) log 10 copias/ml. Siete de los 10 lactantes presentaron un valor del ARN del VIH-1 <400 copias/ml en la Semana 24. Al inicio del estudio, la mediana (intervalo) del porcentaje de CD4+ fue de 41 (16 a 59), con una mediana de reducción del 1% (IC del 95%: -10, 18) desde el nivel basal hasta la semana 24 en 6 lactantes con datos disponibles. Veintiún lactantes, de entre 6 semanas y 6 meses de edad, se inscribieron con una mediana (intervalo) de edad de 14.7 (6.9 a 25.7) semanas y 19 de 21 lactantes completaron las 24 semanas del estudio. Al inicio del estudio, la mediana (intervalo) del ARN del VIH fue de 5.8 (3.7 a 6.9) log 10 copias/ml. Diez de los 21 lactantes presentaron un valor del ARN del VIH <400 copias/ml en la Semana 24. Al inicio del estudio, la mediana (intervalo) del porcentaje de CD4+ fue de 32 (11 a 54), con una mediana de aumento del 4% (IC del 95%: -1, 9) desde el nivel basal hasta la semana 24 en 19 lactantes con datos disponibles. Véase Farmacología Clínica (12.3) para conocer los resultados farmacocinéticos. El Estudio 940 fue un estudio multicéntrico, abierto que evaluó el perfil farmacocinético, la tolerabilidad, la seguridad y la eficacia de la solución oral de que contiene 80 mg/ml de lopinavir y 20 mg/ml de ritonavir, en 100 pacientes pediátricos, el 44% de ellos sin tratamiento antirretroviral previo y el 56% restante con experiencia en este tratamiento. Ninguno de los pacientes había sido tratado previamente con los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos. Se establecieron dos grupos aleatorios de pacientes: un grupo recibió 230 mg de lopinavir/57.5 mg de ritonavir por m 2 y el otro, 300 mg de lopinavir/75 mg de ritonavir por m 2. Los pacientes no tratados previamente también recibieron lamivudine y stavudine. Los pacientes con experiencia en el tratamiento recibieron nevirapine y también hasta dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos. Una vez transcurridas tres semanas de terapia, se procedió a evaluar los perfiles farmacocinéticos, de seguridad y de eficacia de cada uno de los dos regímenes de dosificación en cada paciente. Después de analizar esta información, se siguió administrando la dosis de 300 mg de lopinavir/75 mg de ritonavir por m 2 a todos los pacientes. La edad media de los pacientes fue de 5 años (las edades se extendían desde 6 meses hasta 12 años); el 14% de los pacientes era menor de 2 años de edad. El recuento basal medio de células CD4+ fue de 838 células/mm 3 y el ARN del VIH-1 plasmático basal medio fue de 4.7 log 10 copias/ml. En el transcurso de 48 semanas de terapia, la proporción de pacientes que alcanzó y mantuvo un ARN del VIH-1 de <400 copias/ml fue del 80% en el caso de pacientes sin terapia antirretroviral previa y del 71% en el caso de pacientes con experiencia en este tratamiento. El aumento medio respecto del recuento basal de células CD4+ fue de 404 células/mm 3 en el caso de los pacientes sin terapia antirretroviral previa y de 284 células/mm 3 en el caso de los pacientes con experiencia en tratamiento antirretroviral tratados a lo largo de 48 semanas. A las 48 semanas, dos pacientes (2%) habían interrumpido el estudio de manera prematura. Un paciente sin terapia antirretroviral previa interrumpió el estudio en forma prematura después de una reacción adversa, mientras que un paciente con experiencia en este tratamiento lo interrumpió tras una reacción relacionada con el VIH-1. La selección de dosis para pacientes pediátricos se basó en los siguientes resultados: Entre los pacientes de 14 días a 6 meses de edad que recibieron 300/75 mg/m 2 dos veces al día sin nevirapine, las concentraciones plasmáticas fueron inferiores a las observadas en adultos o en niños mayores. Esta dosis tuvo como resultado <400 copias/ml de ARN de VIH-1 en el 55% de los pacientes (el 70% en los que inician el tratamiento con <6 semanas de edad). Entre los pacientes de 6 meses a 12 años de edad, el régimen de solución oral de 230/ 57.5 mg/m 2 dos veces al día sin nevirapine y el régimen de solución oral de 300/75 mg/m 2 dos veces al día con nevirapine mostraron concentraciones plasmáticas de lopinavir similares a las que se obtuvieron en pacientes