Marcadores tumorales en dermatología

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1 artículo de revisión Marcadores tumorales en dermatología Elena González Guerra Médico adjunto de la Unidad de Dermatología. Hospital Infanta Cristina. Parla (Madrid). RESUMEN La piel es un reflejo de las enfermedades internas, pudiendo manifestarse en ella indicios de la existencia de una enfermedad maligna sistémica. Se consideran marcadores tumorales (MT) todas las sustancias producidas o inducidas por la célula neoplásica que reflejen su crecimiento y/o actividad y que permitan conocer la presencia, la evolución o la respuesta terapéutica de un tumor maligno. La mayoría de los MT no son lo suficientemente sensibles o específicos para que se puedan usar para detectar el cáncer. Por todas estas razones, la medición de los MT por sí sola no es suficiente para diagnosticar un cáncer. Para aumentar la sensibilidad y la especificidad se puede utilizar la combinación de varios MT. La determinación de MT no ha demostrado una influencia favorable en la supervivencia ni en la calidad de vida de los pacientes. Palabras clave: marcadores tumorales, dermatosis paraneoplásicas. ABSTRACT The skin is a reflection of the internal diseases, being able to demonstrate in it indications of the existence of a malignant systemic disease. Are considered to be tumoral markers (TM) all the substances produced or induced by the neoplastic cell that should reflect its growth and/or activity and that should allow to know the presence, the evolution or the therapeutic response of a malignant tumor. The majority of the TM are not it sufficiently sensitive or specific in order that they could be used to detect the cancer. For all these reasons, the measurement of the TM alone it is not enough to diagnose cancer. To increase the sensibility and specificity is useful combinate TM. TM determination has not demonstrated a favorable influence in survival nor in the quality of life of the patients. Keywords: tumoral markers, paraneoplastic dermatosis. INTRODUCCIÓN La piel es, con frecuencia, un reflejo de las enfermedades internas, y pueden manifestarse en ella indicios de la existencia de una enfermedad maligna sistémica. El cáncer es una de las enfermedades más prevalentes en los países occidentales. En España, en el año 2002, se diagnosticaron casos nuevos de cáncer. Además, cuando se analizan las tasas de mortalidad desglosadas por categorías de enfermedades se aprecia que el cáncer es la primera causa de mortalidad (un 25,6% de las defunciones). Si, además, se hace una distinción por sexos, se observa que en el hombre sigue siendo la primera causa de mortalidad, mientras que en la mujer es la 4 Más Dermatol. 2010;11:4-11

2 González Guerra E. Marcadores tumorales en dermatología segunda, tras las enfermedades del corazón 1. De ahí la importancia de realizar una prevención primaria actuando sobre los posibles factores de riesgo y de llevar a cabo un diagnóstico precoz, que mejore el pronóstico y el tratamiento. MARCADORES TUMORALES Se consideran marcadores tumorales (MT) todas las sustancias producidas o inducidas por la célula neoplásica que reflejen su crecimiento y/o actividad, y que permitan conocer la presencia, la evolución o la respuesta terapéutica de un tumor maligno. Los MT habitualmente se agrupan atendiendo a su naturaleza en antígenos oncofetales (que aparecen durante la vida fetal y se expresan en valores bajos en edades adultas), en glucoproteínas, enzimas, hormonas, proteínas séricas y en marcadores genéticos (tabla 1). Se identifican al combinar la sangre u orina con anticuerpos sintéticos que reaccionan con la proteína del MT. Tabla 1. Clasificación de los marcadores tumorales según su naturaleza Antígenos oncofetales: Antígeno carcinoembrionario (CEA) Alfafetoproteína (AFP) Gonadotropina coriónica (HCG) Glucoproteína: Antígeno prostático específico (PSA) Ca 125 Ca 15-3 Ca 19-9 Ca 72-4 Enzimas: Lactato deshidrogenasa (LDH) Enolasa neuroespecífica Fosfatasas ácidas Fosfatasa alcalina Hormonas: Serotoninas Catecolaminas Hormona adrenocorticotropa (ACTH) Hormona antidiurética (ADH) Proteínas séricas: Tiroglobulina Ferritina Inmunoglobulinas Beta 2 microglobulinas Otros: cobre, cinc, hidroxiprolina Tipos de