adultos bajo un régimen de 400/100 mg dos veces al día (sin nevirapine). Estas dosis ofrecieron un beneficio en el tratamiento (proporción de pacientes con <400 copias/ml de ARN de VIH-1) similar al observado en los ensayos clínicos en adultos. Entre los pacientes de 12 a 18 años de edad que recibieron 400/100 mg/m 2 o 480/120 mg/m 2 (con efavirenz) dos las concentraciones plasmáticas fueron un de un 60 a un 100% mayores en comparación con los pacientes entre 6 y 12 años de edad que recibieron 230/57.5 mg/m 2. La media de la depuración aparente fue similar a la observada en pacientes adultos tratados con dosis estándar y en pacientes de 6 a 12 años de edad. Aunque los cambios en el ARN del VIH-1 en pacientes con fracaso del tratamiento previo fueron menores de lo previsto, los datos farmacocinéticos respaldan el uso de dosis similares a las de los pacientes de 6 a 12 años de edad, sin exceder la dosis recomendada en adultos. Para todos los grupos de edad, la dosificación en función del área de superficie corporal se convirtió a dosificación en función del peso corporal utilizando la dosis de lopinavir recetada para el paciente. 16

17 16 CÓMO SUMINISTRAR/ALMACENAR Y MANIPULAR Los comprimidos Recubiertos con Película y la Solución Oral (lopinavir/ ritonavir) se encuentran disponibles en los tamaños de envase y las concentraciones siguientes: 16.1 Comprimidos, 200 mg de lopinavir/50 mg de ritonavir Comprimidos ovalados amarillos recubiertos con película impresos con el logotipo a y el código KA: Frascos de 120 comprimidos (NDC ) Conservación recomendada Conservar los comprimidos recubiertos con película a una temperatura de entre 20 C y 25 C (68 F y 77 F); se permiten exposiciones a temperaturas de 15 C a 30 C (59 F a 86 F) [véase temperatura ambiente controlada USP]. Distribúyase en su envase original o en un envase hermético equivalente según el USP (250 ml o menos). Para uso del paciente: no se recomienda la exposición de este producto a humedad elevada fuera de su envase original o del envase hermético equivalente según el USP (250 ml o menos) durante más de 2 semanas Comprimidos, 100 mg de lopinavir/25 mg de ritonavir Comprimidos ovalados amarillo claro recubiertos con película impresos con el logotipo a y el código KC: Frascos de 60 comprimidos (NDC ) Conservación recomendada Conservar los comprimidos recubiertos con película a una temperatura de entre 20 C y 25 C (68 F y 77 F); se permiten exposiciones a temperaturas de 15 C a 30 C (59 F a 86 F) [véase temperatura ambiente controlada USP]. Distribúyase en su envase original o en un envase hermético equivalente según el USP (100 ml o menos). Para uso del paciente: no se recomienda la exposición de este producto a humedad elevada fuera de su envase original o del envase hermético equivalente según el USP (100 ml o menos) durante más de 2 semanas Solución Oral (lopinavir/ritonavir) solución oral es un líquido entre amarillo claro y anaranjado presentado en frascos de color ámbar para varias dosis. Contienen 400 mg de lopinavir/100 mg de ritonavir por cada 5 ml (80 mg de lopinavir/20 mg de ritonavir por ml) envasados con un vaso dosificador en el siguiente tamaño: Frasco de160 ml (NDC ) Conservación Recomendada Conserve la solución oral a una temperatura de entre 2 y 8 C (36 a 46 F) hasta que sea servida. Evite la exposición al calor excesivo. Para uso de los pacientes, la solución oral refrigerada, permanece estable hasta la fecha de vencimiento impresa en la etiqueta. Si se almacena a una temperatura ambiente de hasta 25 C (77 F), la solución oral se deberá utilizar en un período de 2 meses. 17 INFORMACIÓN DE ORIENTACIÓN AL PACIENTE Véase el etiquetado para pacientes aprobado por la FDA (Guía del Medicamento). Información para el paciente Los pacientes o sus padres deben recibir la siguiente información: Información general Es muy importante que administren su dosis con precisión para reducir el riesgo de sobredosis o infradosificación accidental de. Deberán informar a su proveedor de atención médica si su hijo pierde o gana peso para asegurarse de que la dosis de sea la adecuada. Deberán tomar la dosis recetada de según las indicaciones y, para ello, deberán planificar una rutina diaria. Los comprimidos de se pueden tomar con o sin alimentos. La solución oral deberá tomarse con alimentos para mejorar su absorción. La disminución sostenida de ARN de VIH-1 en el plasma se ha asociado a un menor riesgo de progresión del SIDA y de las probabilidades de muerte. Mientras utilice, el paciente deberá permanecer bajo cuidado médico. Se deberá indicar al paciente que tome y otras terapias antirretrovirales concomitantes diariamente tal y como ha sido recetado. debe utilizarse siempre en combinación con otros fármacos antirretrovirales. El paciente no deberá alterar la dosis ni interrumpir la terapia sin consultar antes con su médico. Si el paciente olvida una dosis de, deberá tomarla tan pronto como sea posible y luego volver a su rutina habitual. Sin embargo, si el paciente se salta una dosis, no deberá duplicar la dosis siguiente. La cantidad de virus VIH-1 en la sangre puede aumentar si la administración del medicamento se interrumpe aunque sea por un corto período. El virus puede volverse resistente a y resultar más difícil de tratar. no es una cura para la infección por VIH-1 y es posible que los pacientes desarrollen infecciones oportunistas así como otras complicaciones asociadas a la enfermedad del VIH-1. Cuando utilice, el paciente deberá permanecer bajo cuidado médico. Se deberá indicar a los pacientes que eviten hacer cosas que puedan propagar la infección por el VIH-1. No comparta agujas ni inyecciones. No comparta artículos personales que puedan tener sangre o fluidos corporales en ellos, como cepillos de dientes y cuchillas de afeitar. No mantenga ningún tipo de relaciones sexuales sin protección. Practique siempre sexo seguro usando un condón de látex o poliuretano para reducir el riesgo de contacto sexual con semen, secreciones vaginales o sangre. No amamante a su bebé. No se sabe si puede llegar al bebé a través de la leche materna ni si podría causarle algún daño. Asimismo, las madres con VIH-1 no deberían amamantar a sus bebés ya que el VIH-1 se puede transmitir a ellos por la leche materna. Interacciones Farmacológicas puede interactuar con algunos fármacos; por lo tanto, se deberá indicar al paciente que informe a su médico sobre el uso de cualquier otro medicamento de venta libre o bajo receta, como también de productos a base de hierbas, especialmente la Hierba de San Juan. Los comprimidos de se pueden tomar al mismo momento que didanosine, sin alimentos. Los pacientes que toman didanosine deben hacerlo una hora antes o dos horas después de tomar la solución oral. Si están recibiendo avanafil, sildenafil, tadalafil o vardenafil para el tratamiento de problemas de erección, podría haber un mayor riesgo de reacciones adversas asociadas, entre ellas hipotensión, cambios visuales y erección sostenida, y deberán informar inmediatamente a su médico de cualquier síntoma. Si están tomando actualmente o planean tomar avanafil o tadalafil (para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar), deberán consultar al médico acerca de las posibles reacciones adversas que pueden causar estos medicamentos si se toman con. El médico puede decidir no continuar con el tratamiento con avanafil o ajustar la dosis de tadalafil cuando comienza el tratamiento con. Si se están recibiendo anticonceptivos hormonales a base de estrógenos, durante la terapia con habrá que utilizar medidas anticonceptivas adicionales o alternativas. Si están tomando o a punto de empezar a tomar Serevent (salmeterol) y, deberán hablar con su médico de los problemas que podrían provocar estos dos medicamentos cuando se utilizan simultáneamente. El médico puede optar por interrumpir el tratamiento con Serevent (salmeterol). Si están tomando o a punto de empezar a tomar Advair (salmeterol en combinación con fluticasone propionate) y, deberán hablar con su médico de los problemas que podrían provocar estos dos medicamentos cuando se utilizan simultáneamente. El médico puede optar por interrumpir el tratamiento con Advair (salmeterol en combinación con fluticasone propionate). Posibles efectos adversos Se han registrado casos de erupción cutánea de intensidad variada, desde necrólisis epidérmica