marcadores tumorales Pueden ser de los siguientes tipos: Proteínas tumorales específicas: sustancias de nueva creación producidas por el tumor debido a su proceso de indiferenciación. Un oncogén es traslocado y fusionado a un promotor activo de otro gen, y el resultado es una producción activa y constante de proteínas de fusión, lo que lleva al desarrollo de una enfermedad maligna. El mejor ejemplo es el cromosoma Filadelfia de la leucemia mieloide crónica. Proteínas no específicas o marcadores relacionados con células malignas: son antígenos oncofetales y otro tipo de marcadores que se expresan en algunas células durante el período embrionario y en células cancerosas. Los más comunes son el antígeno carcinoembrionario (CEA) y la alfafetoproteína. También se expresan en sustancias producidas por el tejido adyacente al tumor. Proteínas celulares específicas sobreexpresadas en células malignas: sustancias normalmente producidas o liberadas por el tejido normal en concentraciones muy bajas, pero que en el tumor se producen en alta cantidad debido a su proceso de proliferación. El mejor ejemplo es el antígeno prostático específico (PSA). Medición de marcadores tumorales En general, una técnica es diagnóstica cuando determina definitivamente si una persona tiene una enfermedad o no. La sensibilidad se refiere a la capacidad de la prueba para identificar a las personas con la enfermedad. La especificidad se refiere a la capacidad de la prueba para identificar a las personas que no tienen la enfermedad. La mayoría de los MT no son lo suficientemente sensibles o específicos para que se puedan usar para detectar el cáncer, ya que muchos de ellos no producen el marcador MT, o en muchos casos el cáncer lo produce pero en concentraciones muy bajas y cuando lo produce en valores elevados es porque ya el tumor se encuentra en estado avan- Más Dermatol. 2010;11:4-11 5

3 artículo de revisión Marcadores tumorales en dermatología zado. Además, pueden ser producidos por las células normales al igual que las cancerosas y, en ocasiones, las enfermedades no cancerosas también pueden dar lugar a un aumento de determinados MT (tabla 2). La sensibilidad es variable según el estadio tumoral. Suele ser baja en estadios iniciales y elevada en estadios más avanzados. Tabla 2. Situaciones en las que están aumentados los marcadores tumorales PSA: Cáncer de próstata Hipertrofia prostática Cistitis, uretritis, prostatitis Eyaculación Biopsias prostáticas CEA: Cánceres de colon, vejiga, mama, útero, ovario, cérvix Grandes fumadores, enfisema y bronquitis crónica Cirrosis hepática Colitis ulcerosa Pancreatitis Ca 125 Cánceres de ovario, útero, cérvix, páncreas, hígado y colon Enfermedad inflamatoria pélvica y endometriosis Peritonitis y pancreatitis Pleuritis y hamartoma pulmonar Menstruación y embarazo Ca 19-9 Cáncer colorrectal, páncreas, estómago y de vías biliares Litiasis biliar, colecistitis, pancreatitis, cirrosis hepática Ca 15-3 Cáncer de mama Cáncer de ovario, pulmón, próstata Enfermedad pélvica inflamatoria Hepatitis Embarazo y lactancia Por todas estas razones, la medición de los MT por sí sola no es suficiente para diagnosticar un cáncer. Para aumentar la sensibilidad y especificidad se puede utilizar la combinación de varios, por ejemplo, Ca 19-9 y CEA para diagnosticar un cáncer de páncreas, la alfafetoproteína y la hormona gonadotropina coriónica para el cáncer testicular no seminomatoso o la relación Ca 125/CEA para cáncer de mama, o combinarlo con otras pruebas como ecografía o biopsia. Para evaluar si la elevación de un determinado MT es útil para discriminar entre una enfermedad benigna o maligna se utilizan dos criterios 2 : La concentración del MT: determinada por su vida media, que viene dada a su vez, por su composición y sus vías de eliminación y excreción. Por lo tanto, pueden existir falsos positivos en enfermedades hepáticas y renales aunque los incrementos séricos de la mayoría de los MT en ausencia de neoplasia suelen ser moderados, muy inferiores a los hallados en pacientes con metástasis. El control evolutivo: las concentraciones séricas se incrementarán como consecuencia del crecimiento tumoral. Si se realizan 2 o 3 determinaciones seriadas con un intervalo superior a la semivida del