tóxica (NET) leve, síndrome de Stevens Johnson y Eritema multiforme, informados en pacientes que reciben o sus componentes, lopinavir y/o ritonavir. Se deberá indicar a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica si desarrollan una erupción mientras toman. El proveedor de atención médica determinará si debe proseguirse el tratamiento o bien utilizarse un régimen antirretroviral alternativo. Se deberá indicar a los pacientes que se someterán a los exámenes correspondientes de la función hepática antes de iniciarse la terapia con y durante la misma. La hepatopatía preexistente, incluida la hepatitis B o C, puede empeorar con el uso de. Esto puede presentarse como un empeoramiento de las elevaciones de transaminasas o una descompensación hepática. Se deberá advertir a los pacientes de que sus pruebas de función hepática requieren un seguimiento exhaustivo, especialmente durante los primeros meses de tratamiento con, y de que deberán informar a su proveedor de atención médica en caso de que desarrollen signos y síntomas de empeoramiento de enfermedades hepáticas, lo que incluye pérdida de apetito, dolor abdominal, ictericia y picazón en la piel. Se han registrado casos de aparición o exacerbación de diabetes mellitus y de hiperglucemia durante el uso de. Se deberá indicar a los pacientes que informen a su proveedor de atención médica si desarrollan signos y síntomas de diabetes mellitus, lo que incluye micción frecuente, sed excesiva, hambre extremo o pérdida inusual de peso o aumento de azúcar en la sangre, mientras estén tomando, ya que puede ser que necesiten un cambio en su tratamiento de la diabetes o un nuevo tratamiento. Es posible que produzca cambios en el electrocardiograma (por ejemplo, prolongación de los intervalos PR y/o QT). Los pacientes deberán consultar a su médico si experimentan síntomas tales como mareos, aturdimiento, ritmo cardíaco anormal o pérdida del conocimiento. Deberán pedir asistencia médica inmediatamente si sufren una erección sostenida del pene que dure más de 4 horas mientras estén tomando y un inhibidor de la PDE 5 como Viagra, Cialis o Levitra. Es posible que se produzca, en pacientes que reciben tratamiento antirretroviral, una redistribución o acumulación de grasa corporal, cuya causa y efectos a largo plazo para la salud no se conocen de momento. Se deberá informar a los pacientes que hay más probabilidades de que padezcan diarrea con el régimen de una vez al día que con el régimen de dos veces al día. Comprimidos, 200 mg de lopinavir/50 mg de ritonavir Fabricado por AbbVie LTD, Barceloneta, PR para AbbVie Inc., North Chicago, IL 60064, EE. UU. Comprimidos, 100 mg lopinavir/25 mg ritonavir y Solución Oral AbbVie Inc., North Chicago, IL 60064, EE. UU. Ref: 03-A625-R16-Rev. enero de MASTER EN INGLÉS MASTER EN ESPAÑOL 17

18 GUÍA DEL MEDICAMENTO (lopinavir/ritonavir) Comprimidos (lopinavir/ritonavir) Solución Oral Lea la Guía del Medicamento antes de comenzar a tomar y cada vez que renueve la receta, ya que es posible que haya información nueva. Esta información no sustituye la consulta con su médico sobre su estado de salud o su tratamiento. Debe hablar con su médico del tratamiento con antes de empezar a tomarlo y durante las visitas de seguimiento periódicas. Deberá tomar bajo el control de su médico. Cuál es la información más importante que debería conocer sobre? puede provocar efectos secundarios graves, entre ellos, los siguientes: Interacciones con otros medicamentos. Es importante conocer los medicamentos que no deberán tomarse con. Para obtener más información, consulte la sección Quién no debería tomar?. Alteraciones en el ritmo cardíaco y la actividad eléctrica del corazón. Estos cambios, que pueden conllevar graves problemas cardíacos, pueden observarse mediante un ECG (electrocardiograma). El riesgo de estos problemas puede ser mayor si usted: ya tiene antecedentes de ritmo cardíaco anormal u otros tipos de cardiopatías; toma otros medicamentos que pueden afectar el ritmo cardíaco al tomar. Dígale a su médico de inmediato si tiene cualquiera de estos síntomas mientras está tomando : mareos aturdimiento desmayos sensación de latidos irregulares Consulte Cuáles son los posibles efectos secundarios de? para obtener más información sobre efectos secundarios graves. Qué es? es un medicamento contra el VIH-1 de venta bajo receta que se utiliza con otros medicamentos contra el VIH para tratar la infección por VIH-1 (Virus de la Inmunodeficiencia Humana) en adultos y niños mayores de 14 días. El VIH es el virus que causa el SIDA (Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida). es un tipo de medicamento contra el VIH y se lo conoce como inhibidor de la proteasa. contiene dos medicamentos: lopinavir y ritonavir. Al utilizarlo con otros medicamentos contra el VIH, puede ayudar a reducir la cantidad de VIH en la sangre (lo que se denomina carga viral ). también puede ayudar a aumentar la cantidad de glóbulos blancos denominados células CD4 (T) que ayudan a combatir otras infecciones. Al reducir la cantidad de VIH y al aumentar el recuento de células CD4 (T), se puede mejorar el sistema inmunitario. Esto reduce la posibilidad de muerte o de contraer infecciones debido a la debilidad del sistema inmunitario (infecciones oportunistas). No se sabe si es seguro y eficaz en niños de menos de 14 días de edad. no cura la infección por el VIH ni el SIDA. Las personas que toman pueden desarrollar infecciones u otras afecciones asociadas con la infección por VIH, entre ellas, infecciones oportunistas (por ejemplo, neumonía e infecciones por el virus del herpes). Evite hacer cosas que puedan propagar la infección por el VIH-1: No comparta agujas ni inyecciones. No comparta artículos personales que puedan tener sangre o fluidos corporales en ellos, como cepillos de dientes y cuchillas de afeitar. No mantenga ningún tipo de relaciones sexuales sin protección. Practique siempre sexo seguro usando un condón de látex o poliuretano para reducir el riesgo de contacto sexual con semen, secreciones vaginales o sangre. Consulte a su médico si tiene alguna pregunta sobre cómo evitar la transmisión del VIH. 18 Quién no debería tomar? No tome si está tomando alguno de los siguientes medicamentos: alfuzosin (Uroxatral ) cisapride (Propulsid, Quicksolv ) medicamentos que contienen ergot, incluidos los siguientes: ergotamine tartrate (Cafergot, Migergot, Ergomar, Ergostat, Medihaler, Ergotamine, Wigraine, Wigrettes ) dihydroergotamine mesylate (D.H.E. 45, Migranal ) methylergonovine (Methergine ) lovastatin (Advicor, Altoprev, Mevacor ) midazolam, jarabe oral pimozide (Orap ) rifampin (Rifadin, Rifamate, Rifater, Rimactane ) sildenafil (Revatio ), cuando se usa para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar simvastatin (Zocor, Vytorin, Simcor ) Hierba de San Juan (hypericum perforatum) triazolam (Halcion ) Pueden ocurrir graves problemas si usted o su hijo toman alguno de los medicamentos anteriores en combinación con. No tome si es alérgico a lopinavir, ritonavir o a alguno de los componentes de. Consulte la lista completa de ingredientes de al final de la Guía del Medicamento. Qué debería decirle a mi médico antes de tomar? Puede que no sea adecuado para usted. Informe a su médico sobre sus otras afecciones, especialmente si presenta alguna de las siguientes: Tiene cualquier problema cardíaco, incluida una afección llamada Síndrome Congénito de QT Largo. Tiene o tuvo problemas en el páncreas. Tiene problemas hepáticos, lo que incluye hepatitis B o C. Tiene diabetes. Tiene hemofilia. La hemorragia puede aumentar en los pacientes que toman. Tiene niveles bajos de potasio en la sangre. Está embarazada o tiene planes de embarazo. No se sabe si puede dañar al embrión o feto. Registro de Embarazos. Existe un registro de embarazos para mujeres que toman medicamentos antirretrovirales durante el embarazo. El propósito del registro de embarazos es recolectar información de su salud y de la de su bebé. Consulte a su médico acerca de cómo puede participar en este registro. No amamante a su bebé. No se sabe si puede llegar al bebé a través de la leche materna ni si podría causarle algún daño. Asimismo, las madres con VIH-1 no deberían amamantar a sus bebés ya que el VIH-1 se puede transmitir a ellos por la leche materna. Informe a su médico sobre todos los medicamentos que toma, incluidos