MT, puede discernirse si es de origen tumoral (incremento continuo) o no tumoral (estabilización). Aplicaciones prácticas de la determinación de marcadores tumorales El MT ideal es aquel que puede ser empleado como prueba sanguínea para la detección de la enfermedad en todas las personas ya que sólo estaría presente en las personas con la enfermedad, y cuya determinación resulta fácil y económica. Además debe demostrar alta sensibilidad y especificidad, indicar el tumor subyacente y el tratamiento más adecuado, así como el estadio de la enfermedad. Sin embargo, hasta la fecha ninguno cumple estas condiciones. Actualmente el más ampliamente utilizado es el PSA detectado en sangre. Por el momento, ningún otro ha demostrado ser útil en la detección del cáncer en la población general. Los usos actuales de los MT son 3 : 1. Realizar el diagnóstico de cáncer: pueden dar positivos en personas sanas y negativos en enfer- 6 Más Dermatol. 2010;11:4-11

4 González Guerra E. Marcadores tumorales en dermatología mos, por tanto lo ideal es utilizarlo en combinación con otros marcadores y con otras pruebas, y sobre la población de riesgo donde han demostrado ser eficaces. La detección temprana se refiere a encontrar cáncer en sus etapas iniciales, cuando es menos probable que se haya propagado y es más fácil de tratar. Aunque los MT fueron inicialmente desarrollados para someter a pruebas de cáncer a las personas sin síntomas, muy pocos marcadores han logrado dar resultados útiles en esta forma. 2. Determinación del pronóstico de ciertos tipos de cáncer: algunos tipos de cáncer se desarrollan y propagan más rápido que otros. Pero incluso dentro de un mismo tipo de cáncer, como el cáncer de mama, algunos cánceres crecerán y se propagarán más rápidamente, o puede que respondan en menor grado a ciertos tratamientos. Algunos MT recientes son útiles en mostrar el grado de agresividad del cáncer, o incluso cómo podrían responder a ciertos medicamentos. 3. Monitorización de la eficacia del tratamiento: si un MT está disponible para un determinado tipo de cáncer, es más fácil, barato y cómodo para el paciente valorar este MT que repetir radiografías, tomografías computarizadas (TC) o gammagrafías óseas, por ejemplo. Si disminuye el MT, indica una buena respuesta al tratamiento, y si aumenta, traduce una mala resolución del cuadro. Se da una excepción: si el cáncer es muy sensible a un determinado tratamiento de quimioterapia. En ese caso, la quimioterapia puede causar la muerte rápida de muchas células cancerosas, que liberan grandes cantidades del MT a la sangre, lo que hará que el nivel del mismo aumente por un tiempo breve. 4. Detección del cáncer recurrente tras tratamiento: la elevación del marcador es más precoz que la aparición del tumor y por tanto más útil para su diagnóstico. Sin embargo, en estudios realizados hasta el momento, se ha visto que comenzar el tratamiento con anticipación no ha demostrado utilidad en la mejor evolución. El futuro Son varios los marcadores que se han sacado al mercado y han demostrado su utilidad clínica 4. Sin embargo, el empleo de MT no ha demostrado una influencia favorable en la supervivencia ni en la calidad de vida de los pacientes 5. La investigación está empezando a concentrarse en los marcadores genéticos para la detección de cáncer mediante la genómica que detecta alteración de los patrones genéticos (ADN o ARN). Por ejemplo, el análisis de ADN de la orina permite el diagnóstico de cáncer de vejiga antes de que se pueda diagnosticar por cistoscopia. Mediante el uso de la proteómica se observan los patrones de todas las proteínas de la sangre, en vez de observar niveles proteínicos individuales, es decir, que permite observar miles de proteínas a la vez. El objetivo de estas dos ciencias, genómica y proteómica, es identificar nuevas dianas importantes en el desarrollo y progresión de tumores para generar tratamientos 6. SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS Los síndromes paraneoplásicos son aquellas alteraciones cutáneas debidas a la presencia en el organismo de una neoplasia maligna. Son, por tanto, marcadores de malignidad. En ocasiones, sus manifestaciones pueden preceder, aparecer de forma simultánea o ser posteriores al diagnóstico de la neoplasia maligna. No obstante, es evidente que los pacientes con neoplasias pueden presentar de forma concomitante otros muchos trastornos con o sin relación con ella. Por ello, deben cumplirse una serie de criterios, que Curth señaló en 1976 y que todavía hoy siguen vigentes 7. Son los siguientes: 1. Comienzo simultáneo, o muy próximo, de la neoplasia y el tumor. Más Dermatol. 2010;11:4-11 7