los medicamentos recetados y los de venta libre, las vitaminas y los suplementos herbarios. Muchos medicamentos interactúan con. No comience a tomar un nuevo medicamento sin antes comunicárselo a su médico o farmacéutico. Su médico le puede decir si es seguro tomar con otros medicamentos. Su médico puede tener que cambiar la dosis de otros medicamentos mientras está tomando. Infórmele al médico especialmente si toma: medicamentos para tratar el VIH anticonceptivos a base de estrógenos (parches y píldoras anticonceptivas). puede reducir la eficacia de los anticonceptivos a base de estrógenos. Durante el tratamiento con, deberá utilizar un método anticonceptivo diferente o adicional. Consulte a su médico acerca de los métodos anticonceptivos que puede utilizar para prevenir el embarazo mientras toma. medicamentos para evitar el rechazo de un trasplante medicamentos para tratar el cáncer amiodarone (Cordarone, Pacerone ) atorvastatin (Lipitor )

19 atovaquone (Marlarone, Mepron ) avanafil (Stendra ), sildenafil (Viagra ), tadalafil (Cialis ) o vardenafil (Levitra ) para el tratamiento de la disfunción eréctil. Si se siente mareado o se desmaya (presión sanguínea baja), nota cambios en la vista o tiene una erección que dura más de 4 horas, comuníquese con su médico o busque atención médica de inmediato. bepridil (Bepadin, Vascor ) boceprevir (Victrelis ) bosentan (Tracleer ) budesonide (Rhinocort, Symbicort, Pulmicort, Entocort EC ) bupropion (Aplenzin, Forfivo XL, Wellbutrin, Zyban ) carbamazepine (Carbatrol, Epitol, Equetro, Tegretol ) clarithromycin (Biaxin, Prevpac ) colchicine (Colcrys ) dexamethasone (Maxidex, Ozurdex ) disulfiram felodipine fentanyl (Abstral, Actiq, Duragesic, Fentora, Lazanda, Onsolis, Subsys ) fluticasone (Cutivate, Flonase, Flovent, Flovent Diskus, Flovent HFA, Veramyst ) itraconazole (Onmel, Sporanox ) ketoconazole (Extina, Ketozole, Nizoral, Xolegel ) lamotrigine (Lamictal ) lidocaine methadone hydrochloride (Dolphine hydrochloride, Methadose ) metronidazole nicardipine (Cardene ) nifedipine (Adalat CC, Afeditab CR, Procardia ) phenobarbital phenytoin (Dilantin, Phenytek ) prednisone quinidine (Quinidex ) rifabutin (Mycobutin ) rivaroxaban (Xarelto ) rosuvastatin (Crestor ) salmeterol (Serevent ) o salmeterol cuando se lo toma en combinación con fluticasone (Advair Diskus, Advair HFA ) tadalafil (Adcirca ) para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar telaprevir (Incivek ) trazodone (Oleptro ) valproate (Depakote, Depakene, Depacon ) voriconazole (Vfend ) warfarin (Coumadin, Jantoven ) No se deberá administrar una vez al día en combinación con carbamazepine (Carbatrol, Epitol, Equetro, Tegretol ), phenobarbital o phenytoin (Dilantin, Phenytek ). Consulte con el médico o farmacéutico si no está seguro de si su medicamento es uno de los que aparece en la lista anterior. Conozca todos los medicamentos que toma. Lleve una lista de estos medicamentos y muéstresela al médico y al farmacéutico cuando le receten un nuevo medicamento. Si no está seguro si usa uno de los medicamentos mencionados, consulte a su médico. Cómo deberé tomar? Tome cada día exactamente tal como se lo haya recetado su médico. Es muy importante establecer un horario de administración de las dosis y seguirlo todos los días. No altere ni suspenda el tratamiento sin antes consultar a su médico. Trague los comprimidos de enteros. No mastique, rompa ni triture los comprimidos de. Los comprimidos de se pueden tomar con o sin alimentos. 19 Si usted está tomando didanosine (Videx ) junto con : Se puede tomar didanosine al mismo tiempo que en comprimidos, sin alimentos. Tome didanosine o bien una hora antes o dos horas después de tomar la solución oral. No se salte ninguna dosis de. Si se la salta, el tratamiento del virus podría volverse más difícil. Si se olvida de tomar, tome la dosis olvidada de inmediato. Si es casi la hora de su dosis siguiente, no tome la dosis olvidada. En su lugar, siga con su programa establecido tomando la siguiente dosis a la hora habitual. No tome más de una dosis de a la vez. Si toma más de la dosis recetada de, llame de inmediato a su médico o diríjase al servicio de urgencias más cercano. Tome la solución oral junto con alimentos para que actúe mejor. En caso de que se le recete a su hijo y el peso de su hijo cambie, infórmeselo al médico. Los niños no deberán tomar una vez al día. Si da a su hijo, hágalo exactamente según lo recetado. La solución oral contiene propilenglicol y una gran cantidad de alcohol. La solución oral no se deberá administrar a bebés menores de 14 días a menos que el médico piense que es adecuado para su bebé. Si un niño pequeño bebe más de la dosis recomendada, podría enfermarse. Comuníquese con el centro toxicológico local o la sala de urgencias de inmediato. Hable con su médico si está tomando o piensa tomar metronidazole o disulfiram. Si toma estos medicamentos en combinación con, puede sufrir náuseas graves y vómitos. Cuando su provisión de comience a acabarse, adquiera más en la farmacia o pídala a su médico. Es importante no quedarse sin. La cantidad de virus VIH-1 en la sangre puede aumentar si la administración del medicamento se interrumpe aunque sea por un corto período. El virus puede volverse resistente a y resultar más difícil de tratar. Cuáles son los posibles efectos secundarios de? puede provocar efectos secundarios graves, por ejemplo: Consulte Cuál es la información más importante que debería conocer sobre? Inflamación del páncreas (pancreatitis). Algunas personas que toman experimentan inflamación del páncreas, que puede ser grave y causar la muerte. Si ha padecido antes pancreatitis, tiene una mayor probabilidad de volver a padecerla. Informe a su médico si tiene náuseas, vómitos o dolor abdominal mientras toma. Pueden ser signos de pancreatitis. Problemas hepáticos. Los pacientes que toman pueden sufrir problemas hepáticos, incluso la muerte. Su médico debe realizarle análisis de sangre antes y durante el tratamiento con para detectar si existen problemas hepáticos. Las personas con enfermedades hepáticas como hepatitis B y C que toman pueden presentar agudización de estas enfermedades. Informe inmediatamente a su médico si tiene alguno de los siguientes síntomas de problemas hepáticos: pérdida de apetito piel y blanco de los ojos de color amarillo (ictericia) orina de color oscuro materia fecal de color pálido picazón en la piel dolor en la zona estomacal (abdominal). Diabetes y azúcar en la sangre (hiperglucemia). Algunas personas que toman inhibidores de la proteasa como comienzan a tener diabetes o altos niveles de azúcar en la sangre o estos se agravan. Dígale a su médico si nota un aumento de la sed o necesita orinar con mayor frecuencia mientras está tomando. Pueden producirse cambios en el sistema inmunitario (Síndrome de Reconstitución Inmune) al empezar a tomar medicamentos para el VIH. El sistema inmunitario podría fortalecerse y empezar a combatir infecciones que hayan estado ocultas en el organismo durante mucho tiempo. Informe a su médico de inmediato si padece nuevos síntomas tras empezar a tomar el medicamento para el VIH.

20 Aumento de los niveles de ciertas grasas (triglicéridos y colesterol) en la sangre. Los análisis de sangre de algunas personas que toman pueden mostrar grandes aumentos de triglicéridos y colesterol. Su médico deberá realizarle análisis de sangre para controlar los niveles de colesterol y triglicéridos antes de que comience a tomar y durante el tratamiento. Cambios en la grasa corporal. Algunas personas sometidas a tratamiento antirretroviral sufren cambios en su grasa corporal. Estos cambios podrían incluir un aumento de la grasa en la parte superior de la espalda y cuello ( joroba de búfalo ), en el pecho y alrededor del tronco. También puede presentarse una pérdida de grasa en las piernas, brazos y rostro. Actualmente se desconocen la causa y los efectos sobre la salud a largo plazo de estos trastornos. Aumento de hemorragias en hemofílicos. Algunas personas con hemofilia tienen un aumento de hemorragias si toman inhibidores de la proteasa como. Reacciones alérgicas. Pueden aparecer erupciones cutáneas, algunas pueden ser severas, en personas que toman. Infórmele a su proveedor de atención médica si tuvo una erupción cuando tomó otra medicación para la infección por VIH-1 o si nota erupciones cutáneas