5 artículo de revisión Marcadores tumorales en dermatología 2. Evolución paralela de las dos afecciones: desaparición de la patología cutánea cuando se trata el tumor y reaparición con recidiva o metástasis. Estos dos primeros criterios son esenciales. 3. Asociación, estadísticamente significativa, de las lesiones cutáneas y el tipo de neoplasia. 4. Existencia de una malignidad uniforme, es decir: un mismo tipo de tumor debe provocar una misma manifestación cutánea. 5. Rareza en el tipo de patología cutánea. Los procesos muy frecuentes quedan eliminados, ya que su elevada prevalencia puede hacer que sean meramente coincidentes. Por este motivo, la literatura médica está llena de asociaciones puramente anecdóticas. 6. Los criterios 1 y 2 pueden no cumplirse cuando la relación entre la neoplasia y la dermatosis tiene una base genética. Figura 1. Acantosis nigricans: la neoplasia que con más frecuencia se detecta es un adenocarcinoma visceral (90%) seguido de carcinoma gástrico (60%). No se consideran dermatosis paraneoplásicas aquellas afectaciones cutáneas debidas a: Invasión por el propio tumor (contigüidad, a distancia, mediante metástasis linfática y/o hemática), ya que forma parte de la propia neoplasia. Cambios cutáneos que se ocasionan por la exposición a diversos agentes cancerígenos (p. ej., radiodermitis por exposición a radiaciones ionizantes). Las alteraciones genéticas con alto riesgo de malignidad, por ejemplo, los lentigos de la mucosa en el síndrome de Peutz-Jeghers. Los mecanismos patogénicos de las lesiones cutáneas paraneoplásicas son variables y desconocidos. Pueden ser la expresión de una reacción alérgica frente a un antígeno tumoral o el resultado de la acción de mediadores, péptidos u hormonas producidos por el tumor. Suele hacerse la distinción entre las distintas dermatosis paraneoplásicas según la frecuencia de su asociación tumoral. Se considera un primer grupo de dermatosis paraneoplásicas que claramente se relacionan con la presencia de cáncer (figs. 1 y 2), Figura 2. Pénfigo paraneoplásico: orienta a la presencia de linfoma no hodgkiniano (42%), leucemia linfocítica crónica (29%), enfermedad de Castelman (10%), timoma (6%) y macroglobulinemia de Waldenström (6%). otro grupo que muy frecuentemente se acompaña de un tumor maligno, y un tercer grupo que puede pero no asociarse obligatoriamente a neoplasias malignas (tabla 3). Existiría un último grupo de dermatosis cutáneas sugerentes de malignidad concomitante o futura, que no cumplen los criterios de Curth donde se incluye la radiodermitis, arsenicismo crónico, poliposis intestinal, inmunodeficiencias primarias, síndromes de inestabilidad cromosómica, etc. 8 Más Dermatol. 2010;11:4-11

6 González Guerra E. Marcadores tumorales en dermatología Tabla 3. Clasificación de las dermatosis paraneoplásicas Trastornos claramente relacionados con cáncer: Acantosis nigricans Síndrome de Bazex (acroqueratosis paraneoplásica) Síndrome carcinoide Eritema gyratum repens Hipertricosis lanuginosa Síndrome del glucagonoma Pénfigo paraneoplásico Signo de Leser-Trèlat Trastornos estadísticamente asociados a cáncer: Dermatomiositis Enfermedad de Paget extramamaria Trastornos posiblemente asociados a cáncer: Dermatitis herpetiforme Eritrodermia exfoliativa Micosis fungoide Porfiria cutánea tarda Ictiosis adquirida Reticulohistiocitosis multicéntrica Xantogranuloma necrobiótico Vasculitis cutánea de pequeño vaso QUÉ HACER ANTE UNA SOSPECHA DE CÁNCER? Ante un diagnóstico de una dermatosis paraneoplásica o una sospecha de cáncer, lo primero que hay que hacer es el diagnóstico de cáncer con absoluta certeza. Es también esencial determinar el tipo específico de cáncer y el estadio del mismo. Todo ello es de ayuda para planificar un tratamiento apropiado y determinar el pronóstico. Los resultados falsos positivos pueden crear un estrés psicológico y pueden conducir a la realización de otros exámenes, costosos y con riesgos. Los resultados falsos negativos pueden resultar tranquilizadores, pero es una falsa seguridad. Por estas razones, hay que considerar cuidadosamente antes de decidir si se deben realizar o no tales pruebas. La evaluación del cáncer comienza con una completa historia clínica y exploración física. Ambas nos orientan a evaluar el riesgo de cáncer que tiene una persona y a determinar los estudios necesarios para detectarlo (analítica, MT, pruebas de imagen, biopsia, citología y otros). Diagnóstico de dermatosis paraneoplásica Para que la orientación diagnóstica sea más sencilla, hemos clasificado las dermatosis paraneoplásicas según el tumor que se encuentra asociado con más frecuencia a ésta, describiendo un grupo de dermatosis paraneoplásicas que traducen la presencia de tumores viscerales, dermatosis paraneoplásicas que traducen la presencia de neoplasias hematológicas y dermatosis paraneoplásicas que traducen un tumor específico (tabla 4). Tabla 4. Clasificación práctica de los síndromes paraneoplásicos Tumores viscerales: Tromboflebitis migrans Acantosis nigricans Eritema gyratum repens: carcinoma bronquial Síndrome del glucagonoma Hipertricosis lanuginosa Flushing: Tumor de células enterocromafines glandulares (síndrome carcinoide) Feocromocitoma suprarrenal secretor de adrenalina Síndrome de Zollinger-Ellison (tumor pancreático de células delta y úlcera péptica) Signo de Leser-Trélat Dermatosis neutrofílicas Síndrome de Bazex (acroqueratosis paraneoplásica): carcinoma epidermoide digestivo, respiratorio o metástasis de un primario desconocido en ganglios cervicales o submaxilares Tumores hematológicos Dermatosis neutrofílicas Pénfigo paraneoplásico Hipertricosis lanuginosa En el caso de diagnosticar una dermatosis paraneoplásica que con más frecuencia traduce la presencia de un tumor visceral subyacente, estaría indicado realizar, además de la historia clínica y la exploración física (incluyendo tacto rectal), las siguientes pruebas: Pruebas de imagen: radiografía de tórax, ecografía abdominal, mamografía, endoscopia. Más Dermatol. 2010;11:4-11 9

7 artículo de revisión Marcadores tumorales en dermatología Test de sangre oculta en heces. Citología vaginal. Analítica sanguínea: hemograma, bioquímica incluyendo velocidad de sedimentación globular (VSG) y los siguientes MT: CEA, Ca 125, Ca 19-9, Ca Varones: PSA. Mujeres: HER2/NEU. En el caso de diagnosticar una dermatosis paraneoplásica que nos orienta a sospechar la presencia de una neoplasia hematológica subyacente, sería adecuado realizar una completa historia clínica y exploración física junto con: Analítica sanguínea: hemograma, bioquímica incluyendo VSG. Recuento globular. Diagnóstico fenotípico y citogenético. Proteína de Bence-Jones. Viscosidad en suero. Cadenas ligeras kappa/lambda. Biopsia de médula ósea y ganglios. Estudios de imagen (TC, radiografía de tórax). Y, finalmente, en el caso de descubrir una dermatosis paraneoplásica que traduce una neoplasia específica como es el caso del síndrome carcinoide o síndrome de Bazex (acroqueratosis paraneoplásica), añadiríamos al examen médico la solicitud de serotonina en orina de 24 h, 5-hidroxi-indolacético en orina > 25 mg/día y antígeno a carcinoma de células escamosas, respectivamente. Diagnóstico de cáncer cutáneo Melanoma Los MT deben contribuir a perfeccionar el riesgo de progresión y evaluar los resultados. Acontecimientos recientes han descubierto complejos patrones de distintas aberraciones moleculares que subyacen en la oncogénesis del melanoma. La información molecular actual indica que el melanoma debe ser visto como un grupo heterogéneo de trastornos con diferentes defectos moleculares en importantes procesos celulares que incluyen la regulación del ciclo celular, la señalización celular, la adhesión celular, diferenciación y muerte celular. La heterogeneidad de estos trastornos moleculares tiene dos importantes consecuencias: en primer lugar, se acentúa la necesidad de individualización del diagnóstico, pronóstico y tratamiento del melanoma y, en segundo lugar, ofrece una serie de nuevos MT potenciales para alcanzar esta supuesta individualización. La identificación cuidadosa del melanoma en