cuando toma. Los bebés que toman la solución oral pueden sufrir de efectos secundarios. La solución oral contiene alcohol y propilenglicol. Llame de inmediato a su médico si su bebé tiene demasiado sueño o si cambia su respiración. Los efectos secundarios comunes de son: diarrea náuseas dolor en la zona del estómago (abdominal) sensación de debilidad vómitos dolor de cabeza malestar estomacal Hable con su médico de cualquier efecto secundario que le moleste o que no desaparezca. Estos no son todos los efectos secundarios posibles de. Para obtener más información, consulte con su médico o farmacéutico. Comuníquese con su médico para solicitar asesoramiento médico sobre los efectos secundarios. Puede informar efectos secundarios a la FDA al FDA Cómo debería conservar? comprimidos: Conserve los comprimidos de a temperatura ambiente, entre 15 C y 30 C (de 59 F a 86 F). No guarde los comprimidos de fuera del envase en que vienen por más de 2 semanas, especialmente en las zonas donde hay mucha humedad. Mantenga el envase bien cerrado. solución oral: Conserve la solución oral en un refrigerador, a una temperatura de entre 2 C y 8 C (de 36 F a 46 F). La solución oral que se mantiene refrigerada puede utilizarse hasta la fecha de caducidad impresa en la etiqueta. La solución oral de que se almacena a temperatura ambiente (menos de 25 C o 77 F) se deberá utilizar en un plazo de 2 meses. Mantenga alejado de temperaturas muy elevadas. Deseche cualquier medicamento que esté vencido o que ya no necesite. Mantenga y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños. Información general sobre En ocasiones, los medicamentos se recetan con otros propósitos más allá de los que aparecen en la Guía del Medicamento. No utilice para una afección para la cual no haya sido recetado. No dé a otras personas, aunque sufran la misma afección que usted, podría hacerles daño. En esta Guía del Medicamento se resume la información más importante sobre. Si desea obtener más información, consulte a su médico. Puede pedir a su médico o farmacéutico información sobre que ha sido escrita para médicos. Para obtener más información sobre llame al o visite Cuáles son los ingredientes de? Principios activos: lopinavir y ritonavir Componentes inactivos: comprimidos con 200 mg de lopinavir y 50 mg de ritonavir: copovidona, monolaurato de sorbitán, dióxido de silicio coloidal y estearil fumarato de sodio. El recubrimiento del comprimido contiene: hipromelosa, dióxido de titanio, polietilenglicol 400, hidroxipropil celulosa, talco, dióxido de silicio coloidal, polietilenglicol 3350, óxido férrico amarillo 172 y polisorbato 80. Comprimidos de de 100 mg de lopinavir y de 25 mg de ritonavir: copovidona, monolaurato de sorbitán, dióxido de silicio coloidal y estearil fumarato de sodio. El recubrimiento del comprimido contiene: alcohol polivinílico, dióxido de titanio, talco, polietilenglicol 3350 y óxido de hierro amarillo E172. solución oral: acesulfamo potásico, alcohol, sabor artificial de algodón de azúcar, ácido cítrico, glicerina, jarabe de maíz con alto contenido de fructosa, sabor Magnasweet-110, mentol, sabor de vainilla natural y artificial, aceite de menta, aceite de ricino hidrogenado 40 polioxil, povidona, propilenglicol, sacarina sódica, cloruro de sodio, citrato de sodio y agua. La solución oral contiene un 42.4% (v/v) de alcohol. Consulte la sección Cómo debería tomar?. Esta Guía del Medicamento ha sido aprobada por U.S. Food and Drug Administration (Administración de Alimentos y s de los Estados Unidos). 2013, TODOS LOS DERECHOS RESERVADOS * Las marcas mencionadas son marcas comerciales de sus respectivos propietarios y no son marcas comerciales de AbbVie Inc. Los fabricantes de estas marcas no están afiliados a AbbVie Inc. y no avalan a AbbVie Inc. ni a sus productos. Comprimidos, 200 mg de lopinavir/50 mg de ritonavir Fabricado por AbbVie LTD, Barceloneta, PR para AbbVie Inc., North Chicago, IL 60064, EE. UU. Comprimidos, 100 mg lopinavir/25 mg ritonavir y Solución Oral AbbVie Inc., North Chicago, IL 60064, EE. UU. Ref: 03-A625-R16-Rev. enero de MASTER EN INGLÉS MASTER EN ESPAÑOL 20

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