subgrupos más homogéneos puede ser esencial para la identificación de los beneficios del tratamiento farmacológico. En el melanoma maligno hay diferentes MT que se vienen utilizando desde hace algún tiempo como lactato deshidrogenasa (LDH), MIA y S-100. El marcador S-100 es una proteína que se encuentra en la mayoría de las células de melanoma. Las muestras de tejido que se sospeche que sean melanomas son a menudo sometidas a prueba para este marcador para determinar el diagnóstico. Algunos estudios han mostrado que los valores sanguíneos del S-100 son elevados en la mayoría de los pacientes con melanoma metastásico. La prueba a veces se usa para observar la propagación del melanoma antes, durante o después del tratamiento. La proteína S-100 también se muestra elevada en la sangre cuando la enfermedad se ha propagado ampliamente. Otros MT en estudio, detectados por análisis inmunohistoquímico de micromatrices, de tejidos son 8 : Hsp90: aumentada su expresión en los melanomas en comparación con nevus y en metástasis en comparación con los tumores primarios. Se ha observado correlación con el grosor del tumor y el nivel de Clark. RGS1: muestra correlación con el espesor tumoral, el índice mitótico y la afectación vascular. Osteopontina: correlación con aumento del espesor del tumor, nivel de Clark, índice mitótico. HER3: muestra correlación con mayor proliferación celular, la progresión tumoral. 10 Más Dermatol. 2010;11:4-11

8 González Guerra E. Marcadores tumorales en dermatología NG4: la disminución de los niveles se asocia con el espesor del melanoma, ulceración. ING3: se muestra como un factor pronóstico independiente para predecir la evolución del paciente. NCOA3: niveles aumentados se han encontrado útiles en la predicción de metástasis. MCM6, MCM4: valores aumentados se asocian a un aumento de la supervivencia libre de enfermedad. Cánceres de la cavidad oral Es posible la detección de ADN anormal en muestras de saliva de personas con estos cánceres. Esto podría conformar una manera efectiva de detectar la enfermedad en etapa inicial en personas con alto riesgo o que han sido tratadas contra estos cánceres. SCC-Ag (antígeno de carcinoma de células escamosas): este antígeno se asocia a los carcinomas escamosos. Los resultados falsos positivos se asocian a insuficiencia renal, psoriasis, pénfigo, eccemas y neumopatías (tuberculosis). El SCC es un MT de las neoplasias epidermoides, principalmente de cérvix, pulmón, laringe y ano, y es de interés como indicador pronóstico, en la detección precoz de recidiva y en la monitorización terapéutica. CONCLUSIONES Los MT por sí solos no son suficientes para determinar la presencia de cáncer. La mayoría de los MT pueden ser producidos por las células normales, al igual que las cancerosas. En ocasiones, las enfermedades no cancerosas también pueden causar que los valores de ciertos MT se incrementen. No todas las personas con cáncer presenten niveles elevados de algún MT en particular. Por estas razones, la valoración de la importancia de un MT ha de ser considerada en conjunto, con el historial del paciente, su revisión física general, así como con los otros análisis de laboratorio y estudios de imágenes. BIBLIOGRAFÍA 1. Munoz-Sanjuan M, Arce-Martinez C. Cancer care in Spain. Eur J Oncol Nurs. 2007;11: Bigbee W, Herberman RB. Tumor markers and immunodiagnosis. En: Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR, Bast RC, Gansler TS, Holland JF, et al., eds. Cancer medicine. 6.ª ed. Hamilton: BC Decker; p Hayes DF. Biomarkers. En: DeVita VT, Lawrence TS, Rosenberg SA, eds. Cancer principles & practice of oncology. 8.ª ed. Filadelfia: Lippincott Williams & Wilkins; p National Cancer Institute. Tumor markers: questions and answers [citado ]. Disponible en: 5. Lindblom A, Liljegren A. Tumour markers in malignancies. BMJ. 2000;320: Mayo Clinic, Mayo Medical Laboratorios [citado ]. Disponible en: 7. Guerra Tapia A, Ortiz de Frutos J, De Argila D. Dermatosis paraneoplásicas. En: Iglesias Díez L, ed. Dermatología geriátrica. Madrid: Aula Médica; p Gogas H, Eggermont AMM, Hauschild A, Hersey P, Mohr P, Schadendorf D, et al. Biomarkers in melanoma. Ann Onc. 2009;20:vi8-vi13. Más Dermatol. 2010;11:

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